高中生PPD反應(yīng)程度與結(jié)核病發(fā)病危險的隊列研究

陳淑林 孫德全 石俊峰 張愛紅 夏建華

據(jù)統(tǒng)計，我國約有44.5%的人感染了 Mtb，其中10%的人一生中有發(fā)生結(jié)核病的危險［1］。對兒童及青少年中結(jié)核菌素強(qiáng)陽性反應(yīng)者進(jìn)行預(yù)防性化學(xué)治療可減少發(fā)?。?］。但強(qiáng)陽性反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)《中國生物制品規(guī)程》與其他某些臨床醫(yī)學(xué)專著不同，前者為有水泡等［3］，后者為≥20 mm 或有水泡等［4－6］。為如何正確選擇合適的結(jié)核病預(yù)防性治療對象提供科學(xué)依據(jù)，2003—2008年，筆者結(jié)合結(jié)核病篩查和高考健康體檢，在發(fā)現(xiàn)結(jié)核病散發(fā)患者的本縣栟茶高中（栟中）、雙甸高中（雙中），對1664名學(xué)生進(jìn)行了PPD反應(yīng)程度與結(jié)核病發(fā)病危險的前瞻性隊列研究。

對象和方法

一、研究對象

將栟中高一學(xué)生1051名、雙中高二學(xué)生613名作為觀察對象。兩校首發(fā)患者均未及時向校醫(yī)主訴咳嗽、咯痰和痰中帶血的病史，栟中1例2002年12月21日發(fā)病，次年6月23日確診。雙中1例2007年1月27日發(fā)病，同年3月7日確診。隊列人群從PPD試驗(yàn)開始到高考健康體檢結(jié)束。PPD試驗(yàn)日期，栟中為2003年6月26日、雙中為2007年4月14日。PPD試驗(yàn)后隨訪，進(jìn)行集體或個體胸部X線檢查。栟中2003年6月29日第一次集體胸部透視（簡稱“胸透”），22名有異常陰影但無癥狀者，經(jīng)攝X線胸片其中8例確診為肺結(jié)核；2004年4月20日（10個月后）第二次集體胸透，14名有異常陰影但無癥狀者，經(jīng)攝X線胸片其中4例確診為肺結(jié)核；2005年5月8日（22個月后）第三次集體胸透，2名有異常陰影但無癥狀者，經(jīng)攝X線胸片均確診為肺結(jié)核。雙中2007年4月14日第一次集體胸透，1名有異常陰影但無癥狀者，經(jīng)攝X線胸片排除肺結(jié)核；2008年5月18日（13個月）第二次集體胸透未發(fā)現(xiàn)有異常陰影者。集體X線檢查共對39例胸透有異常陰影者攝X線胸片，確診肺結(jié)核14例。隨訪期間，65名因咳嗽、咯痰個體就醫(yī)經(jīng)胸透發(fā)現(xiàn)有異常陰影，經(jīng)攝X線胸片39例確診肺結(jié)核?？偣?04例攝X線胸片者均收集即時痰、晨痰、夜間痰標(biāo)本進(jìn)行痰涂片檢查。

二、分組與PPD試驗(yàn)與患者診斷標(biāo)準(zhǔn)

PPD試驗(yàn)陰性反應(yīng)（＜5 mm）為對照組，陽性反應(yīng)（≥5 mm）為暴露組。按陽性反應(yīng)強(qiáng)度的不同分為5～、10～、15～、≥20 mm、水泡5個亞組。采用北京祥瑞生物制品有限公司生產(chǎn)的PPD（結(jié)核菌素純蛋白衍化物）由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的縣結(jié)核病防治和預(yù)防接種專業(yè)人員作皮內(nèi)試驗(yàn)，注射72 h后測量反應(yīng)，記錄硬結(jié)的橫徑、縱徑和是否有水泡等，平均直徑＝（橫徑＋縱徑）/2，既有水泡又有硬結(jié)按水泡計算。診斷依據(jù)參照《結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)》［7］和《結(jié)核病分類》［2］，并由該縣疾病預(yù)防控制中心和縣人民醫(yī)院結(jié)核病防治、放射科專家做出診斷。

三、一般狀況

兩所高中PPD試驗(yàn)前除栟中男性比例較高有統(tǒng)計學(xué)意義外（P＜0.01），其余各項差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。1664名隨訪對象中栟中1051名、雙中613名，其中男性921名，女性743名，年齡16～19歲，平均年齡（17.47±0.55）歲。對照組與暴露組一般情況比較的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表1 兩所高中學(xué)生的一般情況比較

表2 對照組和暴露組一般情況比較

四、統(tǒng)計分析

建立Excel數(shù)據(jù)庫時，采取雙人雙份錄入，結(jié)果一致后，用卡方、卡方MH檢驗(yàn)和大樣本資料的Z檢驗(yàn)進(jìn)行一般情況比較。用卡方MH檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，比較對照組與暴露組的人年發(fā)病率［8］，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量賦值（表3），采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件的Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。

表3 Cox回歸模型變量賦值

結(jié) 果

一、發(fā)病情況

1664名隨訪對象中發(fā)現(xiàn)53例肺結(jié)核患者，人年發(fā)病率為2.09%（表4）。53例中2例為繼發(fā)性（浸潤性）涂陽活動性肺結(jié)核，51例為繼發(fā)性（浸潤性）涂陰活動性肺結(jié)核。在PPD試驗(yàn)后1～22個月（12個月內(nèi)占94.44%）39例患者發(fā)病，14例患者被發(fā)現(xiàn)。

二、單因素分析

PPD反應(yīng)對照組與暴露組5個亞組的結(jié)核病患者年發(fā)病率的差異，5～、10～mm差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），15～、≥20 mm、有水泡差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。PPD反應(yīng)有水泡的55名中30名伴硬結(jié)10～＜20 mm、25名伴硬結(jié)≥20 mm，兩者人年發(fā)病率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明PPD反應(yīng)水泡與結(jié)核病發(fā)病的聯(lián)系不受硬結(jié)大小的影響（表4）。

三、多因素分析

將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進(jìn)行Cox模型分析［9］，結(jié)果表明，PPD反應(yīng)15～、≥20 mm、有水泡為結(jié)核病發(fā)病的危險因素，RR值（相對危險度）分別為35.55、63.43、161.84，比單因素分析分別低43.96%、52.15%、50.54%［計算公式為：（1－多因素分析RR值/單因素分析RR值）×100%］（表5）。

討 論

關(guān)于結(jié)核菌素反應(yīng)程度與結(jié)核病發(fā)病的關(guān)系，國內(nèi)外先后進(jìn)行了許多研究。一般認(rèn)為兒童結(jié)核菌素強(qiáng)陽性反應(yīng)者發(fā)病率高［1］，也有研究者認(rèn)為家庭接觸者、10歲以下兒童接觸者，無論硬結(jié)大小，發(fā)病率均較高［10］，而本次研究顯示PPD反應(yīng)硬結(jié)直徑15～、≥20 mm、有水泡者結(jié)核病人年發(fā)病率較高，為結(jié)核病發(fā)病的危險因素。研究結(jié)果的差異，除了與對象、現(xiàn)場不同有關(guān)外，可能主要與研究分析方法不同有關(guān)。以往此方面的研究，多數(shù)為描述性研究，結(jié)果僅能提供因果線索；部分為病例對照研究，不能直接得出因果關(guān)系結(jié)論；少數(shù)為隊列研究，但多為歷史性隊列［10］，影響暴露組和對照組的可比性；有的雖為歷史前瞻性隊列，但僅對PPD反應(yīng)0～mm與≥15 mm和有水泡者進(jìn)行了比較［11］。而本研究隊列為前瞻性，對照組與暴露組來自同一總體，可以準(zhǔn)確地了解研究對象的發(fā)病率情況，研究對象為暴露組和對照組人口學(xué)特征均衡且便于隨訪的高中學(xué)生，暴露因素為PPD陽性反應(yīng)一種，陽性反應(yīng)的5個亞組分別作為暴露因素，采用Cox回歸模型多因素分析方法，檢驗(yàn)單因素分析結(jié)果，識別混雜因素和交互作用。因此，本次研究結(jié)果具有較高的可信程度。

表4 兩所高中學(xué)生PPD反應(yīng)程度與結(jié)核病發(fā)病危險的單因素分析

表5 兩所高中學(xué)生PPD反應(yīng)程度與結(jié)核病發(fā)病危險的Cox多因素分析

一般BCG接種后，亦可引起PPD陽性反應(yīng)，但絕大多數(shù)硬結(jié)直徑＜15 mm，且反應(yīng)逐年減弱，3～5年后可消失，而結(jié)核分枝桿菌自然感染PPD的陽性反應(yīng)，硬結(jié)直徑一般≥15 mm，可持續(xù)10～20年，甚至終身［12］。本次研究對象BCG復(fù)種距PPD試驗(yàn)6～9年，PPD反應(yīng)陽性者受BCG接種的影響很小。目前研究認(rèn)為結(jié)核分枝桿菌感染后2～12周可檢測PPD反應(yīng)［13］，本次PPD試驗(yàn)在傳染源發(fā)病后3～6個月檢測，超過了“窗口期”。因此，本次研究PPD陽性反應(yīng)硬結(jié)直徑＜15 mm者612名（36.78%）可能為結(jié)核分枝桿菌自然感染，PPD陽性反應(yīng)硬結(jié)直徑≥15 mm或有水泡的197例（11.84%）可能為新近結(jié)核分枝桿菌自然感染。我國1957—1997年實(shí)施BCG復(fù)種40年期間，舊結(jié)核菌素（old tuberculin，OT）、PPD主要用于選擇BCG復(fù)種對象，1997年8月14日起，停止兒童BCG復(fù)種，只對新生兒進(jìn)行BCG初種后，PPD主要用于篩查結(jié)核病和選擇預(yù)防性治療對象。但我國PPD強(qiáng)陽性反應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)1957年以來55年從未進(jìn)行更新。可見，修訂PPD制造及檢定規(guī)程的使用說明具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

有研究表明，對于有結(jié)核病高發(fā)危險的PPD反應(yīng)陽性者，進(jìn)行預(yù)防性治療，有效作用可持續(xù)20年，若無再感染，可保持終身［5］。我國青少年預(yù)防性化學(xué)治療推薦對象為PPD強(qiáng)陽性反應(yīng)者，而強(qiáng)陽性反應(yīng)國家標(biāo)準(zhǔn)為有水泡等，臨床采用標(biāo)準(zhǔn)為≥20 mm（兒童≥15 mm）或有水泡等。因此在學(xué)校開展結(jié)核病預(yù)防性治療較難進(jìn)行。本隊列僅有栟中的22名PPD反應(yīng)≥20 mm或有水泡者，在傳染源發(fā)病17～18個月后，即傳染源被發(fā)現(xiàn)、密切接觸者PPD試驗(yàn)11～12個月后，該校在同一學(xué)期發(fā)生10例有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)的結(jié)核病患者時，才同意預(yù)防性治療。本研究結(jié)果顯示，高中生PPD反應(yīng)15～、≥20 mm、有水泡者為結(jié)核病的高發(fā)人群，人年發(fā)病率分別為10.14%、21.21%、52.00%，該高發(fā)人群結(jié)核病的發(fā)病數(shù)占總患者數(shù)的88.68%（47/53），如果僅以有水泡或≥20 mm為預(yù)防性治療的對象，將有44.68%（21/47）或29.79%（14/47）的結(jié)核病高發(fā)人群，因未接受預(yù)防性治療可能發(fā)病。2000年，美國胸腔學(xué)會、CDC和兒科學(xué)會修訂PPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，推薦5～、10～、≥15 mm 3個界定值為陽性反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)，其中≥15 mm指任何低危人群［14］。目前已有學(xué)者建議大學(xué)生PPD反應(yīng)≥15 mm或水泡作為預(yù)防性治療對象較為合理［15］。與此結(jié)論相同，本研究結(jié)果亦提示高中生PPD反應(yīng)≥15 mm或有水泡者，在排除細(xì)菌學(xué)陽性和活動性結(jié)核病后，應(yīng)作為結(jié)核病預(yù)防性治療對象。

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