纖溶酶原激活物抑制物與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性

文 章 吳 潔

南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,湖南衡陽 421001

動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈硬化中最常見的類型，其主要累及大中型的肌彈力型動(dòng)脈，以主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈及腦動(dòng)脈最為多見，發(fā)生在冠狀動(dòng)脈上的動(dòng)脈粥樣硬化稱為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果，一種因素認(rèn)為是中小型的損傷導(dǎo)致的平滑肌細(xì)胞增生和動(dòng)脈粥樣硬化[1]；另一種因素認(rèn)為是血栓纖維化或血栓形成后，在某些促凝的情況下導(dǎo)致斑塊破裂，引起動(dòng)脈狹窄[2]。目前有研究證實(shí)[3]纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）可以抑制尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）和組織型纖溶酶原激活物 （tPA），成為纖溶系統(tǒng)的重要抑制因子，因此PAI-1與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，現(xiàn)就兩者的相關(guān)性研究的進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

1 PAI-1的基本特性

PAI-1是一種單鏈糖蛋白，由379個(gè)氨基酸殘基組成。其基因位于人類7號(hào)染色體上大小為12.3 kb。以活性態(tài)、底物態(tài)和潛在活性態(tài)3種形態(tài)存在。潛在活性態(tài)是大多PAI-1的體內(nèi)存在形態(tài)，PAI-1在體內(nèi)分布廣泛，脾臟和肝臟中的PAI-1的含量最高，心臟和腦中PAI-1的含量較低，血漿中PAI-1的含量極少，只有3%～5%，由于PAI-1具有清晨活性最高，夜間活性最低的特點(diǎn)，因此有人認(rèn)為心梗易在清晨發(fā)生可能與此有關(guān)[4]。

2 PAI-1生物學(xué)特性

凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡是血液正常流動(dòng)的關(guān)鍵，纖溶系統(tǒng)有纖溶酶、纖溶酶抑制物、PA、纖溶酶原和PAI等組成，而PAI-1是纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)活性的主要因子，屬于絲氨酸蛋白酶抑制物。PAI-1是纖溶酶原激活劑的抑制劑，它的主要作用是促進(jìn)血栓的形成，PAI-1和tPA形成復(fù)合物，阻止纖溶酶原激活，從而使纖維蛋白的降解減少，發(fā)揮其促進(jìn)血栓形成的生理作用。因此，過多的PAI-1的釋放將會(huì)導(dǎo)致血栓的發(fā)生，許多研究表明，PAI-1是血栓發(fā)生的重要機(jī)制[5-6]。

3 PAI-1與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性

許多研究表明，PAI-1的含量與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展如高血壓、肥胖、糖尿病等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素呈正相關(guān)。有研究證實(shí)，冠心病患者的血漿PAI-1水平呈升高表現(xiàn)。PAI-1在冠心病合并高胰島素血癥患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中也起著相當(dāng)重要的作用[7]。有人對(duì)162例發(fā)生心肌梗塞前的患者進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)PAI-1的水平是升高的。因此認(rèn)為[8]，PAI-1可作為心梗第1次發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，流行病學(xué)的研究亦表明血漿中高水平PAI-1可作為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有報(bào)道，發(fā)生粥樣硬化的動(dòng)脈管壁上PAI-1表達(dá)量增加，且PAI-1表達(dá)量與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度具有明顯相關(guān)性[9]。有人運(yùn)用放射顯影技術(shù)測(cè)定動(dòng)脈粥樣硬化中PAI-1的表達(dá)水平，研究發(fā)現(xiàn)，重度動(dòng)脈粥樣硬化PAI-1mRNA的水平較輕中度明顯提高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。另外，據(jù)研究資料表明，低纖溶水平在健康人有增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，血管壁中PAI-1mRNA主要在新生的內(nèi)膜細(xì)胞表達(dá)增加，說明PAI-1的基因表達(dá)增加主要與細(xì)胞增殖情況相關(guān)，疾病早期，PAI-1主要在細(xì)胞外基質(zhì)和內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞，中期主要在纖維帽內(nèi)平滑肌細(xì)胞，所有的結(jié)果均表明，PAI-1與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11-13]。

4 PAI-1的致病機(jī)制

目前認(rèn)為PAI-1導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制主要有以下幾個(gè)途徑：①纖溶系統(tǒng)的失衡：PAI-1是纖溶酶原激活物的抑制物，PAI-1的表達(dá)水平和活性的增加，就會(huì)導(dǎo)致tPA的表達(dá)水平下降，引起纖溶蛋白分解活性下降，導(dǎo)致纖維蛋白沉積于血管壁，長(zhǎng)此以往，微血栓的不斷大量聚集，最終引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[14]。②管壁纖維化：由于PAI-1的持續(xù)高水平，機(jī)體就會(huì)處于持續(xù)低纖溶，成纖維細(xì)胞的入侵導(dǎo)致基質(zhì)蛋白和膠原沉積，最終使管壁纖維化和僵硬，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[15]。③基質(zhì)沉積：高水平的PAI-1會(huì)使纖溶活性降低，基質(zhì)蛋白酶無法啟動(dòng)，導(dǎo)致基質(zhì)大量沉積，內(nèi)膜增厚，引起管腔狹窄。

綜上，PAI-1在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的作用，血漿中PAI-1水平升高可促進(jìn)動(dòng)脈斑塊和動(dòng)脈血栓的形成，可作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，可以通過降低血漿中PAI-1的活性和水平減少冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，減少和降低冠心病、心肌梗塞等心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生，進(jìn)而提高患者的生存質(zhì)量。

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