中醫(yī)藥防治胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

王曉煒 秦志豐

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200003

胃癌是常見的消化系惡性腫瘤，發(fā)病率高，在我國(guó)發(fā)病率占各種惡性腫瘤發(fā)病率之首，且近年來(lái)呈逐漸上升趨勢(shì)[1]。由于胃癌起病比較隱匿，早期癥狀不明顯，所以臨床上早期胃癌的診斷率較低，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展為進(jìn)展期胃癌，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)根治的最佳時(shí)機(jī)，死亡率較高，居世界癌癥死亡的第二位，僅次于肺癌[2]。目前西醫(yī)治療胃癌主要采用以根治性手術(shù)切除為基本方法，放療、化療及內(nèi)分泌治療為主要輔助治療手段，使患者的預(yù)后得到明顯改善，但術(shù)后患者仍有發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的可能。術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失敗的主要標(biāo)志，也是導(dǎo)致死亡的主要原因之一，30%～80%癌癥患者術(shù)后可發(fā)生局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，防治胃癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移在胃癌的診治研究中具有重要臨床意義。近年來(lái)有關(guān)胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)研究雖然取得很大進(jìn)步，但國(guó)內(nèi)外尚無(wú)有效的抗轉(zhuǎn)移藥物應(yīng)用于臨床。20世紀(jì)中期以來(lái)，中醫(yī)藥在胃癌的治療上取得了可喜成績(jī)，尤其在治療胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移上可起到放、化療及內(nèi)分泌治療所無(wú)法替代的作用，而且已有研究顯示，中醫(yī)藥在胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治中具有較好療效?，F(xiàn)將近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的診治進(jìn)展綜述如下：

1 胃癌及轉(zhuǎn)移的病因病機(jī)

西醫(yī)認(rèn)為，胃癌指原發(fā)于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，發(fā)病與遺傳因素、胃部疾病、環(huán)境因素及飲食等因素密切相關(guān)，胃黏膜遭到破壞，胃腺受到致癌物質(zhì)的作用而逐漸變成胃癌[3]。中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中雖無(wú)胃癌病名，但早有類似胃癌癥狀的記載，胃癌歸屬于胃脘痛、反胃、噎膈、積聚等范疇。中醫(yī)上，孫桂芝認(rèn)為脾胃虛損為胃癌發(fā)病最重要環(huán)節(jié)[4]。劉嘉湘認(rèn)為，情志因素是胃癌發(fā)生的重要病機(jī)之一，因長(zhǎng)期氣機(jī)郁滯、血行不暢而致瘀血內(nèi)結(jié)而發(fā)病。蔣文照認(rèn)為，氣血瘀滯是胃癌產(chǎn)生的因素，主張胃癌治療以瀉濁導(dǎo)滯、活血化瘀為宜[5]。也有學(xué)者認(rèn)為，痰濁是胃癌發(fā)病和進(jìn)一步發(fā)展的原因，而胃癌發(fā)病的最終病理機(jī)制是痰阻、氣滯、血瘀、熱毒、正虛，其中正虛是形成胃癌的基礎(chǔ)，而痰濁內(nèi)阻是腫塊最終形成的病機(jī)關(guān)鍵[6-8]。綜合各家研究觀點(diǎn)，筆者認(rèn)為胃癌是由臟腑功能失調(diào)、外感內(nèi)傷等多種因素共同作用的結(jié)果，主要由長(zhǎng)期飲食不節(jié)、精神因素、勞倦內(nèi)傷或感受外邪，致肝失疏泄，胃失和降，或久病脾胃受損，痰濕內(nèi)生，氣滯血瘀，凝結(jié)于胃而成最終發(fā)展成胃癌。

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的基本特性之一，術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是癌癥治療失敗的主要原因。對(duì)于胃癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，有學(xué)者認(rèn)為癌毒遺留或傳舍是胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的基本病理過(guò)程，而正氣虧虛、伏邪流注經(jīng)絡(luò)臟腑則是主要的病因病機(jī)。陳郭君[9]認(rèn)為，癌癥患者多因病程較長(zhǎng)，且經(jīng)過(guò)手術(shù)、放、化療等治療后元?dú)馐軗p，外邪侵襲，脾胃受損，致使氣血生化不足。胃癌術(shù)后仍易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，說(shuō)明患者體內(nèi)存在產(chǎn)生腫瘤的物質(zhì)基礎(chǔ)，手術(shù)雖去除了局部胃癌腫塊，但只是相當(dāng)于祛除了胃癌高污染區(qū)，而此時(shí)整個(gè)殘胃因機(jī)體代謝等因素使殘胃細(xì)胞間質(zhì)已發(fā)生不同程度的改變，殘胃仍是污染區(qū)，在合適的條件下仍可造成胃癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，污染物質(zhì)仍易聚而形成胃癌，或隨氣升降，或沿絡(luò)脈播散轉(zhuǎn)移他臟。綜合各家觀點(diǎn)，胃癌術(shù)后病理特點(diǎn)多是以正虛為本，以邪實(shí)為標(biāo)，病變多是本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。筆者認(rèn)為，抗轉(zhuǎn)移治療應(yīng)多從虛、痰、疲、毒等環(huán)節(jié)入手辨證論治。

2 胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素

有研究顯示，胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與多種臨床病理因素有關(guān)，且多發(fā)生在術(shù)后2～3年內(nèi)，術(shù)后5年以上復(fù)發(fā)非常少見[10-11]。西醫(yī)影響胃癌術(shù)后患者預(yù)后的多因素分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM分期、是否給予根治性手術(shù)是影響患者術(shù)后生存的獨(dú)立因素[12]。而中醫(yī)學(xué)上，根據(jù)證侯特點(diǎn)提示，胃癌術(shù)后患者多以脾胃虛寒為主。有研究發(fā)現(xiàn)，脾虛組與無(wú)脾虛組患者相比，胃癌浸潤(rùn)深度、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TPMN分期及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況不同。胃癌術(shù)后診治的相關(guān)研究顯示，健脾中藥對(duì)術(shù)后腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)狀況有一定影響，認(rèn)為患者的脾虛狀態(tài)是影響胃癌術(shù)后預(yù)后的一個(gè)因素[13-14]。由于免疫功能低下是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，有研究采用溫中化瘀湯配合化療治療胃癌術(shù)后患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該中藥配合化療可降低胃癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高生存率。

有研究顯示，腫瘤細(xì)胞的分子生物學(xué)特性與術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[15]。 Aoy-agi、P53、CD44、VEGF 和 MMPs等物質(zhì)與腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[16]，其可作為評(píng)價(jià)胃癌患者術(shù)后預(yù)后的指標(biāo)。鄧鑫等[17]采用胃寧顆粒配合化療治療胃癌術(shù)后160例患者，結(jié)果顯示經(jīng)中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療后，MMP-9、VEGF含量與對(duì)照組相比顯著降低，提示MMP-9、VEGF與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有一定的相關(guān)性。

3 中醫(yī)藥的治療概況

目前，中醫(yī)藥防治胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的方法主要有辨證論治、基本方加減、中醫(yī)藥配合化療或放療、針灸等。

3.1 辨證論治

辨證論治是中醫(yī)基本的治療原則。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，在辨證論治原則的指導(dǎo)下，針對(duì)不同證型采用相應(yīng)的治療方法，有較好的治療效果。有學(xué)者認(rèn)為，根據(jù)術(shù)后臨床體征可將胃癌患者分為脾虛氣滯型、脾腎兩虛型、胃陰虧虛型、氣陰兩虛型和胃絡(luò)瘀血型5型，以氣陰兩虛型及脾腎陽(yáng)虛型為多見，分別給予以健脾益氣，化濁和胃；健脾補(bǔ)腎；養(yǎng)胃生津；益氣養(yǎng)陰；活血化瘀，理氣止痛治療可取得較好效果，明顯改善了患者細(xì)胞免疫功能及臨床癥狀，提高了生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期[18]。因此，胃癌術(shù)后采用辯證論法治療可在一定程度上降低胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

3.2 基本方加減治療

基本方加減是中醫(yī)防治胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要方法。胃癌術(shù)后患者，由于機(jī)體的創(chuàng)傷、生理功能的變化，致使患者胃腸功能紊亂和機(jī)體的免疫功能進(jìn)一步下降，中醫(yī)理論認(rèn)為，胃癌術(shù)后患者脾胃損傷，而元?dú)庥植荒芗皶r(shí)補(bǔ)充，從而導(dǎo)致胃癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。在該理論指導(dǎo)下，有學(xué)者采用健脾益氣法治療胃癌術(shù)后患者，取得了良好療效。胃癌患者術(shù)后雖已切除腫瘤，但脾虛仍然存在，采用健脾益氣中藥治療胃癌術(shù)后患者，可使患者消化道癥狀明顯改善，生活質(zhì)量提高。有研究者以健脾為主的中藥胃腸安治療68例胃癌術(shù)后脾虛患者，結(jié)果顯示中藥組能顯著改善患者脾虛證的癥狀，有效率明顯高于西藥組，中藥組生存期和生存率明顯升高[19-20]。

3.3 中藥聯(lián)合化療治療

從目前的臨床胃癌醫(yī)治情況出發(fā)，外科手術(shù)仍是治療胃癌的主要手段。胃癌術(shù)后給予中藥聯(lián)合化療的綜合治療是目前術(shù)后患者的主要輔助治療方法。胃癌患者本身有消化道功能減弱和免疫功能低下等癥狀，經(jīng)過(guò)手術(shù)打擊后這些癥狀更加嚴(yán)重，而使部分患者不能進(jìn)行化療或難以完成整個(gè)化療過(guò)程，失去早期治療的機(jī)會(huì)。有研究顯示，中藥配合化療可提高患者機(jī)體免疫力，降低化療帶來(lái)的毒副作用。目前，采用中醫(yī)藥防治胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移已逐漸成為優(yōu)勢(shì)。有學(xué)者將160例胃癌術(shù)后患者采用胃寧顆粒聯(lián)合化療，結(jié)果顯示中藥聯(lián)合化療組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率明顯低于對(duì)照組；聯(lián)合治療組對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶大小抑制率明顯高于對(duì)照組，提示中藥聯(lián)合化療可以降低胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率。有研究者采用OLF方案聯(lián)合中藥八珍湯加味輔助治療胃癌術(shù)后患者，動(dòng)態(tài)觀察T淋巴細(xì)胞核仁區(qū)Ag-NORs的表達(dá)活性，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組治療后Ag-NORs的表達(dá)活性較單純化療組明顯升高，且毒副反應(yīng)明顯減少，提示中藥聯(lián)合化療可以明顯改善腫瘤患者化療期間的免疫功能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，降低化療毒副反應(yīng)，增加患者對(duì)化療的耐受性，抑制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。有學(xué)者分別采用化療聯(lián)合不同中藥（艾迪注射液；香砂六君子丸等）治療胃癌術(shù)后患者，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥配合化療可明顯改善胃癌術(shù)后脾虛的癥狀，改善生活質(zhì)量，提高機(jī)體免疫功能，可有效控制胃癌術(shù)后的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[21-22]。華遠(yuǎn)鐸[23]采回顧性方法分析了采用健脾制癌湯預(yù)防胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移取得了較好的療效，能使胃癌術(shù)后遠(yuǎn)期療效有所提高。以上研究均提示中藥聯(lián)合化療可顯著降低胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，提高生存質(zhì)量，在胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療中起著重要作用。

3.4 不能接受化療的胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者以中醫(yī)治療為主

胃癌術(shù)后患者往往體質(zhì)較差，或由于其他合并癥、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等原因，難以耐受化療，此時(shí)中醫(yī)治療就起著無(wú)可替代的作用。

3.5 針灸治療

針對(duì)胃癌患者，諸多常用針灸取穴有豐隆、血海、膻中等。胃癌術(shù)后多數(shù)患者免疫力低下，田氏等通過(guò)中醫(yī)針灸治療106例患者，發(fā)現(xiàn)針灸可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，并改善患者生存質(zhì)量[24]。提示胃癌術(shù)后給予適當(dāng)?shù)尼樉闹委熡写M(jìn)一步推廣。

4 中醫(yī)藥抗胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移效應(yīng)機(jī)制研究

目前，中醫(yī)藥防治胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的效應(yīng)機(jī)制已成為研究的熱點(diǎn)之一。許多研究顯示，中藥抑制胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的機(jī)制和作用比較復(fù)雜，可能多靶點(diǎn)、多途徑起作用，主要表現(xiàn)在以下幾方面：

4.1 降低細(xì)胞毒性

余紹蕾等[25]研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥芪丹煎劑可提高胃癌小鼠NK細(xì)胞活性，降低細(xì)胞毒性，抑制胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

4.2 抑制腫瘤血管生成

研究顯示，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子廣泛表達(dá)與胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系，其血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子高表達(dá)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[26]。董智平等[27]研究發(fā)現(xiàn)，中藥白鶴沖劑可抑制胃癌局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以及轉(zhuǎn)移組織中VEGF表達(dá)。因此，筆者認(rèn)為中醫(yī)藥可通過(guò)抑制腫瘤血管生成從而抑制胃癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

4.3 對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡的影響

細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)紊亂是腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一。有研究通過(guò)成功建立類似臨床上胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型，采用中藥復(fù)方養(yǎng)胃抗瘤沖劑進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示養(yǎng)胃抗瘤沖劑可以通過(guò)促進(jìn)線粒體釋放Cytc，激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改變相關(guān)細(xì)胞的凋亡敏感性，最終引起腫瘤細(xì)胞凋亡[28]。提示中藥可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而抑制胃癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

4.4 對(duì)腫瘤基因的影響

最近研究表明，C-erbB-2和nm23作為腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，其表達(dá)高低與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并且是影響預(yù)后的重要標(biāo)志。研究顯示，胃癌術(shù)后患者nm23H1表達(dá)降低，而若升高nm23H1蛋白表達(dá)則可以起到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，并改善預(yù)后[29]。因此，筆者認(rèn)為中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤基因的表達(dá)，起到抑制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用。

4.5 對(duì)細(xì)胞黏附分子的影響

細(xì)胞黏附分子在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移中具有重要作用。CD44v6作為一種廣泛存在的跨膜糖蛋白，其表達(dá)高低與胃癌轉(zhuǎn)移有關(guān)。最近Okayama等[30]研究發(fā)現(xiàn)，CD44v6可作為胃癌轉(zhuǎn)移的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，提示調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附因子的高低可防治胃癌術(shù)后患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

4.6 對(duì)端粒及端粒酶的影響

端粒酶是一種蛋白質(zhì)與RNA組成的核糖核蛋白，其作用是保證真核細(xì)胞染色體線性DNA的復(fù)制得以完全。端粒酶在正常體細(xì)胞中處于失活狀態(tài)，其活化是細(xì)胞永生化或惡化的重要標(biāo)志。端粒酶基因激活以后，腫瘤細(xì)胞中端粒的長(zhǎng)度才能相對(duì)穩(wěn)定，使細(xì)胞獲得無(wú)限增殖的能力。梁寒暉[31]采用不同濃度蒙藥巴特日對(duì)胃癌MGC-803細(xì)胞進(jìn)行處理，以探討蒙藥巴特日抑制腫瘤生長(zhǎng)是否與端粒酶活性有關(guān)，結(jié)果顯示，蒙藥巴特日可明顯抑制胃癌MGC-803細(xì)胞的生長(zhǎng)，為其臨床應(yīng)用提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)[31]。提示中醫(yī)藥可通過(guò)抑制端粒酶的活化，從而抑制胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

4.7 調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能

增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能可以提高人體抗腫瘤能力。中藥對(duì)機(jī)體具有免疫功能調(diào)節(jié)作用，研究提示，中藥抗胃癌的機(jī)制之一可能是其具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的作用，阻止腫瘤的生長(zhǎng)、播散和復(fù)發(fā)。已經(jīng)有研究證明腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與機(jī)體免疫功能低下有著互為因果關(guān)系。胃癌的預(yù)后與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，徐勇等[32]采用生脈注射液治療胃癌術(shù)后患者，結(jié)果顯示生脈注射液可以有效的提高胃癌術(shù)后患者的免疫力。蔡駿等[33]使用中藥四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)探討其對(duì)胃癌術(shù)后患者免疫功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健脾益氣中藥四君子湯輔助的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能進(jìn)一步改善胃癌術(shù)后機(jī)體免疫功能。提示提高患者的免疫功能可在一定程度上降低胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

4.8 對(duì)放化療的保護(hù)作用

由于胃癌術(shù)后患者體質(zhì)差，常引起一系列的并發(fā)癥，有研究顯示，采用中藥如參麥注射液等可對(duì)腫瘤術(shù)后放療和化療起到增減毒的作用，減輕放化療引起的并發(fā)癥，并降低毒副作用。

5 展望

胃癌患者5年生存率極低，嚴(yán)重威脅人類健康。因此，如何防治胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高臨床治療療效和生存率，減少或阻止胃癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，是目前在關(guān)于胃癌的研究中最迫切的臨床研究課題。盡管中醫(yī)藥在防治胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移研究方面已取得了一定成效，但由于胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機(jī)制比較復(fù)雜，其具體臨床應(yīng)用規(guī)律及機(jī)制等還有待更深一步的研究，從而進(jìn)一步提高中醫(yī)藥在防治胃癌轉(zhuǎn)移方面的臨床療效。

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