子宮內(nèi)膜癌與炎性微環(huán)境關(guān)系的研究進展

高佳音 石 琨

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，黑龍江哈爾濱 150086

子宮內(nèi)膜癌是常見的婦科腫瘤，其發(fā)病率有上升趨勢。目前主要的治療方式是手術(shù)，但存在淋巴轉(zhuǎn)移，肌層浸潤，分期較晚的患者預后仍然較差。進展期子宮內(nèi)膜癌機制的變化目前仍不清楚，但是腫瘤及周圍環(huán)境關(guān)系也對其起重要作用。腫瘤微環(huán)境是一個復雜的綜合系統(tǒng)，組織缺氧與酸中毒、間質(zhì)成分異常、大量免疫抑制細胞因子產(chǎn)生及免疫炎癥反應等構(gòu)成了其生物學特征。而由炎癥細胞和復雜促炎因子組成的炎性微環(huán)境更多是由感染、低氧、低pH、高壓等特性引發(fā)的。這些特性使得子宮內(nèi)膜癌微環(huán)境中存在大量的生長因子、細胞趨化因子和各種蛋白水解酶所產(chǎn)生的免疫炎癥反應，這些都十分有利于子宮內(nèi)膜癌的增殖、侵襲、血管發(fā)生、逃脫免疫監(jiān)視[1]以及對放化療的抵抗，促進子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展。

1 炎癥細胞的作用

子宮內(nèi)膜月經(jīng)周期變化可視為一種慢性周期性炎癥過程，炎癥反應可致各種免疫細胞募集，如中性粒細胞、肥大細胞、吞噬細胞。早期，炎癥細胞具有抑制腫瘤生長作用，腫瘤發(fā)展到一定程度后，腫瘤內(nèi)炎癥細胞表型發(fā)生改變，獲得促癌活性。

1.1 巨噬細胞

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織內(nèi)巨噬細胞數(shù)量比正常組織明顯增多，從而推動腫瘤發(fā)展過程中大量巨噬細胞向腫瘤組織遷移[2]。腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor associated macrophages，TAM）對子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展起重要作用，可促進腫瘤細胞增殖分化、基質(zhì)重塑、血管形成及單核巨噬細胞招募。其數(shù)量增加預示腫瘤惡性程度較高，預后差[3]。

腫瘤細胞產(chǎn)生的信號，如巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、趨化因子 2（CCL2）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和血管生成素-2（Ang-2）會召集TAM從腫瘤脈管系統(tǒng)遷移到腫瘤部位[4]。腫瘤細胞分泌可溶性IL-4、IL-6、IL-10、CSF-1、轉(zhuǎn)化生長因子 β1（TGF-β1）、前列腺素 E2（PGE2）等推動巨噬細胞向 TAM轉(zhuǎn)化。TAM通過表達組織因子誘導血管生成，產(chǎn)生TGF-β、CCL2和金屬基質(zhì)蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMPs）誘導組織重建；通過產(chǎn)生免疫抑制細胞因子，如IL-10、TGF-β和分泌CCL2召集調(diào)節(jié)性T細胞發(fā)揮免疫抑制[5]。上述過程加速腫瘤發(fā)展。同時腫瘤部位浸潤的TAM在炎癥應答過程產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）， 這些 ROS氧化MMPs前肽鏈中半胱氨酸和修飾MMPs催化域的氨基酸而激活MMPs，在其他MMPs協(xié)助下發(fā)揮作用，抑制與MMPs內(nèi)源性拮抗劑結(jié)合，促進癌細胞轉(zhuǎn)移[6-8]。

1.2 樹突細胞

樹突狀細胞（DC）對腫瘤發(fā)生發(fā)展也起重要作用。腫瘤組織內(nèi)未成熟DC能夠誘導T細胞耐受[9]。體內(nèi)存在可負向調(diào)節(jié)免疫應答強度、維持免疫耐受的調(diào)節(jié)性DC（regulatory DC，DCreg）。DCreg這種特性如被腫瘤細胞利用可逃脫免疫監(jiān)視。Norian等[10]發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中存在著MHCⅡ+/CD11b+/CD11chigh腫瘤浸潤DC（tumor infiltrating dendritic cell，TIDC）具有DCreg功能，可抑制CD8+T細胞抗腫瘤效應；腫瘤微環(huán)境能促進DC分化為CD11clow、CD11bhigh、CD11alow表型DCreg，該群DCreg表達高水平IL-10、NO、VEGF和Ⅰ型精氨酸酶，顯著抑制CD4+T細胞增殖。

TGF-β和PGE2對于DCreg產(chǎn)生至關(guān)重要，尤其是PGE2誘導產(chǎn)生的Ⅰ型精氨酸酶在抑制T細胞免疫應答中起關(guān)鍵作用[11]。腫瘤微環(huán)境通過部分炎癥細胞因子誘導DCreg產(chǎn)生可能是其逃避免疫清除重要機制。此外，炎癥和腫瘤組織過度表達PGE2可以在刺激未成熟髓系DC活化過程中上調(diào)CCL2表達，后者介導的DC對Foxp3T+Treg趨化性增高。高濃度炎癥因子PGE2通過增加DC對調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）趨化性可能是腫瘤誘導免疫耐受的另一種重要手段[12]。

1.3 其他炎癥細胞

其他炎癥細胞，如T淋巴細胞、中性粒細胞、肥大細胞等，雖所占比例不同，但都對腫瘤發(fā)生進展起重要作用。腫瘤釋放的趨化因子刺激淋巴細胞分泌MMPs，向腫瘤組織方向運動的淋巴細胞在遷移過程中破壞細胞外基質(zhì)，使腫瘤向周圍組織侵襲。

2 促炎因子

子宮內(nèi)膜癌多為激素依賴型，炎癥和激素的平衡存在復雜關(guān)系。激素可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜癌炎癥因子表達，如VEGF、胰島素樣生長因子1和TGF-β多在增生期表達；IL-6、IL-1和TNF-α多在分泌期和月經(jīng)期表達[13-14]。已明確腫瘤細胞及炎癥細胞產(chǎn)生的細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6和趨化因子通過促進細胞生長和抑制突變細胞凋亡而促進惡性腫瘤進展[15]。此外，子宮內(nèi)膜周期性損傷修復過程與慢性炎癥有類似炎癥級聯(lián)反應。

內(nèi)膜血管收縮舒張及造成的缺氧能產(chǎn)生大量ROS，激活環(huán)氧化酶2（COX-2）、COX-2可催化花生四烯酸產(chǎn)生PGE2，導致月經(jīng)來潮。COX-2通過抑制凋亡相關(guān)基因Bcl-2、Caspase-3等，影響細胞周期調(diào)控機制，延長細胞周期G1期。PGE2能促進 IL-1、IL-6、MMPs、VEGF 和堿性成纖維細胞生長因子等產(chǎn)生和釋放，參與腫瘤細胞增殖、抗凋亡、血管形成和轉(zhuǎn)移[15-16]，PGE2還可抑制T、B淋巴細胞的抗腫瘤免疫反應，NK細胞的活性及TNF的形成，使腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。這可能是COX-2及PGE2促進腫瘤發(fā)生發(fā)展重要機制。而體外試驗證明CXC類趨化因子IL-8、IL-6能夠促進腫瘤細胞的增殖[17]。

其他炎癥因子或炎癥反應相關(guān)因子也參與子宮內(nèi)膜癌發(fā)展，如ATl受體在炎癥反應過程中誘導活化單核細胞表面的IL-1β、TNF-α、腎上腺髓質(zhì)素等細胞因子的表達增加，加速組織侵襲、轉(zhuǎn)移。人們也發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞TNF-α的表達上調(diào)，抑制DC功能[18]。

3 炎性微環(huán)境促進子宮內(nèi)膜癌發(fā)展的其他橋梁

在研究子宮內(nèi)膜癌的過程中，發(fā)現(xiàn)兩種現(xiàn)象。一是如上文提到的子宮內(nèi)膜癌中會聯(lián)合出現(xiàn)慢性炎癥。二是免疫活性細胞及其分子逃脫免疫監(jiān)視，而不能發(fā)揮有效地抗腫瘤功能。要解釋這兩個現(xiàn)象，離不開腫瘤微環(huán)境這個重要概念。實際上，當腫瘤發(fā)生惡變時，一些調(diào)控因子的作用也極其重要，他們參與細胞受到各種應激刺激時眾多基因的活化，在炎癥的促癌功能及對腫瘤的存活上發(fā)揮著樞紐作用。

3.1 轉(zhuǎn)錄因子核因子

轉(zhuǎn)錄因子核因子（nuclear transcription factor κB，NF-κB）是細胞內(nèi)信號傳導的重要環(huán)節(jié)。子宮內(nèi)膜癌中，缺乏孕激素拮抗的雌激素會激活NF-κB表達，內(nèi)膜血管收縮及擴張和隨后的組織水腫造成反應性氧核素過度產(chǎn)生，從而活化NF-κB。通過 NF-κB 抑制物激酶-核因子 Κb（NF-Κb/IκB）信號途徑可調(diào)節(jié)IL-1、IL-6、TNF等細胞因子，促進腫瘤發(fā)生。TGF-β和Ras依賴NF-κB信號傳導途徑誘導的腫瘤晚期發(fā)展。NF-κB還能夠調(diào)節(jié)MMPs轉(zhuǎn)錄與惡性上皮間充質(zhì)遷移有關(guān)[19]。NF-κB還是抗凋亡基因的主要激動劑。大多數(shù)子宮內(nèi)膜非典型增生和子宮內(nèi)膜癌細胞會出現(xiàn)NF-κB異常表達，炎癥因素刺激下，細胞漿內(nèi)的NF-Κb/IκB三聚體復合物中的IκB磷酸化而與NF-Κb解離，繼而NF-κB進入細胞核，促進促炎基因達增加，抑制細胞凋亡，且HIF-1能通過其他途徑與NF-κB協(xié)同完成這一作用[20-21]。

3.2 信號轉(zhuǎn)導蛋白和轉(zhuǎn)錄激活子3

信號轉(zhuǎn)導蛋白和轉(zhuǎn)錄激活子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）是一類由多肽類配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，影響眾多靶基因的轉(zhuǎn)錄。子宮內(nèi)膜癌組織中抗凋亡基因Mcl-1、Bcl-XL、survivin表達水平的提高與組織中p-STAT3中Tyr705的表達增加有關(guān)。這些基因是顯性失活型STAT3抑制腫瘤細胞生長及誘導凋亡的一個重要靶點[22]。且瘦素能通過不同的信號轉(zhuǎn)導途徑刺激細胞增殖并誘導子宮內(nèi)膜癌細胞中STAT3、細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和COX-2的激活[23]。同時，STAT3激活及慢性炎癥相關(guān)炎癥介質(zhì)誘導DC功能障礙，削弱機體對腫瘤免疫監(jiān)督[13]。

3.3 低氧誘導因子1α

低氧誘導因子 1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）是缺氧狀態(tài)下血管生成的核心調(diào)控因子。一是子宮內(nèi)膜癌組織通過影響和調(diào)控VEGF的表達而發(fā)揮作用[24]，缺氧狀態(tài)誘導HIF-1α的表達，從而COX-2上調(diào)表達，COX-2又可通過催化PGE2激活HIF-1α的活性，形成正反饋調(diào)節(jié)。同時巨噬細胞缺氧時促炎癥細胞因子，如IL-1、IL-6、TNF及其受體等表達上調(diào)，加速腫瘤內(nèi)新生血管形成[7]。二是HIF-1α表達增加，可通過對突變型p53的選擇使腫瘤向更惡性的表型發(fā)展，易于發(fā)生轉(zhuǎn)移。最近Kim等[8]研究顯示，缺氧時巨噬細胞 Toll樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）表達上調(diào)增強對致炎因素誘導的免疫反應，提示缺氧時巨噬細胞通過HIF-1α上調(diào)TLR4的表達。

綜上所述，炎性微環(huán)境是子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展的一個關(guān)鍵因素，促炎因子通過促進細胞生長和抑制突變細胞凋亡而促進腫瘤的發(fā)展，巨噬細胞，樹突狀細胞等炎癥細胞使腫瘤細胞發(fā)展到一定程度后，獲得促癌活性。目前已證實NASID可降低肥胖患者絕經(jīng)后女性的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率。但還有很多方面需要深入研究，如細胞因子和NF-κB的反饋途徑等。這些將有助于相應靶向治療腫瘤藥物的研究，有利于炎性相關(guān)腫瘤的預防和治療。

[1]Vesely MD，Kershaw MH，Schreiber RD，et al.Natural Innate and Adaptive Immunity to Cancer [J].Annu Rev Immunol，2011，23（29）：235-271.

[2]Toqe H，Inaqaki T，Kojimoto Y，et al.Angiogenesis in renal cell carcinoma： theroleoftumorassociatedmacrophages[J].IntJUrol，2009，16（10）：801-807.

[3]Zamarron BF，Chen W.Dual roles of immune cells and their factors in cancer development and progression[J].Int J Biol Sci，2011，7（5）：651-658.

[4]Coffeh SB，Hughes R，Lewis CE.Tumor-associaled macrophages：effectors of augiogenesis and tumor pr ogression[J].Biochim Biophys Acta，2009，1796（1）：11-18.

[5]Sica A，Sehioppa T，Mantovani A，et al.Tumour associated macrophages macrophages are adistinct M2 polarised population promoting tumour progression： Potential targets of anti-cancer therapy[J].Euro J Cancer，2006，42（6）：717-727.

[6]Sabeh F，Shimizu-Hirota R，Weiss SJ.Protease-dependent versus-independent cancer cell invasion programs：three-dimensional amoe-boid movement revisited[J].Cell Biol，2009，185（1）：11-19.

[7]李蕾，王發(fā)，陳國千.免疫細胞缺氧反應及其機制[J].中國實驗診斷學，2011，4（15）：751-753.

[8]Kim SY，Choi YJ，Joung SM，et al.Hypoxic stress up-regulates the expression of Toll-like receptor 4 in macrophages via hypoxia-inducible factor[J].Immunology，2010，129（4）：156.

[9]Bennaceur K，Chapman J，Brikci-Nigassa L，et al.Dendritic cells dysfunction in tumour environment[J].Cancer Lett，2008，272（2）：186-196.

[10]Norian LA，Rodriguez PC，O′Mara LA，et al.Tumor-infiltrating regulatory dendritic cells inhibit CD8+T cell function viaⅠ-arginine metabolism[J].Cancer Res，2009，69（7）： 3086-3094.

[11]Liu Q，Zhang C，Sun A，et al.Tumor-Educated CDIIbhighlalow Regulatory Dendritic Cells Suppress T Cell Response through ArginaseⅠ [J].Immunol，2009，182（10）：6207-6216.

[12]Muthuswamy R， Urban J， Lee JJ， et al.Ability of mature dendritic cells to interact with regulatory T cells is imprinted during maturation[J].Cancer Res，2008，68（14）：5972-5978.

[13]Lin A，Sehildknecht A，Nguyen LT，et al.Dendritic cells intestate signals from the tumor microenvironment to modulate immunity and tumor growth[J].Immunol Lett，2010，127（2）：7-8.

[14]鄭興邦，王建六.炎癥與婦科惡性腫瘤關(guān)系的研究進展[J].國際婦產(chǎn)科學志，2010，37（1）：56-59.

[15]Keibel A， Singh V， Sharma MC.Inflammation，microenvironment，and the immune system in cancer progression [J].Curr Pharm Des，2009，15（17）：1949-1955.

[16]Sahin M，Sahin E，Gtlmtlsltt S.Cyclooxygenase-2 in cancer and angiogenesis[J].Anginlogy，2009，60（2）：242-253.

[17]Yang EV， Kim SJ， Donovan EL， et al.Norepinephrine upregulates VEGF，IL-8，and IL-6 expression in human melanoma tumor cell lines：implicationsforstress-relatedenhancementoftumorprogression[J].Brain Behav Immun，2009，23（2）：267-275.

[18]Tian F，Wang L，Qin W，et al.Vaccination with transforming growth factor-beta insensitive dendritic ceils suppresses pulmonary metastases of renal carcinoma in mice[J].Cancer Lett，2008，271（2）：333-341.

[19]Chaturvedi MM，Sung B，Yadav VR，et al.NF-kB addiction and its role in cancer： one size does not fit all[J].Oncogene，2011，30（14）：1615-1630.

[20]Maria LA，Valeria DG，Liu QZ，et al.An immunologic portrait of cancer[J].Transl Med，2011，9：146.

[21]Goswami B，Rajappa M，Sharma M，et al.Inflammation：its role and interplay in the development of cancer，with special focus on gynecological malignancies[J].Int J Gynecol Cancer，2008，18（4）：591-599.

[22]Chen CL，Hsieh FC，Lieblein JC，et al.STAT3 activation in human endometrial and cervical cancers[J].Br J Cancer，2007，96（4）：591-599.

[23]Gao J， Tian J， Lv Y， et al.Leptin induces functional activation of cyclooxygenase-2 through JAK2/STAT3， MAPK/ERK， and PI3K/AKT pathways in human endometrial cancer cells[J].Cancer Sci，2009，100（3）：389-395.

[24]Patel NS，Muneer A，Blick C，et al.Targeting vascular endothelial growth factor in renal cell carcinoma[J].Tumor Biol，2009，30（5/6）：292-299.