幾種毒劇中藥治療消化道惡性腫瘤的研究進(jìn)展

陳 亮

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300193）

有毒中藥自古有記載，《神農(nóng)本草經(jīng)》將中藥分成上中下三品，并云“下藥，一百二十五種，為佐使。主治病，以應(yīng)地。多毒，不可久服。欲除寒熱邪氣，破積聚，愈疾者，本下經(jīng)。”下品藥多為有毒中藥，主治癥瘕積聚，癰疽惡瘡，并有解毒殺蟲等功效，臨床應(yīng)用中屢見有毒中藥對惡性腫瘤的治效驗(yàn)案，現(xiàn)代研究中也發(fā)現(xiàn)很多有毒中藥具有抗腫瘤活性。本文擬選幾種代表性毒劇中藥，就其近年來治療消化道惡性腫瘤的研究進(jìn)展作一綜述。

1 砒霜（As2O3）

《日華子本草》始載砒石，有大毒，主含三氧化二砷，為天然產(chǎn)含砷礦物砷華、毒砂或雄黃等礦石的加工制成品又名信石，其升華精制品即砒霜?！侗静菥V目》記載其功效曰“除鼻勿喘積痢爛肉，蝕瘀腐瘰疬”又“蝕癰疽敗肉，枯痔殺蟲”。

1.1 食管癌

譚立軍等[1]發(fā)現(xiàn)As2O3能誘人食管癌細(xì)胞株的凋亡，且發(fā)現(xiàn)As2O3誘導(dǎo)人食管癌細(xì)胞凋亡不依賴Fas/FasL的啟動，而直接作用于線粒體，活化Caspase-3導(dǎo)致凋亡[2]。鄧友平等[3]觀察發(fā)現(xiàn)Ec109細(xì)胞經(jīng)As2O3處理后，光學(xué)顯微鏡下可見到明顯的凋亡細(xì)胞，細(xì)胞凋亡原位檢測發(fā)現(xiàn)DNA斷裂，Western blot檢測表明c-myc基因的表達(dá)下降。石熠慧等[4]發(fā)現(xiàn)As2O3對食管癌EC1.71，胃癌7901有明顯的促凋亡作用，形態(tài)上出現(xiàn)典型的凋亡改變，流式檢測有20%左右的凋亡百分率。但實(shí)體瘤的調(diào)亡百分率明顯低于NB4細(xì)胞。

1.2 胃癌

蔡明等[5]實(shí)驗(yàn)證實(shí)了As2O3能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長，而且呈顯著的濃度-作用時(shí)間依賴性。發(fā)現(xiàn)As2O3給藥早期就可以發(fā)揮對人胃癌MKN-28細(xì)胞的生長阻滯作用。顧琴龍等[6]發(fā)現(xiàn)低濃度As2O3有誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞株分化作用，但不能完全逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)特性。劉少龍等[7]研究可見2μmol/LAs2O3+照射組和5μmol/LAs2O3+照射組都較單純照射組的細(xì)胞存活率有所下降，且與單純照射組比較差異有顯著性（P＜0.0l）。

1.3 大腸癌

姚和瑞等[8]發(fā)現(xiàn)As2O3能明顯抑制大腸癌細(xì)胞株SW620的生長，其作用呈劑量及時(shí)間依賴性。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示As2O3作用后，隨其濃度升高，SW620細(xì)胞系PCNA（周期素）陽性細(xì)胞數(shù)逐漸下降。蔡洪培等[9]發(fā)現(xiàn)表阿霉素、低劑量As2O3與對照組相比可明顯抑制裸鼠腹水的生長，延長生存期（P＜0.01），中高劑量As2O3除上述作用外還可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，消除腹腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞，抑制腹水生成，并使裸鼠壽命明顯延長。郁寶銘等[10]觀察發(fā)現(xiàn)As2O3誘導(dǎo)的LoVo細(xì)胞死亡呈現(xiàn)凋亡特征，研究表明隨著藥物作用時(shí)間延長，凋亡細(xì)胞比例逐漸增加。As2O3在低濃度時(shí)主要干擾細(xì)胞在S期的通過，高濃度時(shí)則選擇性誘導(dǎo)S期細(xì)胞凋亡。

2 斑 蝥

為芫青科昆蟲南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的全體，有大毒，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》“主寒熱、鬼注蠱毒、鼠瘺、惡創(chuàng)疽，蝕死肌，破石癃?！卑唑厥瞧渲饕煞?，近年相繼合成了多種斑蝥素衍生物，如斑蝥酸鈉、甲基斑蝥胺、去甲斑蝥素等。這些化合物較斑蝥素毒性明顯降低，藥理作用更加明確。

2.1 食管癌

白學(xué)章等[11]將老年食管癌放療患者隨機(jī)分為單放組，及復(fù)方斑蝥注射液（人參、黃芪、刺五加、斑蝥）加放療的綜合組。結(jié)果綜合組在近期有效率，1年生存率，急性血液毒性發(fā)生率上均優(yōu)于單放組，統(tǒng)計(jì)學(xué)有差異性。李保慶等[12]觀察術(shù)前應(yīng)用斑蝥酸鈉誘導(dǎo)的食管癌患者腫瘤細(xì)胞凋亡率為（8.30±2.32）%，高于對照組（4.99±2.14），且實(shí)驗(yàn)組G0/G1期細(xì)胞減少，G2/M期細(xì)胞明顯增多。梁楓等[13]發(fā)現(xiàn)，斑蝥酸鈉作用24h致食管癌細(xì)胞出現(xiàn)明顯生長抑制現(xiàn)象，大劑量組可見凋亡峰，凋亡率明顯增加，與細(xì)胞對照組相比差異有顯著性意義。

2.2 胃癌

成浩等[14]實(shí)驗(yàn)表明去甲斑蝥素對人胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖有抑制作用，隨濃度升高、時(shí)間延長，作用增強(qiáng)，呈劑量—時(shí)間依賴關(guān)系。梁楓等[15]發(fā)現(xiàn)斑蝥酸鈉作用24h致胃癌細(xì)胞出現(xiàn)明顯生長抑制現(xiàn)象，可見凋亡峰，凋亡率明顯增加，與細(xì)胞對照組相比有顯著差異性，細(xì)胞生長阻斷在G1期。進(jìn)一步分析斑蝥酸鈉處理前后人胃癌細(xì)胞BGC823中Bcl-2，p53基因表達(dá)的變化。發(fā)現(xiàn)不同劑量斑蝥酸鈉作用24h均可使Bcl-2，p53基因在人胃癌細(xì)胞BGC823中的表達(dá)下降。認(rèn)為斑蝥酸鈉可抑制Bcl-2，p53基因在人胃癌細(xì)胞BGC823中的表達(dá)[16]。

2.3 結(jié)腸癌

王軍輝等[17]用FOLFOX4方案加斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療晚期結(jié)腸癌患者，常規(guī)化療的對照組僅用FOLFOX4方案，結(jié)果治療組總有效率、治療前后Karnofsky評分、及毒副作用方面明顯優(yōu)于對照組。曾柏榮等[18]以仙蝥抗癌片（由西洋參、天仙子、斑蝥、山慈菇、莪術(shù)等組成）治療中晚期消化道惡性腫瘤患者，并與單純化療作對照。結(jié)果表明仙蝥抗癌片抗癌抑瘤作用與化療基本相同，但仙蝥抗癌片能改善臨床癥狀，尤具明顯鎮(zhèn)痛作用，且能提高患者免疫功能，穩(wěn)定生存質(zhì)量，對患者血象無明顯毒副作用。翁欣然等[19]對2005年1月一2008年3月消化道腫瘤后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行復(fù)方去甲斑蝥素合三維適形放射治療，有效率為75%，高于對照組，差異顯著（P＜0.05）。

3 狼 毒

主要分布在我國西北地區(qū)，又名西北狼毒，其正品應(yīng)為《本草綱目》中所記載的瑞香科植物狼毒，又名斷腸草、紅狼毒、山蘿卜等，是生長于高山和草原的一種多年生草本植物?！侗窘?jīng)》中指出，狼毒“破積聚，治惡瘡，消蠱毒”為毒劇中藥。

3.1 胃癌

馮威健[20]和日本學(xué)者觀察了尼地嗎琳對體外培養(yǎng)的人白血病K562和胃癌Kato，MKN-28，MKN-45的細(xì)胞生長和克隆形成的抑制作用，發(fā)現(xiàn)其對以上細(xì)胞的細(xì)胞增殖抑制濃度均在0.007-0.00012ug/ml范圍。焦效蘭等[21]以不同劑量的瑞香狼毒水提物（SCLA）灌胃給藥后，在不同時(shí)間采集小鼠血清，處理體外培養(yǎng)的人胃腺癌SGC-7901細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)SCLA藥物血清對人胃腺癌SGC-7901細(xì)胞增殖的抑制作用與藥物劑量呈正相關(guān)。黃費(fèi)樣等[22]以不同劑量的分子量＜1萬的瑞香狼毒乙醇提取物小鼠藥物血清處理BEL7402，SGC7901和L1210細(xì)胞，結(jié)果SCFS小鼠藥物血清對上述3種細(xì)胞的增殖有顯著抑制作用。并與給藥劑量呈正相關(guān)。

3.2 結(jié)腸癌

馮威健等[23]從西藏產(chǎn)瑞香狼毒的甲醇提取物中分離得到了6種二萜類活性成分。發(fā)現(xiàn)其中尼地嗎琳具有較強(qiáng)的抗癌活性，是瑞香狼毒抗癌作用的主要成分。并將瑞香狼毒提取物尼地嗎琳對小鼠以0.01～0.02mg/kg體質(zhì)量腹腔注射，可使結(jié)腸癌26小鼠的生命延長41%。

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