胺碘酮注射液致急性肝損害1例

張立志

吉林省四平市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，吉林四平 136001

本文報(bào)道了PCI術(shù)后患者需長期應(yīng)用他汀類藥物強(qiáng)化降脂、穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊，但在治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重室性心律失常，考慮到心功能差等原因給予靜脈注射胺碘酮注射液，用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害，此時(shí)必須停用所有可能損害肝功能的藥物，但對于存在多種心血管危險(xiǎn)因素的患者來說，停用他汀類藥物有可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定，乃至斑塊破裂形成血栓，發(fā)生心血管意外事件，所以判斷肝損害的元兇是胺碘酮注射液還是他汀類藥物至關(guān)重要。以上病例的治療過程，由于判斷準(zhǔn)確處理及時(shí)，既及時(shí)阻止了胺碘酮導(dǎo)致肝損害的進(jìn)一步加重，又準(zhǔn)確排除了他汀類藥物導(dǎo)致肝損害的嫌疑，繼續(xù)強(qiáng)化降脂、穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的治療?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 臨床資料

患者，男，72歲，以“發(fā)作性胸痛1年余，再發(fā)伴心悸2 d”為主訴入院。于2010年2月因突發(fā)胸骨后悶痛不緩解來院就診，診斷為“急性冠脈綜合征”并行急診PCI術(shù)（經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)），術(shù)中冠狀動(dòng)脈造影顯示“前降支中段100%閉塞，右冠脈彌漫動(dòng)脈粥樣硬化斑塊浸潤，近中段狹窄50%”，于前降支病變處置入EXCEI藥物涂層支架1枚，術(shù)后胸痛緩解，出院后常規(guī)口服氯吡格雷片75 mg日1次，阿司匹林片100 mg日1次，阿托伐他汀片40 mg日1次，單硝酸異山梨酯片20 mg日2次，卡托普利片12.5 mg日3次，美托洛爾片25 mg日2次鞏固治療，偶有勞累后胸悶、心悸發(fā)作，休息后可略緩解。近2日胸悶、心悸再發(fā)。入院查體：BP 140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清，情緒焦慮，口唇略發(fā)紺，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音粗，雙肺未聞干、濕性啰音。叩診心界不大，心率96次/min，律不齊，可聞及頻發(fā)期前收縮9～12次/min，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹平軟，腹水征（-），肝脾肋緣下未觸及，雙下肢輕度凹陷性水腫，雙側(cè)巴賓斯基征陰性。心電圖提示竇性心律，頻發(fā)室性期前收縮，陳舊性前間壁心肌梗死。心臟彩超提示左室前壁心肌變薄并運(yùn)動(dòng)異常，主動(dòng)脈瓣及二尖瓣中～大量返流，EF 50%。入院后初步診斷：冠心病、陳舊性心肌梗死、PCI術(shù)后、心律失常-頻發(fā)室性期前收縮 、心功能Ⅲ級。立即治療給予擴(kuò)冠、抗心律失常、改善心功能、抗血小板等對癥治療。在抗心律失常方面，考慮到心功能差，頻發(fā)室性心律失常有導(dǎo)致惡性心律失常甚至猝死的可能，給予首選靜脈注射胺碘酮注射液抗心律失常。具體用法：首先給予負(fù)荷量150 mg稀釋后緩慢靜脈注射，然后以1 mg/min維持靜脈泵入，6 h后減至0.5 mg/min。48 h后患者出現(xiàn)昏睡，并很快發(fā)展為昏迷，出現(xiàn)黃疸。結(jié)合入院后首次肝功能化驗(yàn)回報(bào)：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶54 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 98 U/L，總膽紅素 23.71 μmol/L，直接膽紅素 17.32 μmol/L，堿性磷酸酶157 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶98 U/L。復(fù)查肝功能示天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶4 844 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶4 042 U/L，總膽紅素 57.79 μmol/L，直接膽紅素 45.36 μmol/L，堿性磷酸酶250 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶52 U/L?？紤]為藥物引起的暴發(fā)性肝衰竭，首先考慮胺碘酮注射液導(dǎo)致的急性肝損害，不完全除外PCI術(shù)后應(yīng)用他汀類藥物強(qiáng)化降脂引起的肝功能受損，所以立即停用胺碘酮注射液及阿托伐他汀鈣片，同時(shí)靜脈注射還原型谷胱苷肽注射等保肝藥物治療。2 d后患者意識清醒，黃疸消退。1周后復(fù)查肝功能基本恢復(fù)正常。生化示天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶54 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶98 U/L，總膽紅素23.71 umol/L，直接膽紅素17.32 μmol/L，堿性磷酸酶157 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶98 U/L。基本可以除外應(yīng)用他汀類藥物強(qiáng)化降脂引起的肝功能受損的可能，考慮到該病例存在多種心血管危險(xiǎn)因素，停用他汀類藥物可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定，乃至破裂形成血栓的可能，所以，化驗(yàn)提示肝功能恢復(fù)后繼續(xù)給予阿托伐他汀鈣強(qiáng)化降脂治療，連續(xù)監(jiān)測肝功能未見異常。

2 討論

在臨床上，藥物性肝病大致可分為以下三種類型。①急性肝炎樣表現(xiàn)：該類型病例多表現(xiàn)為全身癥狀，如發(fā)熱、乏力、食欲缺乏、黃疸，血清轉(zhuǎn)氨酶升高，而血清堿性磷酸酶（ALP）和白蛋白受影響較小 [丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）/ALP≥5]，高膽紅素血癥和凝血酶原時(shí)間延長與肝損害嚴(yán)重程度相關(guān)。終止用藥后病情可迅速得到控制，通常在1～3個(gè)月內(nèi)徹底恢復(fù)。②急性膽汁淤積樣表現(xiàn)：該類型病例主要表現(xiàn)為皮膚、黏膜黃疸、瘙癢和ALP升高，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，而ALP明顯升高，ALT/ALP≤2。一般于停藥后3個(gè)月～3年恢復(fù)。③混合型急性藥物性肝炎：部分因藥物導(dǎo)致的肝損害可同時(shí)存在急性肝炎樣損傷和急性膽汁淤積性損傷的組織學(xué)改變，稱為混合型急性藥物性肝炎。本病例在治療過程中所應(yīng)用的藥物中，明確具有肝損害的藥物為阿托伐他汀鈣片和胺碘酮注射液，但兩種藥物所導(dǎo)致肝損害的機(jī)制則各有不同。胺腆酮又稱乙胺碘呋酮，為Ⅲ類抗心律失常藥物，延長心肌纖維動(dòng)作電位Ⅲ相時(shí)程但不改變上升相的高度和速率，非競爭性抑制α和β腎上腺素能受體。減慢竇房、心房及結(jié)區(qū)傳導(dǎo)性，心率快時(shí)表現(xiàn)更明顯。不改變心室內(nèi)傳導(dǎo)。延長不應(yīng)期，降低心房、結(jié)區(qū)和心室的心肌興奮性。減慢房室旁路的傳導(dǎo)并延長其不應(yīng)期。無負(fù)性肌力作用[1]。臨床上應(yīng)用劑型包括注射劑和口服用片劑兩種劑型。其毒副作用主要包括肺的纖維化、肝功能的損害、光過敏、皮膚色素沉著、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、低血壓、神經(jīng)系統(tǒng)病變等。其中15%～50%的患者會出現(xiàn)無癥狀的肝損害，嚴(yán)重者可發(fā)生肝衰竭甚至死亡[2-3]。有研究認(rèn)為胺碘酮的口服用藥與靜脈用藥對肝功能的影響存在差異，認(rèn)為導(dǎo)致急性肝損害的原因與靜脈制劑中的助溶劑聚山梨酯80有關(guān)[4]，助溶劑聚山梨酯80在組織學(xué)上主要表現(xiàn)為枯否細(xì)胞脫落，細(xì)胞碎片在小葉中心聚集，全小葉充血，這和胺腆酮導(dǎo)致的組織學(xué)變化一致，聚山梨酯80對細(xì)胞有疏化作用，使得細(xì)胞的滲透性增加[1]，通過抑制ATP酶的活性影響轉(zhuǎn)運(yùn)載體P糖蛋白對胺腆酮的結(jié)合與運(yùn)輸，另外，通過抑制細(xì)胞色素氧化酶P450同工酶CYP3A4，從而抑制胺腆酮的代謝，使得胺腆酮在肝內(nèi)蓄積，導(dǎo)致肝細(xì)胞毒性.聚山梨酯80有降血壓作用，靜脈推注或快速推注胺腆酮可能會導(dǎo)致肝臟灌注下降，出現(xiàn)肝功能損害，也有研究提示，左室功能下降是導(dǎo)致肝臟表現(xiàn)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，在心功能不全時(shí)，肝臟處于缺血缺氧的狀態(tài)[5-6]，極易受到損害，本病例既具備老年患者，心功能差等特點(diǎn)均符合以上研究所提出的情況。他汀類藥物的肝損害作用主要在于其在體內(nèi)的代謝過程。他汀類血脂調(diào)節(jié)藥，屬HMG-CoA還原酶抑制劑。本身無活性，口服吸收后的水解產(chǎn)物在體內(nèi)競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結(jié)果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇低，中度降低血清三酰甘油水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此對動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的防治產(chǎn)生作用。他汀類藥物口服吸收良好，因經(jīng)肝內(nèi)廣泛首關(guān)代謝，絕對生物利用度較低，大約為12%，在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝為多種活性代謝物。阿托伐他汀的平均血漿半衰期大約為14 h，但由于其活性代謝物的影響，實(shí)際對HMG-CoA還原酶抑制作用的半衰期為20～30 h。本品蛋白結(jié)合率為98%，大部分以代謝物的形式經(jīng)膽汁排出。服用他汀類藥物導(dǎo)致肝損害的患者多在用藥20 d后出現(xiàn)肝損害，停藥后肝功能開始回復(fù)，停藥1個(gè)月肝功能基本正常。因此，本病例口服他汀類藥物已經(jīng)1年多，且入院前肝功能化驗(yàn)未見明顯異常，出現(xiàn)肝功能損害停用相關(guān)藥物后2 d病情即明顯好轉(zhuǎn)，以上特點(diǎn)均不支持本病例是因服用他汀類藥物導(dǎo)致肝損害的可能。對于臨床應(yīng)用具有肝功能損害潛在危險(xiǎn)的藥物時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密檢測肝功能化驗(yàn)指標(biāo)，在出現(xiàn)明顯藥物性肝病后，應(yīng)立即停用可疑藥物；加用抗炎、護(hù)肝藥物，如甘草酸制劑抑制肝臟炎癥；應(yīng)用還原型谷胱甘肽可補(bǔ)充肝內(nèi)的巰基基團(tuán)，有利于藥物的生物轉(zhuǎn)化。對于重型肝炎，可選擇人工肝支持治療。如出現(xiàn)肝衰竭，則應(yīng)考慮肝移植[7]。對于高齡、合并多種臟器和器官病變的重癥病例的藥物治療中，應(yīng)更加注意多種藥物聯(lián)合應(yīng)用而導(dǎo)致的藥物相互協(xié)同和拮抗作用，在用藥的種類和藥量上也應(yīng)該考慮到年齡及在藥物代謝能力方面的個(gè)體差異，確保安全用藥。

[1]侯翠紅，楚建民，王國干，等.靜脈應(yīng)用胺碘酮致急性肝損害六例臨床分析[J].中華心律失常雜志，2007，11（2）：126-128.

[2]衣淑珍，王愛麗，楊崢維，等.胺碘酮靜脈滴注致嚴(yán)重肝損害[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2008，4（2）：137-138.

[3]黃興福，楊艷敏，朱俊.靜脈胺碘酮與嚴(yán)重肝功能損害[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2009，6（2）：111-114.

[4]溫偉，紀(jì)立偉，張新超.胺碘酮靜脈滴注致急性肝損傷15例臨床分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8（2）：105-109.

[5]劉淑萍.靜脈滴注胺碘酮致肝損害1例[J].臨床薈萃，2008，4（8）：551-552.

[6]劉志紅，劉紅彬，張曉華，等.胺碘酮靜脈滴注致肝損害1例[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，8（24）：2965-2966.

[7]王曉彤，丁峰.靜脈胺碘酮引起肝損傷3例報(bào)告[J].臨床心血管病雜志，2009，1（1）：77-78.