金剛烷胺治療帕金森綜合征的臨床研究

趙桂宏，王育琴(1.首都醫(yī)科大學(xué)潞河教學(xué)醫(yī)院藥劑科，北京 101100;2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053)

帕金森綜合征(parkinson disease，PD)，又稱震顫麻痹，由英國醫(yī)生Jame Parkinson在1817年首先詳細(xì)描述，是中老年人常見的運動障礙疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)異常等。隨著對PD研究的深入，其治療藥物也越來越多，金剛烷胺這一具有40年歷史的老藥是否仍有其應(yīng)用價值，是神經(jīng)科醫(yī)生和PD患者關(guān)注的問題。本文從金剛烷胺的作用機(jī)制入手，對金剛烷胺在治療PD中的地位、作用及不良反應(yīng)做一綜述。

1 金剛烷胺的藥理作用和藥代動力學(xué)特點

金剛烷胺(amantadine)是飽和三環(huán)癸烷的氨基衍生物，最早是作為抗病毒藥開發(fā)成功，在20世紀(jì)60年代末期作為PD治療藥物上市，對PD治療有一定作用。動物研究顯示，金剛烷胺增加大鼠紋狀體L－氨基酸脫羧酶的活性，從而導(dǎo)致多巴胺的釋放增加［1］。研究人員相繼提出多種作用機(jī)制，如增加紋狀體內(nèi)多巴胺的合成，多巴胺和去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前再攝取阻斷劑，而且有輕微的抗膽堿作用［2］。在PD患者的腦內(nèi)，金剛烷胺能夠增加紋狀體內(nèi)氨基酸脫羧酶的活性，從而保持內(nèi)源性或外源性左多巴在中樞神經(jīng)或外周神經(jīng)的脫羧［3］，金剛烷胺可促進(jìn)紋狀體內(nèi)多巴胺的合成及釋放，減少神經(jīng)細(xì)胞對多巴胺的再攝取，并加強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺與兒茶酚胺的作用，增加神經(jīng)元的多巴胺含量［4］。馬其林等［5］研究認(rèn)為，谷氨酸以及谷氨酸載體參與了PD的發(fā)病機(jī)制，金剛烷胺亦是一種谷氨酸拮抗劑，可抑制谷氨酸誘發(fā)的神經(jīng)毒作用，因而可能是一種神經(jīng)保護(hù)劑［6］。

金剛烷胺的血漿半衰期為10.0～28.5 h，常用劑量為200 mg，每日2或3次。增加劑量并不能提供更好的療效，卻可增加藥品不良反應(yīng)。在體內(nèi)，金剛烷胺不經(jīng)歷任何代謝過程，最后以原形藥從尿液中排出。因此，腎功能不良者應(yīng)酌情減量，并嚴(yán)格監(jiān)測不良反應(yīng)。通常在開始治療時先給予小劑量(100 mg·d－1)持續(xù)1周，隨后逐漸達(dá)到常用劑量。

2 PD的流行病學(xué)特點和發(fā)病機(jī)制

＞65歲的老年人PD患病率為2%，隨著社會老齡化，PD的發(fā)病率、患病率及致殘率均呈現(xiàn)逐年增高的趨勢，目前我國的PD患者數(shù)已超過200萬［4］。

多巴胺和乙酰膽堿是紋狀體內(nèi)2種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，功能相互拮抗，維持二者之間的平衡對于基底節(jié)環(huán)路活動起著重要的調(diào)節(jié)作用。腦內(nèi)多巴胺遞質(zhì)通路主要為黑質(zhì)－紋狀體通路?；糚D時由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失，紋狀體多巴胺含量顯著降低(超過80%)，造成乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對亢進(jìn)，導(dǎo)致肌張力增高、運動減少等臨床表現(xiàn)。近期研究發(fā)現(xiàn)，在中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)系統(tǒng)多巴胺含量也顯著減少，這可能與智能減退、行為情感異常、言語錯亂等高級神經(jīng)活動障礙有關(guān)［4］。

3 治療PD常用藥物

PD治療的基本原則是恢復(fù)大腦黑質(zhì)D紋狀體通路中多巴胺能神經(jīng)傳遞，降低過高的膽堿能神經(jīng)活動性，維持多巴胺能和膽堿能系統(tǒng)的正常平衡。主要方法有2種:其一，使用抗膽堿藥降低膽堿能神經(jīng)活動性，抑制紋狀體內(nèi)過多的膽堿能神經(jīng)傳遞;其二，使用多巴胺能藥物提高多巴胺能神經(jīng)活動性，恢復(fù)黑質(zhì)－紋狀體通路中多巴胺能神經(jīng)傳遞。

目前，除金剛烷胺外，臨床常用的PD治療藥物有以下幾種:(1)使用多巴胺的前體左多巴來補足神經(jīng)元中多巴胺。左多巴自1976年問世以來，至今仍是目前治療PD最有效的藥物，被譽為PD藥物治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。左多巴經(jīng)多巴脫羧酶轉(zhuǎn)變成多巴胺，可彌補紋狀體中多巴胺的缺失，改善PD患者運動過慢及僵硬癥狀，但它對PD的其他癥狀如震顫、癡呆、肢體不穩(wěn)定性等影響較小。左多巴通?？偸桥c外周多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴或卞絲肼合用，通過合用外周多巴脫羧酶抑制劑，防止左多巴在外周轉(zhuǎn)變成多巴胺，可以減少其外周不良反應(yīng)(惡心、嘔吐及心血管效應(yīng)等)，增加進(jìn)入大腦而獲利用的量，使臨床反應(yīng)更加平穩(wěn)［7］。(2)多巴胺受體激動劑，其通過直接刺激突出后膜多巴胺受體而發(fā)揮作用，逐漸成為治療PD的另一大類重要藥物。如D2受體激動劑溴隱亭;培高利特對D1和D2這2類受體均有激動作用，在改善癥狀波動方面優(yōu)于溴隱亭。(3)單胺氧化酶B(MAO－B)抑制劑，其可阻止多巴胺降解，增加腦內(nèi)多巴胺含量。與復(fù)方左多巴合用有協(xié)同作用，可減少約1/4的左多巴用量，能延緩“開關(guān)”現(xiàn)象的出現(xiàn)，可單獨應(yīng)用或與左多巴聯(lián)合用于治療早期或中晚期PD患者。常用藥物為司來吉林。(4)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMTI)，其通過抑制左多巴在外周代謝，維持左多巴血漿藥物濃度的穩(wěn)定，加速通過血－腦脊液屏障，增加腦內(nèi)紋狀體多巴胺的含量。該類藥物單獨使用無效，需與美多巴或卡左雙多巴控釋片(息寧)等聯(lián)用方可增加療效，減少癥狀波動反應(yīng)，目前用于臨床的有卡托朋、恩托卡朋。

4 金剛烷胺在PD治療指南中的地位

從循證醫(yī)學(xué)的角度來說，金剛烷胺治療PD的有效性和安全性證據(jù)不足。2006年美國PD診斷和治療指南指出，金剛烷胺可用于治療早期PD，但不作為首選藥物，證據(jù)等級為D級(專家意見)［8］。2006年英國國家臨床最優(yōu)化研究所(NICE)PD治療指南指出，金剛烷胺對于早期PD患者不是首選，因為有效性證據(jù)不足［9］。2010年，蘇格蘭指南也指出早期PD患者使用金剛烷胺只有1個系統(tǒng)評價，且只包含6個隨機(jī)、對照試驗(RCT)，共215例患者［10］，包含的 RCT數(shù)量少，且不同的研究給藥劑量和頻率存在差異，所以沒有有效的證據(jù)被采納。另外，一篇系統(tǒng)評價認(rèn)為金剛烷胺治療晚期PD運動障礙的有效性證據(jù)不足。世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的治療PD的基本藥物是比哌立登或左多巴聯(lián)合卡比多巴，金剛烷胺未列入基本藥物目錄。

我國自2009年9月21日起實施的《國家基本藥物目錄(基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用部分)》(2009版)中指出，進(jìn)入基本藥物目錄的PD治療藥物只有金剛烷胺和苯海索。雖然美國指南中金剛烷胺為D級推薦，但考慮到我國基層衛(wèi)生機(jī)構(gòu)缺醫(yī)少藥的現(xiàn)狀和基層患者的承受能力，我國仍把金剛烷胺作為基本藥物，并納入醫(yī)保目錄。我國PD治療指南指出，年齡＜65歲的早期PD患者可選用金剛烷胺，金剛烷胺尤其適用于以震顫為主的患者［11］。

5 金剛烷胺的臨床應(yīng)用

近20年來，隨著PD基礎(chǔ)和臨床研究的發(fā)展，臨床上可供使用的PD治療藥物已經(jīng)從當(dāng)初單一的幾種發(fā)展成6大類十余種，尤其是近年來國內(nèi)上市的新藥層出不窮，幾乎與國際同步。蘇麗麗等［12］對2005—2007年天壇醫(yī)院PD住院患者用藥進(jìn)行了調(diào)查分析，結(jié)果顯示，金剛烷胺的用量居PD治療藥物的第2位，僅次于左多巴。與國外相比，調(diào)查組患者PD治療藥物中抗膽堿能制劑、金剛烷胺的使用率偏高而多巴胺受體激動劑的使用率偏低［13］，主要原因可能為多巴胺受體激動劑目前在PD治療藥物中相對價格較為昂貴，而經(jīng)典的抗膽堿能制劑苯海索及金剛烷胺價格相對低廉，多數(shù)患者尤其是自費的患者傾向于選用低價藥，即使是選擇了多巴胺受體激動劑也往往不能長期服用。

5.1 PD早期單獨用藥

老年前期患者(＜65歲)，且不伴認(rèn)知障礙，可選用金剛烷胺［14］，早期PD患者中約2/3對此藥有效。早期作為單藥治療以延緩左多巴的使用，縮短長期左多巴治療并發(fā)癥的時間，用于早期癥狀輕的患者，價格便宜，較少出現(xiàn)踝部水腫，年齡偏小的患者耐受性較好，是年齡偏小患者理想的一線治療藥物［15］。

張文記等［16］研究表明，單用金剛烷胺(35例)和金剛烷胺+炔苯丙胺(29例)治療PD患者，經(jīng)改良Wester量表和PD運動功能(MDRSPD)量表評定發(fā)現(xiàn):這2組對早期PD患者均有一定的療效。

Crosby等［17］研究認(rèn)為，雖然有一些非交叉、對照試驗表明金剛烷胺的有效性，但那些患者往往不是原發(fā)性PD患者，經(jīng)6個嚴(yán)格的隨機(jī)、交叉、對照試驗分析顯示，金剛烷胺治療原發(fā)性PD的有效性和安全性不確定。

5.2 PD晚期與左多巴聯(lián)合

藥物治療4～5年后最常用的服藥方式是單用多巴絲肼片(美多芭)或多巴絲肼片與苯海索(安坦)和金剛烷胺聯(lián)合應(yīng)用［18］?；颊唛_始服用左多巴后，過去主張盡快停用金剛烷胺，以減輕多巴胺的不良反應(yīng)，但Snow等［19］的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，加用金剛烷胺100 mg、每日2次的患者，不但不良反應(yīng)沒有增加，其異動癥積分(Goetz積分)反而減少了24%，每日“關(guān)”的時間也有所縮短，但“開”的時間無明顯變化。Luginger等［20］對11例入選患者進(jìn)行為期5周的雙盲、交叉、對照試驗，結(jié)果顯示，金剛烷胺使左多巴導(dǎo)致的的運動障礙顯著改善。Wolfd等［21］對金剛烷胺治療左多巴導(dǎo)致的運動障礙的有效性進(jìn)行了多中心隨機(jī)、雙盲、對照試驗，結(jié)果顯示，金剛烷胺組帕金森評分與基線相比無顯著升高(3.2～3.6)，而安慰劑組帕金森評分與基線相比顯著升高(3.06～4.28)，提示金剛烷胺治療左旋多巴導(dǎo)致的運動障礙有效。但Crosby等［17］從循證醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，納入3篇文章做出系統(tǒng)評價，其結(jié)論為金剛烷胺用于治療左多巴導(dǎo)致運動障礙的PD患者的有效性和安全性證據(jù)不足。

6 金剛烷胺的不良反應(yīng)

金剛烷胺的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)方面，如眩暈、失眠、迷糊、幻覺等，另外也有惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)以及足踝水腫、網(wǎng)狀青斑等其他不良反應(yīng)。金剛烷胺以原形藥從尿液中排出，對腎功能不全者需減量。血清藥物濃度過高時，會造成嚴(yán)重的精神癥狀，突然停用金剛烷胺會嚴(yán)重惡化PD癥狀或?qū)е聬盒跃裣到y(tǒng)綜合征和急性精神錯亂。

張強(qiáng)春［22］報道152例使用金剛烷胺的 PD患者，其中45例出現(xiàn)急性精神障礙，臨床表現(xiàn)為幻覺、錯覺、意識障礙、行為異常、睡眠障礙等。停用金剛烷胺，肌內(nèi)注射苯巴比妥及小劑量氯氮平等治療，精神癥狀一般在1～3 d內(nèi)消失。朱丹彤等［23］報道某患者服用金剛烷胺20 d后引起幻視1例，停藥后幻覺消失，隨訪半年，未再復(fù)發(fā)。李力［24］報道金剛烷胺日劑量為0.4～0.6 g，引起知覺障礙及錯覺、幻覺、譫語、躁狂等嚴(yán)重精神癥狀，提示臨床用藥要嚴(yán)格掌握劑量，尤其是對中老年患者更應(yīng)慎重用藥。

馬傳響等［25］對金剛烷胺對小鼠行為的變化進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，金剛烷胺以劑量相關(guān)性方式改變FosB/δFosB蛋白的表達(dá)，F(xiàn)osB/δFosB陽性細(xì)胞高表達(dá)的區(qū)域主要集中在前腦內(nèi)與情緒活動和內(nèi)臟活動功能密切相關(guān)的腦區(qū)，這些區(qū)域腦神經(jīng)元的功能變化可能是臨床使用金剛烷胺導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神癥狀不良反應(yīng)的原因之一。

金剛烷胺用于治療PD已有40年的歷史，其作用機(jī)制為促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放多巴胺和減少多巴胺的再攝取，能改善PD的震顫、肌強(qiáng)直和運動遲緩等癥狀，適用于輕癥患者，可單獨使用;也可與左多巴聯(lián)合應(yīng)用，減少左多巴的用量，并改善左多巴導(dǎo)致的運動障礙。其不良反應(yīng)較少見，一般為心神不寧、失眠、頭暈、頭痛、惡心、下肢網(wǎng)狀青斑、踝部水腫等。常規(guī)劑量為100 mg，每日2次，劑量過大可導(dǎo)致精神癥狀。美國PD治療指南指出，金剛烷胺治療PD的有效性與安全性缺乏有效的系統(tǒng)評價，目前指南推薦級別為D級，不作為首選用藥。但因為價格便宜，考慮到基層缺醫(yī)少藥的現(xiàn)狀，我國仍把金剛烷胺作為治療PD的基本藥物之一。

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