頭孢菌素類抗菌藥物臨床應(yīng)用安全性的研究

郝影霞(北京軍區(qū)總醫(yī)院263醫(yī)院藥械科，北京 101149)

頭孢菌素類抗菌藥物具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、對(duì)胃酸及β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、臨床療效高、毒性低、過敏反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床各科治療感染性疾病，但由于臨床上出現(xiàn)擴(kuò)大適用范圍和濫用現(xiàn)象，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)頭孢菌素的耐藥率明顯升高，不良反應(yīng)增多，有該類藥物導(dǎo)致死亡的文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)引起高度重視［1，2］。31例頭孢菌素類抗菌藥物致死亡的報(bào)告中，靜脈用藥致死率最高，占90.32%［3］。為合理選擇使用頭孢菌素注射劑，筆者將其常見不良反應(yīng)、臨床應(yīng)用中的注意事項(xiàng)綜述如下。

1 不良反應(yīng)及其發(fā)生機(jī)制

1.1 過敏反應(yīng)

頭孢菌素可致皮疹、蕁麻疹、哮喘、藥物熱、血清病樣反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫，嚴(yán)重者可致過敏性休克，甚至死亡。其發(fā)生原因除患者的個(gè)體差異外，還有藥物的因素:可能在藥品生產(chǎn)過程中混有了雜志，或其代謝產(chǎn)物與體內(nèi)蛋白等大分子載體發(fā)生不可逆的結(jié)合，引起抗原-抗體反應(yīng);其次，在靜脈滴注時(shí)若與能升高其溶液pH值的藥物配伍，也可使內(nèi)源性致敏物聚合速度加快而引起過敏反應(yīng)。

1.2 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

多數(shù)頭孢菌素可致惡心、嘔吐、食欲不振，由于第3代頭孢菌素的廣泛使用，腹瀉和消化道出血時(shí)有報(bào)道，這是由于本類藥物強(qiáng)力地抑制腸道菌群，可致菌群失調(diào)，引起維生素B族缺乏;抑制或破壞腸道內(nèi)合成維生素K的正常菌群而使凝血酶原復(fù)合物生成減少所致。

1.3 肝毒性

多數(shù)頭孢菌素大劑量應(yīng)用可導(dǎo)致ALT及AST、堿性磷酸酶、血膽紅素等值的升高，多為輕至中度，持續(xù)時(shí)間短，停用抗菌藥物可恢復(fù)，可能與免疫反應(yīng)有關(guān)。

1.4 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

偶可致紅細(xì)胞或白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多及凝血功能障礙等。此類藥物在體內(nèi)可能成為免疫介導(dǎo)物，引起免疫反應(yīng)，破壞血小板，使其數(shù)量急劇下降，或?qū)ν庵苎醒“寤蚬撬柙缙诰藓思?xì)胞有破壞作用，并能抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K，使凝血機(jī)制發(fā)生障礙而具有潛在的致血作用。

1.5 腎損害

偶可致血液尿素氮、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。因絕大多數(shù)的頭孢菌素由腎排泄，對(duì)腎臟均有不同程度腎毒性，可干擾、抑制腎小管細(xì)胞酶活性，引起急性腎小管壞死而致血。腎功能不全時(shí)經(jīng)腎排泄的藥物及代謝物在體內(nèi)聚集，成為加重腎毒性的重要原因。

1.6 雙硫侖樣反應(yīng)

雙硫侖樣反應(yīng)又稱戒酒硫樣反應(yīng)，癥狀為面部潮紅、頭痛、眩暈、腹痛、惡心、嘔吐、氣急、心率加快、血壓降低、嗜睡、幻覺甚至休克等癥狀。因含硫甲基四氮唑基團(tuán)的頭孢菌素類藥物與乙醇聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，硫甲基四氮唑可抑制乙醛脫氫酶活性，從而使乙醛無法降解，蓄積在體內(nèi)，造成乙醛中毒，而呈“醉酒狀”即戒酒硫樣反應(yīng)。曾有雙硫侖樣反應(yīng)致死病例報(bào)告［4］。

1.7 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

頭孢菌素可引起輕度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭痛、頭暈、感覺異常，發(fā)生率為1% ～2%［5］。大多數(shù)頭孢菌素在常規(guī)劑量下不易透過血-腦脊液屏障，當(dāng)大劑量應(yīng)用時(shí)可拮抗γ-氨基丁酸與其受體結(jié)合，引起脈絡(luò)叢變態(tài)反應(yīng)，出現(xiàn)興奮、思維混亂、妄語、驚厥、癲癇等較嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，有頭孢吡肟致精神異常的報(bào)告［6］。

1.8 二重感染

正常人體的口腔、鼻咽部、腸道、生殖系統(tǒng)等處有許多細(xì)菌寄生，這些菌群之間相互制約保持平衡共生狀態(tài)。當(dāng)大量或長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物后，體內(nèi)敏感菌被抑制或殺滅，不敏感菌和耐藥菌增殖，成為優(yōu)勢(shì)菌，外來菌也可乘機(jī)侵入，引起菌群失調(diào)而致病，即二重感染。隨著第3代頭孢菌素廣泛應(yīng)用，由難辨性羧狀芽孢桿菌過渡生長(zhǎng)所致的偽膜性腸炎的發(fā)生率呈遞增趨勢(shì)，其中頭孢哌酮、頭孢他定和頭孢噻肟的發(fā)生率分別為0.15% 、0.12% 、0.14%［7］。

2 臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)

2.1 加強(qiáng)溝通與觀察

醫(yī)生在選擇應(yīng)用頭孢菌素類抗菌藥物前必須詳細(xì)詢問患者先前有否對(duì)頭孢菌素類、青霉素類或其他藥物的過敏史。禁用于對(duì)任何一種頭孢菌素類抗菌藥物有過敏史及有青霉素過敏性休克史的患者;有其他藥物過敏史的患者，有明確應(yīng)用指征時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用本類藥物。在臨床使用前應(yīng)作皮試，以保證用藥安全［8］，即使在過敏試驗(yàn)過程中，也應(yīng)密切注意觀察，加強(qiáng)巡視，尤其對(duì)高敏體質(zhì)者［9］，以防意外事故的發(fā)生。

2.2 預(yù)防為主

目前已有報(bào)道認(rèn)為，頭孢菌素類抗菌藥物通過2種途徑干擾凝血因子的合成:一是影響腸道正常菌群(包括合成維生素K的菌群)，維生素K腸道合成受阻;二是維生素K的代謝循環(huán)受阻，含有硫甲基四氮唑的頭孢菌素結(jié)構(gòu)與谷氨酸相似，因而可干擾維生素K依賴的凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等)的前體中谷氨酸殘基(GLU)在肝臟中的羧化，從而使這些凝血因子的水平降低［10］。凝血功能障礙的發(fā)生與藥物的用量大小、療程長(zhǎng)短直接有關(guān)。所有的頭孢菌素都抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K，因此具有潛在的致出血作用。在營養(yǎng)不良、腎功能不全、潰瘍、血友病等有可能導(dǎo)致凝血功能異常的患者及老年人中應(yīng)避免大劑量、長(zhǎng)療程應(yīng)用該類藥物，并及時(shí)補(bǔ)充維生素K，以使延長(zhǎng)的凝血酶原時(shí)間恢復(fù)。肝素、華法林、阿司匹林等藥物可抑制凝血過程，故不宜與頭孢菌素聯(lián)合應(yīng)用。

2.3 關(guān)注腎病患者

本類藥物多數(shù)主要經(jīng)腎臟排泄，中度以上腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)腎功能適當(dāng)調(diào)整劑量或選擇對(duì)腎損傷小的藥物，頭孢噻定的腎損害作用最顯著;腎衰竭患者使用常規(guī)劑量的頭孢菌素就可引起神經(jīng)毒性，在應(yīng)用頭孢菌素時(shí)需根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整劑量，一旦出現(xiàn)癥狀需及時(shí)停藥，有頭孢菌素致神經(jīng)系統(tǒng)病變的報(bào)告［11］。頭孢菌素與高效利尿藥或氨基糖苷類抗菌藥物聯(lián)用，腎損害顯著增強(qiáng)，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能或避免合用。

2.4 加強(qiáng)二重感染的防治

嚴(yán)格控制適應(yīng)證，避免頭孢菌素的濫用;除非有明確指征的嚴(yán)重混合感染選用廣譜抗菌藥物外，對(duì)一般感染應(yīng)根據(jù)癥狀診斷和藥敏試驗(yàn)，使用具有高度選擇性的窄譜抗菌藥物;根據(jù)具體病情，合理控制使用劑量和時(shí)間，避免長(zhǎng)時(shí)間大劑量應(yīng)用本類藥物使體內(nèi)正常菌群發(fā)生改變，引起耐藥菌株大量繁殖，導(dǎo)致二重感染。

2.5 避免細(xì)菌耐藥率的快速增長(zhǎng)

耐藥性“超級(jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)說明耐藥細(xì)菌隊(duì)伍已逐漸壯大，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)頭孢菌素產(chǎn)生耐藥的原因，除了細(xì)菌本身的變異而致藥物失效外，最重要的原因還是與濫用有關(guān)。臨床醫(yī)生一定要遵循頭孢菌素應(yīng)用基本原則:頭孢菌素僅對(duì)細(xì)菌感染有治療作用，對(duì)病毒、支原體、衣原體、真菌等引起的感染無治療作用;盡早明確感染病原，根據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)合臨床選用頭孢菌素;各種頭孢菌素的藥效學(xué)(抗菌譜和抗菌活性)和藥代動(dòng)力學(xué)(吸收、分布、代謝和排出過程)特點(diǎn)不同，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)各種頭孢菌素的上述特點(diǎn)，按臨床適應(yīng)證正確選用頭孢菌素;根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況制訂頭孢菌素治療方案，包括頭孢菌素的選用品種、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑、療程及聯(lián)合用藥等，只有這樣才能保持頭孢菌素的持久抗菌活性，避免細(xì)菌耐藥率的快速增長(zhǎng)。

2.6 注意特殊人群用藥

老年患者、嬰幼兒患者、妊娠期及分娩期婦女及肝腎功能不全的患者，從生理、病理和基本體質(zhì)狀況均與常人不同，對(duì)藥物的敏感性與耐受程度也不同，對(duì)藥物處置各異，故在上述患者中均有其用藥的特點(diǎn)。在進(jìn)行抗感染治療時(shí)，必須充分考慮不同患者的用藥特特性，注意影響治療的各種因素，在選擇藥物品種、給藥途徑與劑量時(shí)，均須適應(yīng)各自的用藥特點(diǎn)，以達(dá)到用藥安全、合理。

2.7 提高告知服務(wù)

由于頭孢菌素可引起雙硫侖樣反應(yīng)，臨床醫(yī)生給患者用藥時(shí)，應(yīng)告知患者用藥期間及治療結(jié)束后72 h內(nèi)應(yīng)避免飲酒及飲用含乙醇的飲料。

3 輸注注意事項(xiàng)

3.1 嚴(yán)格操作規(guī)程

注射用頭孢菌素在配置過程中注意嚴(yán)格無菌操作，嚴(yán)防污染，并檢查澄明度。最好配置后立即輸注或配置后在密閉陰涼處保存，頭孢菌素干燥粉末室溫保存期可達(dá)3年，而配成溶液有的只能保存幾個(gè)小時(shí)。頭孢菌素都有1個(gè)共同的不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)，與輸液配伍的穩(wěn)定性和輸液的pH值、環(huán)境溫度、光線和放置時(shí)間密切相關(guān)［12］。因此，大部分頭孢菌素應(yīng)隨配隨用，以免配伍液穩(wěn)定性降低，如頭孢拉定室溫保存期為10 h，4℃時(shí)為2 h。

3.2 嚴(yán)防配伍禁忌

臨床上常將2種或2種以上的藥物聯(lián)合使用，以達(dá)到增強(qiáng)療效、縮短病程、提高治愈率、減少不良反應(yīng)的目的，但聯(lián)合用藥不當(dāng)，會(huì)出現(xiàn)用藥后療效減低或抵消、不良反應(yīng)發(fā)生增加的可能。頭孢菌素與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合應(yīng)用屬于典型的配伍禁忌;頭孢菌素與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用最為普遍，可產(chǎn)生相加或協(xié)同作用，提高療效，但不可同瓶滴注;頭孢吡肟與奧美拉唑混合立即出現(xiàn)乳白色沉淀［13］;頭孢菌素類溶液中加入紅霉素、四環(huán)素、兩性霉素B、間羥胺、去甲腎上腺素、維生素B屬和維生素C、苯妥英鈉、氯丙嗪、異丙嗪等可出現(xiàn)渾濁［14］，臨床上應(yīng)盡量避免同時(shí)使用2種及2種以上藥物，護(hù)士應(yīng)加強(qiáng)觀察和積累，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理，盡量避免輸液反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 控制輸液速度

不良反應(yīng)的發(fā)生與滴注速度也有一定關(guān)系，在使用靜脈滴注藥物時(shí)，一定要控制好滴注速度，要嚴(yán)格按照藥品說明書要求的滴注速度緩慢滴注，密切觀察患者的反應(yīng)，確?；颊哂盟幇踩?，防止藥品不良反應(yīng)的發(fā)生［15］。絕大多數(shù)頭孢菌素主要通過腎臟排泄，小兒、老年人靜脈給予較高濃度或滴注速度速度過快時(shí)易發(fā)生血尿［16］。靜脈內(nèi)大劑量給藥時(shí)，還會(huì)引起血管刺激性疼痛、血栓性靜脈炎，故應(yīng)充分注意注射液的配置、注射部位及注射方法并盡量減慢注射速度。

3.4 加強(qiáng)巡視，發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)搶救

即使頭孢菌素皮試結(jié)果為陰性，在用藥過程中醫(yī)護(hù)人員也應(yīng)嚴(yán)密觀察，時(shí)常詢問患者有無異常感覺，避免發(fā)生意外［17］，一旦發(fā)現(xiàn)發(fā)生過敏反應(yīng)，須立即停藥，如發(fā)生過敏性休克，須立即就地?fù)尵炔⒂枰阅I上腺素等相關(guān)治療。雙硫侖樣反應(yīng)雖屬藥源性疾病，一般無需特殊處理，停用乙醇后癥狀即逐漸減輕消失;嚴(yán)重反應(yīng)者可采用相應(yīng)措施，如維持血壓、抗休克，必要時(shí)進(jìn)行吸氧、靜脈輸液、給予大劑量維生素C。

在應(yīng)用頭孢菌素類抗菌藥物時(shí)，不僅應(yīng)重視其抗菌效應(yīng)，還應(yīng)高度關(guān)注其不良反應(yīng)的嚴(yán)重性。要嚴(yán)格掌握各種藥物使用的適應(yīng)證和禁忌證，綜合考慮患者的年齡、生理、肝腎功能、遺傳等各方面因素。了解患者的藥品不良反應(yīng)史(特別是過敏史);高度重視特殊人群(老年人、兒童、妊娠期婦女、肝腎功能下降者)的用藥;用藥要有明確的指征;選用藥物要權(quán)衡利弊，盡量做到個(gè)體化給藥;注意藥物的用法與用量，避免不必要的聯(lián)合用藥;應(yīng)用對(duì)器官功能可能有損害的藥物時(shí)，須按規(guī)定定期檢查器官功能，及時(shí)停藥和處理;在應(yīng)用過程中密切觀察，并做好急救準(zhǔn)備，這樣才能安全有效地應(yīng)用頭孢菌素類注射劑。

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