帕金森病的炎癥及抗炎藥物的研究進(jìn)展①

張美蓉，孫芳玲，艾厚喜，張麗，蔣瑩，魏守蓉，王文

帕金森病(Parkinson's disease,PD)，又名震顫麻痹，于1817年由英國醫(yī)生James Parkinson首先系統(tǒng)描述，常見于中老年人，大于60歲的人群中約2%患有帕金森病，是繼阿爾茨海默病之后的第二個最常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。其病理特點(diǎn)是中腦多巴胺(DA)能神經(jīng)元的丟失，以及α-突觸核蛋白(α-synuclein)為主要成分的路易小體的形成[1]。當(dāng)中腦黑質(zhì)致密部(SN-pc)多巴胺能神經(jīng)元丟失大約50%，紋狀體內(nèi)多巴胺濃度降低達(dá)到80%時出現(xiàn)臨床癥狀[2]，包括運(yùn)動遲緩、震顫、強(qiáng)直、姿勢步態(tài)失調(diào)等運(yùn)動癥狀，以及嗅覺障礙、植物神經(jīng)功能紊亂、抑郁癥、認(rèn)知障礙及睡眠障礙等非運(yùn)動相關(guān)的癥狀。目前帕金森病沒有很好的治療方法，傳統(tǒng)的治療策略主要是左旋多巴替代治療，雖然能控制患者的臨床癥狀，但是不能阻止疾病進(jìn)展，長期治療還會導(dǎo)致藥效降低，并出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，影響帕金森病患者的生活質(zhì)量。研究表明，氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、興奮毒性、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、免疫調(diào)節(jié)異常及細(xì)胞凋亡等多種因素都參與了帕金森病的病理機(jī)制。近20年間，炎癥反應(yīng)在帕金森病中的作用引起人們的廣泛關(guān)注，神經(jīng)性炎癥明顯促進(jìn)帕金森病的進(jìn)展，尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及促炎性因子、神經(jīng)毒素的表達(dá)，被認(rèn)為能引起帕金森病患者多巴胺能神經(jīng)元的丟失[3-4]。因此，抗炎治療有望成為延緩或阻止疾病發(fā)展的神經(jīng)保護(hù)性治療手段。

2 帕金森病的炎癥依據(jù)

2.1 小膠質(zhì)細(xì)胞的激活 大腦由于存在血腦屏障(BBB)和缺乏淋巴系統(tǒng)，長期以來被誤認(rèn)為是免疫豁免器官。另外大腦缺乏疼痛纖維也使腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)癥狀不是很明顯。事實(shí)上，大腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)雖不累及外周免疫系統(tǒng)，但與腦內(nèi)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的炎性復(fù)合體有關(guān)，特別是大腦內(nèi)的固有吞噬細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞。

在靜息狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞呈現(xiàn)分枝狀，敏感性高，易被激活，其主要功能是維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、免疫監(jiān)視、免疫防御及參與組織修復(fù)過程。在成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞分布不均勻，中腦黑質(zhì)中小膠質(zhì)細(xì)胞最密集，這為小膠質(zhì)細(xì)胞的激活在帕金森病發(fā)病過程中所起作用奠定了解剖學(xué)基礎(chǔ)。當(dāng)腦組織遭受刺激時，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放三磷酸腺苷，促使小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活。外源性因素例如環(huán)境中的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)、結(jié)構(gòu)類似于MPP+的百草枯、魚藤酮及顆粒性物質(zhì)；內(nèi)源性因素包括α-突觸核蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶3(MMP-3)和神經(jīng)黑色素[5]均能激活小膠質(zhì)細(xì)胞。激活后的小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化，呈阿米巴樣，能到達(dá)損傷部位，釋放細(xì)胞因子、前列腺素、活性氧族等神經(jīng)毒性因子，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，觸發(fā)神經(jīng)元凋亡級聯(lián)反應(yīng)[6]，引起神經(jīng)元進(jìn)行性變性壞死。小膠質(zhì)細(xì)胞激活和前炎性因子及活性氧族的釋放[7]均為神經(jīng)性炎癥的特征。病理檢測顯示，帕金森病患者的紋狀體中[8]以及暴露于MPTP的帕金森病患者腦內(nèi)[9]存在著小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。在6-羥基多巴胺等誘導(dǎo)的帕金森病大鼠模型上也顯示黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元顯著減少，小膠質(zhì)細(xì)胞明顯增加，形態(tài)呈“阿米巴狀”[10-11]，進(jìn)一步提示小膠質(zhì)細(xì)胞激活和炎癥反應(yīng)可能與帕金森病患者的多巴胺能神經(jīng)元變性有關(guān)。

2.2 炎癥相關(guān)的其他細(xì)胞 星形膠質(zhì)細(xì)胞在維護(hù)神經(jīng)元生存的穩(wěn)態(tài)機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)也是帕金森病黑質(zhì)中的一個病理損害特征。在MPTP制備的小鼠帕金森病模型上顯示有星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活和增生，并通過釋放某些炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，啟動腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，與MPTP共同導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元大量變性、死亡[12]。

淋巴細(xì)胞浸潤也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的重要特征。丁暉等研究發(fā)現(xiàn)，在6-OHDA誘導(dǎo)的帕金森病模型上，受損紋狀體都有明顯的T淋巴細(xì)胞浸潤，并伴有小膠質(zhì)細(xì)胞的激活[13]。對帕金森病患者的黑質(zhì)進(jìn)行白細(xì)胞標(biāo)記分析，盡管沒有檢測到B細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞，但是與健康組相比，帕金森病患者大腦中發(fā)現(xiàn)高密度的C和CT細(xì)胞[14]，并且證明其血清中增加的C能促進(jìn)CT細(xì)胞緩慢增加[15]，提示周圍T細(xì)胞的浸潤可能對帕金森病患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用。

2.3 細(xì)胞因子 迄今為止，國內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)多種細(xì)胞因子參與帕金森病的發(fā)病過程。在帕金森病患者和實(shí)驗(yàn)動物模型的黑質(zhì)、紋狀體區(qū)均發(fā)現(xiàn)有TNF-α、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、及干擾素-γ(IFN-γ)等的增加。相對低水平的內(nèi)源性細(xì)胞因子能夠激發(fā)潛在有益的營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)等和自由基清除劑錳超氧化物歧化酶(MnSOD)的釋放，有抗凋亡損傷的保護(hù)作用。但高水平的細(xì)胞因子對多巴胺能神經(jīng)元有毒性作用，激活氧化-炎癥級聯(lián)反應(yīng)、誘導(dǎo)凋亡[16-17]，引起神經(jīng)元變性壞死。

帕金森病患者血清的檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α的濃度均明顯增加[18]。其中TNF-α在帕金森病的發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用。TNF-α高水平表達(dá)20 d，可以誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失63%，100 d則誘導(dǎo)神經(jīng)元丟失75%，同時伴隨著神經(jīng)膠質(zhì)、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增生[7]。張永軍等發(fā)現(xiàn)，6-OHDA誘導(dǎo)的帕金森病動物模型與正常對照組比較，IL-12的亞基之一P40(IL-12P40)陽性細(xì)胞顯著增多，IL-12P40 mRNA表達(dá)顯著增多，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元損傷[19]。TNF-α等細(xì)胞因子的作用機(jī)制可能通過激活經(jīng)典核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)途徑進(jìn)一步引起炎癥反應(yīng)。NF-κB廣泛表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元內(nèi)，正常狀態(tài)下，內(nèi)源性抑制因子IκB維持NF-κB在非活性狀態(tài)，而IL-1β和TNF-α可引起IκB的特定亞基 IκB 激酶β(IκB kinase-beta,IKK-β)的磷酸化和降解，導(dǎo)致NF-κB向核內(nèi)易位從而促進(jìn)炎性基因的表達(dá)[20]。

3 抗炎藥物治療帕金森病的研究進(jìn)展

3.1 非甾體類抗炎藥(NSAIDs) NSAIDs是臨床上最常用的一類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，主要通過抑制p38細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶，減少環(huán)氧化酶(COX)-2的產(chǎn)生，影響花生四烯酸的代謝，使前列腺素合成減少，并且阻止小膠質(zhì)細(xì)胞的激活釋放NO，從而抑制炎癥反應(yīng)。NSAIDs能減少帕金森病模型多巴胺能神經(jīng)元的死亡，并且流行病學(xué)研究表明某些NSAIDs能降低患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)[21]。其中非選擇性和選擇性COX-2抑制劑能降低脂多糖(LPS)介導(dǎo)的帕金森病模型的神經(jīng)毒性，減輕多巴胺能神經(jīng)元損傷[22]；塞來昔布能抑制帕金森病大鼠模型中小膠質(zhì)細(xì)胞激活從而減輕炎癥反應(yīng)[23]。也有報(bào)道表明NSAIDs不能降低患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)，雖然布洛芬可能有輕微的保護(hù)作用[24]，但是長期用藥會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但最近研究顯示，一氧化氮(NO)供體型氟比洛芬衍生物HCT1026可以抵抗MPTP介導(dǎo)的老齡鼠帕金森病模型多巴胺能神經(jīng)毒性，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，改善運(yùn)動障礙，而且HCT1026已經(jīng)臨床證實(shí)可改善胃耐受力，適合帕金森病的長期治療[25]。

3.2 四環(huán)素 米諾環(huán)素是一種半合成的第二代四環(huán)素類抗生素，通過抑制細(xì)菌蛋白合成而發(fā)揮抗菌活性。大量臨床前研究還表明米諾環(huán)素能通過血腦屏障，具有抗炎、抗凋亡的活性。米諾環(huán)素在神經(jīng)退行性變疾病如帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病和亨廷頓病的多種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[26]。Zhao等研究發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素可減少帕金森病模型TNF-α的釋放。作為一種免疫調(diào)節(jié)藥，米諾環(huán)素目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，很有可能成為治療帕金森病的有效藥物[27]。王聰杰等在帕金森病動物模型上應(yīng)用美滿霉素干預(yù)，結(jié)果顯示美滿霉素可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、抑制NF-KB表達(dá)，對酪氨酸羥化酶(TH)陽性的多巴胺能神經(jīng)元有明顯的保護(hù)作用[28]。但也有學(xué)者持有相反意見，認(rèn)為美滿霉素不僅不具有神經(jīng)保護(hù)作用，甚至可以加重MPTP誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷[29]。因此，美滿霉素能否用于帕金森病的治療還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.3 過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)激動劑 PPAR-γ廣泛表達(dá)于單核細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元上，激活后能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，降低COX-2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)以及一些細(xì)胞因子的前炎性基因表達(dá)，減慢帕金森病早期的進(jìn)展，因此PPAR-γ激動劑在這些細(xì)胞中具有免疫調(diào)節(jié)作用。目前吡格列酮作為PPAR-γ的激動劑已用于臨床前研究。在獼猴的帕金森病模型上，早期口服給予吡格列酮能抑制炎性反應(yīng)，具有神經(jīng)保護(hù)作用，同時也證明PPAR-γ是一個抗神經(jīng)變性的有效靶點(diǎn)[30]。

3.4 納洛酮 納洛酮是一種類嗎啡樣多肽受體拮抗劑，其通過抑制超氧化物的產(chǎn)生及小膠質(zhì)細(xì)胞的激活保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。納洛酮可以有效抑制帕金森病發(fā)病中IL-12P40的增加，對多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生保護(hù)作用，可能的機(jī)制為阻斷帕金森病模型黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而抑制IL-12P40的大量表達(dá)[19]。

3.5 尼古丁 流行病學(xué)研究資料表明，吸煙與帕金森病發(fā)病率之間存在著明顯的負(fù)相關(guān)。這些研究估計(jì)，在年齡匹配的人群中，吸煙者患帕金森病的危險(xiǎn)性大約是從不吸煙者的一半。在6-OHDA誘導(dǎo)的帕金森病模型上，尼古丁可明顯減弱紋狀體的炎癥反應(yīng)，其具體機(jī)制目前還不清楚[13]。最近有研究表明尼古丁可以與小膠質(zhì)細(xì)胞膜表面表達(dá)的α7-nAChR受體結(jié)合，抑制脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，并抑制炎性因子iNOS/NO的釋放從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的作用[31]。

3.6 其他抗炎藥物 研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥在治療帕金森病上具有抗炎作用，且副作用比較少。Wahner等的最新研究甚至表明他汀類藥的使用和降低帕金森病風(fēng)險(xiǎn)之間有很好的劑量-效應(yīng)關(guān)系[32]。氟西汀是臨床上最常用一種抗抑郁藥，但實(shí)驗(yàn)表明它能通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活而阻止MPTP介導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元丟失[33]。蜂毒[34]及腺苷A(2A)受體拮抗劑ST1535[35]在MPTP介導(dǎo)帕金森病模型上也有抗神經(jīng)性炎癥的作用。另外，復(fù)合物A(7-[2環(huán)丙基甲氧基-6羥基苯基]-5-[(3S)-3-哌啶基]-1,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-D][1,3]惡嗪-2-鹽酸鹽)是一種強(qiáng)效選擇性的IKK-β抑制劑，能通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中NF-κB介導(dǎo)各種前炎性介質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮抗炎作用[36]。朱紅燦等研究發(fā)現(xiàn)，重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)可能通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減輕6-OHDA對多巴胺能神經(jīng)元的毒性損害，對多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[37]。

3.7 中藥抗炎治療帕金森病 近年來中藥抗炎治療帕金森病的研究取得了一定的進(jìn)展。銀杏葉提取物對帕金森病有良好療效，能緩解帕金森病癥狀，改善生活質(zhì)量[38]。雷公藤內(nèi)酯能通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活從而保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元[39]。黃精多糖通過上調(diào)PPAR-γ的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元的再生，明顯改善帕金森病大鼠的行為[40]。潘靜等證明姜黃素通過降低黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元活性氧含量以及抑制炎癥反應(yīng)等作用，有效地拮抗MPTP誘導(dǎo)的帕金森病小鼠模型黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失[41]。南蛇藤素也能通過抗氧化及抗炎作用從而阻止或延緩帕金森病模型疾病的進(jìn)展[42]。中藥具有藥性平和，毒副作用小的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，采用中西醫(yī)結(jié)合治療帕金森病可以消除西藥的副作用，減輕西藥藥效的衰減，提高治療帕金森病的臨床療效。

4 結(jié)論

綜上所述，大量證據(jù)顯示以小膠質(zhì)細(xì)胞激活和炎性因子高表達(dá)為特征的炎癥反應(yīng)參與了帕金森病的發(fā)生和發(fā)展過程，并且抗炎治療帕金森病的藥物研究取得了一定的進(jìn)展。應(yīng)用抗炎藥物作為治療帕金森病的輔助藥將對帕金森病的治療很有幫助，可以減緩帕金森病的進(jìn)展，改善帕金森病的癥狀，提高帕金森病患者的生活質(zhì)量。但是目前抗炎藥物治療帕金森病的機(jī)制仍不完全清楚，而且大多數(shù)抗炎藥物的研究目前仍停留在帕金森病模型的研究水平上，缺少有效的臨床療效證據(jù)。今后隨著對帕金森病炎癥機(jī)制研究的不斷深入，將為研究新型抗炎藥物的靶點(diǎn)提供有力的證據(jù)。

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