心肌梗死后室性心律失常發(fā)生機制的新進(jìn)展

劉愛波 吳新華*

（大理學(xué)院附屬醫(yī)院，云南 大理 671000）

室性心律失常（VA）是心肌梗死（MI）后的嚴(yán)重并發(fā)癥，?？蓪?dǎo)致血流動力學(xué)紊亂，甚至引起心臟性猝死，積極治療VA對患者的預(yù)后有重要意義。目前臨床現(xiàn)有的4大類抗心律失常藥物，對VA的治療效果并不十分理想，而新藥的研究開發(fā)進(jìn)展緩慢，其原因是人們對VA發(fā)生機制的認(rèn)識仍有限，揭示VA的深層機制、尋找新的作用靶點，是研究開發(fā)抗心律失常藥物的關(guān)鍵點。近年來關(guān)于VA發(fā)生機制的研究，取得了很大的進(jìn)展，電重構(gòu)、神經(jīng)重構(gòu)、細(xì)胞因子和基因表達(dá)，都對MI后VA的發(fā)生有著重要的作用，本文對MI后VA發(fā)生機制的新進(jìn)展做一個綜述。

1 電重構(gòu)

心律失常的發(fā)生通常是由心臟電活動的異常造成的。心臟的電活動是由離子通道和膜蛋白控制的。MI后心肌細(xì)胞缺血缺氧，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜上離子通道的活動異常，從而形成電重構(gòu)，引起心律失常的發(fā)生。Danik等[1]利用基因工程小鼠研究發(fā)現(xiàn)：條件性敲除小鼠縫隙連接蛋白43（Cx43）基因后，其Cx43表達(dá)下降到能使其傳導(dǎo)速度減慢為對照組的50%時，才能增加其誘導(dǎo)產(chǎn)生VA的易感性，反之（未到對照組的50%）則不能誘導(dǎo)產(chǎn)生VA。該研究提示了Cx43表達(dá)下降的程度，對誘導(dǎo)VA的發(fā)生具有重要的影響。因此，MI后心肌細(xì)胞之間Cx43分布的改變，引起的心室電重構(gòu)，是導(dǎo)致MI后出現(xiàn)VA的原因之一。

2 神經(jīng)重構(gòu)

Cao等（2000年）研究發(fā)現(xiàn)，MI后可以導(dǎo)致梗死區(qū)交感神經(jīng)出現(xiàn)再分布和超分布的現(xiàn)象，稱為“交感神經(jīng)重構(gòu)”。并且，還發(fā)現(xiàn)MI后心肌梗死區(qū)及其周圍神經(jīng)纖維迅速消失，4天出現(xiàn)再生，3個月內(nèi)神經(jīng)再生最明顯。有研究表明[2]，在小鼠的MI模型中，研究了交感神經(jīng)生長的空間分布情況，以及隨時間的變化情況，AIM后3個小時內(nèi)生長相關(guān)蛋白-43（GAP43，為神經(jīng)萌芽的標(biāo)志）陽性神經(jīng)纖維密度開始增加，1周左右神經(jīng)生長最明顯，2個月后開始下降。GAP43陽性神經(jīng)纖維分布，在心臟中是不均勻的，正常對照小鼠的心外膜比心內(nèi)膜有更多的GAP43陽性神經(jīng)纖維，而且MI后誘導(dǎo)的神經(jīng)生長，在心外膜中更加明顯，梗死周邊區(qū)的GAP43陽性神經(jīng)纖維也比梗死邊遠(yuǎn)區(qū)更多。此外，酪氨酸羥化酶（TH，為交感神經(jīng)的標(biāo)志）陽性神經(jīng)纖維密度也增高，與GAP43陽性神經(jīng)纖維分布基本一致。因此，可以說明MI后存在交感神經(jīng)重構(gòu)的現(xiàn)象。目前已證實，β受體阻滯劑能夠改善心臟交感神經(jīng)重構(gòu)，減少VA的發(fā)生。綜上所述，MI后存在交感神經(jīng)重構(gòu)，而神經(jīng)重構(gòu)促進(jìn)VA的發(fā)生。

3 細(xì)胞因子

AMI是急性炎癥過程，C反應(yīng)蛋白（CRP）是一項反映機體炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，而炎癥反應(yīng)可能是誘發(fā)心律失常的原因。CRP可活化單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的CRP受體，通過直接（浸潤、聚集）或者間接作用產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、內(nèi)皮素（ET）等細(xì)胞因子。

3.1 ET

由病變心肌所釋放，可介導(dǎo)心肌缺血性損害及心律失常發(fā)生的病理過程。Horkay F等（2000年）研究發(fā)現(xiàn)，ET有致心律失常性，第一個內(nèi)皮素受體拮抗劑bosentan，可阻斷ET受體以對抗心律失常，在貓及大鼠結(jié)扎冠狀動脈前降支模型中，反義寡核苷酸及內(nèi)皮素拮抗劑BQ610，可以劑量依賴性抑制室性心動過速（VT）及心室顫動（VF）。AIM后ET增多，可發(fā)生VA，ETA拮抗劑BQ123，可以抑制心梗后，24h內(nèi)的VT/VF發(fā)生，并降低梗死心臟各位點間的復(fù)極差異[3]。

3.2 （TNF-α）

是人體主要的致炎性細(xì)胞因子，它主要由巨噬細(xì)胞分泌，心肌組織自身也能表達(dá)一定量的TNF-α，尤其在心肌缺血后表達(dá)增加。1999年，F(xiàn)ernan-Cobo等研究發(fā)現(xiàn)心臟Cx43的表達(dá)受炎癥因子調(diào)控，TNF-a通過下調(diào)Cx43基因啟動子的活性，而引起Cx43的表達(dá)減少。MI后常出現(xiàn)嚴(yán)重的VA，研究[4]發(fā)現(xiàn)，AIM患者血漿TNF-α水平與VA發(fā)生呈正相關(guān)，在MI早期心肌組織中，能檢測到TNF-α的表達(dá)，并驗證了TNF-α 能引起體外大鼠心臟VA的發(fā)生。TNF拮抗劑可特異性地與TNF-α結(jié)合，阻斷其與細(xì)胞表面的TNF-R相結(jié)合，從而減少或抑制TNF-α發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。有研究[5]發(fā)現(xiàn)，TNF拮抗劑能明顯降低大鼠，AIM后VA的發(fā)生。近期有研究進(jìn)一步表明，大鼠AIM時，心肌表達(dá)的TNF-a能促進(jìn)VA的發(fā)生[6]。

4 基因表達(dá)

4.1 microRNA （miRNA）

是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的關(guān)鍵因子。動物實驗證明，miRNA-1（miR-1）和miRNA-133 （miR-133） 在心肌組織表達(dá)量最為豐富，能夠調(diào)節(jié)心肌的增殖和分化，miR-1的表達(dá)增加或者miR-133的表達(dá)減少能促使細(xì)胞凋亡，反之，促進(jìn)細(xì)胞的生長，并且影響心肌細(xì)胞的傳導(dǎo)[7]，故與各種心律失常的發(fā)生關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，MI后在梗死組織發(fā)現(xiàn)miR-1的表達(dá)增高，容易導(dǎo)致心律失常的發(fā)生[8]。

4.2 Yang等[9]發(fā)現(xiàn)，冠心病患者miR-l表達(dá)水平比正常人高2.8倍。應(yīng)用大鼠實驗性心肌缺血模型，12h后缺血區(qū)miR-1表達(dá)量，比正常對照組高2.6倍，而非缺血區(qū)卻沒有變化，在正常大鼠心臟中，過度表達(dá)miR-l，可以增高心律失常的發(fā)生率。因此，miR-1有望成為調(diào)控心律失常的新靶點，應(yīng)用在體轉(zhuǎn)染技術(shù)，將miR-1特異性反義寡聚（脫氧） 核苷酸（AMO-1）導(dǎo)入缺血心肌時，能逆轉(zhuǎn)miR-1的抑制作用，增加GJA1和KCNJ2的表達(dá)，從而減少心律失常的發(fā)生[9]。由此可知，miR-1在MI后心肌中表達(dá)增高，與VA的發(fā)生可能有關(guān)。

5 總結(jié)與展望

MI后VA的發(fā)生是多種結(jié)構(gòu)共同參與的結(jié)果，但電重構(gòu)是VA發(fā)生和維持的基礎(chǔ)，而神經(jīng)重構(gòu)、細(xì)胞因子和基因表達(dá)的改變，能夠促使VA的發(fā)生。明確VA的發(fā)生機制，能夠給VA的治療提供方向，能夠給抗室性心律失常藥物的開發(fā)提供切入點。尤其近年來，在miRNA 的發(fā)現(xiàn)，為心律失常發(fā)生的分子機制，提出了一個新的觀點，可以通過調(diào)節(jié)miRNA的表達(dá)，來治療多種心肌疾病，為心律失常的治療靶點，打開了新的窗口，將為開發(fā)新的抗心律失常藥物提供切入點。

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