視皮層可塑性的分子生物學(xué)研究進(jìn)展

姚軍平 祝芹芳

（武漢科技大學(xué)臨床學(xué)院眼科，湖北 武漢 430080）

視皮層可塑性的分子生物學(xué)研究進(jìn)展

姚軍平 祝芹芳

（武漢科技大學(xué)臨床學(xué)院眼科，湖北 武漢 430080）

視皮層在發(fā)育的過(guò)程中存在“敏感期”，具有可塑性。對(duì)視皮層可塑性的研究已持續(xù)了近半個(gè)世紀(jì)，眾多的研究成果已證實(shí)谷氨酸受體、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、皮層內(nèi)抑制因素、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞系統(tǒng)、細(xì)胞外環(huán)境等因素在視皮層可塑性的發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，其作用機(jī)制也為臨床上治療弱視及其他基于視皮層損害的視覺(jué)障礙性疾病提供了理論依據(jù)，現(xiàn)將視皮層可塑性的分子生物學(xué)研究文獻(xiàn)綜述如下。

視皮層；可塑性；關(guān)鍵期；眼優(yōu)勢(shì)柱

視皮層的發(fā)育在出生后一定時(shí)期內(nèi)會(huì)受到視覺(jué)經(jīng)驗(yàn)的顯著影響，稱(chēng)為關(guān)鍵期。在可塑性關(guān)鍵期內(nèi)視覺(jué)經(jīng)驗(yàn)?zāi)軐?duì)視皮層產(chǎn)生持久而廣泛的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)，在視皮層可塑性關(guān)鍵期內(nèi)縫合一眼（單眼剝奪），縫合眼對(duì)視皮層的刺激將減少，從而導(dǎo)致縫合眼的皮層代表區(qū)縮小，而未縫合眼的視皮層代表區(qū)將增多[1]。單眼剝奪后，剝奪眼的視力和對(duì)比敏感度不能良好發(fā)育，從而形成弱視，它的深度覺(jué)也將喪失。深度覺(jué)的喪失與視皮層雙眼反應(yīng)細(xì)胞的缺失有關(guān)，而弱視形成的原因與皮層中對(duì)剝奪眼反應(yīng)的神經(jīng)元的數(shù)量下降和感受野的缺失有關(guān)。視皮層中眼優(yōu)勢(shì)柱的變化不能完全解釋弱視的成因，眼優(yōu)勢(shì)柱的可塑性和視覺(jué)的發(fā)育可能是以不同的細(xì)胞機(jī)制為基礎(chǔ)的[2]。關(guān)鍵期和視功能的成熟具有密切的關(guān)系，在不同的物種中，包括嚙齒類(lèi)動(dòng)物、猴、人類(lèi)，其單眼剝奪關(guān)鍵期終結(jié)時(shí)間大致和視力發(fā)育完成時(shí)間相符[3]，提示視功能的發(fā)育和眼優(yōu)勢(shì)柱可塑性的下降是視皮層成熟這一過(guò)程的兩個(gè)方面。視覺(jué)經(jīng)驗(yàn)促進(jìn)和維持了視皮層內(nèi)部環(huán)路，視皮層隨年齡增長(zhǎng)其可塑性下降。成年視皮層仍然可對(duì)經(jīng)驗(yàn)作出可塑性改變，如在視網(wǎng)膜損害[4]情況下視皮層的變化，但其影響已遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于幼年時(shí)期。成年斜視造成的單眼剝奪對(duì)眼優(yōu)勢(shì)柱沒(méi)有影響，而關(guān)鍵期終結(jié)后弱視的恢復(fù)也是極其有限的。對(duì)視覺(jué)可塑性的持續(xù)研究已有近半個(gè)世紀(jì)，已證實(shí)N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸（NMDA）受體、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、皮層內(nèi)抑制因素、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞系統(tǒng)、細(xì)胞外環(huán)境等因素參與了視皮層可塑性的發(fā)育過(guò)程。

1 N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸（NMDA）受體

NMDA受體與視覺(jué)可塑性有關(guān)。NMDA 受體的表達(dá)受到電刺激活動(dòng)的調(diào)節(jié)。NMDA受體亞單位隨視皮層發(fā)育及關(guān)鍵期進(jìn)展而變化，其2B亞單位減少，2A亞單位增多，NMDA受體介導(dǎo)的興奮性突觸后電流隨發(fā)育逐漸縮短時(shí)程，這種變化平行于突觸可塑性的降低[5-6]。對(duì)貓暗飼養(yǎng)能延長(zhǎng)可塑性關(guān)鍵期，同時(shí)也推遲NMDA功能的發(fā)育性下降[7]。用不同的NMDA受體拮抗劑阻斷NMDA受體，在不影響視覺(jué)反應(yīng)的情況下能阻斷單眼剝奪效果[8-9]，這些研究都表明NMDA受體參與了視覺(jué)發(fā)育可塑性。

2 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

有研究表明神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在關(guān)鍵期內(nèi)控制著視皮層可塑性。外源性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子能明顯影響視皮層眼優(yōu)勢(shì)可塑性的改變[1]。過(guò)表達(dá)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 （BDNF）的小鼠，其視力的發(fā)育、眼優(yōu)勢(shì)的進(jìn)程和突觸的可塑性發(fā)育都加速。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生和釋放依賴(lài)電活動(dòng)，神經(jīng)電活動(dòng)產(chǎn)生的營(yíng)養(yǎng)因子又能反過(guò)來(lái)影響神經(jīng)電活動(dòng)和突觸傳遞，這種調(diào)節(jié)活動(dòng)可發(fā)生在突觸前、后水平[10-12]。局部應(yīng)用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種可能的方法。但有關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)皮層神經(jīng)元正?；顒?dòng)有不小的干擾，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致不可預(yù)知的副作用[13]。

3 皮層內(nèi)抑制因素

皮層內(nèi)抑制因素對(duì)視皮層經(jīng)驗(yàn)依賴(lài)性可塑性非常重要。GABA合成酶（GAD65）缺乏的轉(zhuǎn)基因小鼠，視皮層眼眼優(yōu)勢(shì)柱可塑性對(duì)單眼剝奪沒(méi)有反應(yīng)。但視皮層內(nèi)給予GABA遞質(zhì)后，其眼優(yōu)勢(shì)柱可塑性又可恢復(fù)正常。過(guò)表達(dá)BDNF的小鼠，視皮層中GABA介導(dǎo)的抑制過(guò)程加速，而其可塑性關(guān)鍵期也過(guò)早關(guān)閉了[14-15]。

4 皮層可塑性的胞內(nèi)信號(hào)

很多實(shí)驗(yàn)都已證實(shí)單眼剝奪時(shí)眼優(yōu)勢(shì)柱的漂移需要三種激酶：依賴(lài)環(huán)磷酸腺苷的蛋白激酶（PKA），胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）及Ca2+/鈣調(diào)素依賴(lài)的蛋白激酶II（CaMKII）。PKA，ERK 和 CaMKII被激活后將作用于胞漿和胞核。PKA，ERK及 CaMKII三者激活的信號(hào)通路不同，下游目標(biāo)物不一樣，但三者被阻斷后卻都能抑制單眼剝奪后的眼優(yōu)勢(shì)柱漂移[16-19]。

5 基因表達(dá)

在視皮層可塑性的變化過(guò)程中首先是改變突觸的效能，突觸效能的改變不需要合成新的蛋白質(zhì)，然后就會(huì)發(fā)生神經(jīng)通路的長(zhǎng)時(shí)程改變，而神經(jīng)通路的長(zhǎng)時(shí)程改變則需要基因的表達(dá)和新蛋白的合成[20]。而激酶活化肯定會(huì)導(dǎo)致基因的表達(dá)，可能是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子的活化來(lái)實(shí)現(xiàn)的。有不少轉(zhuǎn)錄因子都受到視覺(jué)活動(dòng)的調(diào)節(jié)，如早生長(zhǎng)反應(yīng)因子1（egr1/zif 268）[21-22]。研究發(fā)現(xiàn)眼優(yōu)勢(shì)的移動(dòng)需要CREB的激活[23]，說(shuō)明轉(zhuǎn)錄因子在視皮層可塑性變化中是必需的。而PKA、ERK就是CREB的激活物，CREB的另一個(gè)激活物是Ca2+/鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶IV（CaMKIV），但其在視覺(jué)系統(tǒng)中的作用現(xiàn)在還不清楚。研究發(fā)現(xiàn)ERK的活化依賴(lài)于cAMP-PKA信號(hào)系統(tǒng)，ERK的磷酸化被完全阻斷后，CRE介導(dǎo)的基因表達(dá)將被抑制[24-25]。

6 細(xì)胞外環(huán)境

前述的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的下游效應(yīng)遠(yuǎn)沒(méi)有明了，然而最新的進(jìn)展表明必須除去細(xì)胞外環(huán)境中存在的某些因子才能修改視皮層環(huán)路。在單眼剝奪動(dòng)物視皮層中發(fā)現(xiàn)組織纖溶酶原激活物（tPA）的纖溶作用是增加的[26]。tPA被敲除的小鼠，單眼剝奪不能導(dǎo)致視皮層眼優(yōu)勢(shì)的漂移，但如果補(bǔ)充外源性的tPA后，則單眼剝奪又可以使其視皮層眼優(yōu)勢(shì)柱發(fā)生移動(dòng)。因?yàn)閠PA作用的下游目標(biāo)蛋白分子很多，如膜受體和細(xì)胞粘附分子，生長(zhǎng)因子及基質(zhì)蛋白（細(xì)胞外）等，目前還不能明確tPA影響視皮層可塑性的具體途徑。但最近的資料提示至少有一部分視皮層的可塑性抑制作用是由細(xì)胞外基質(zhì)成分產(chǎn)生的。 硫酸軟骨素蛋白多糖 （CSPGs）為一種糖蛋白，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分。這些分子由一個(gè)核心蛋白和許多硫酸軟骨素粘多糖鏈組成。CSPGs 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)很豐富，它們的主要作用是形成屏障。發(fā)育成熟的動(dòng)物，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的CSPGs形成格子樣結(jié)構(gòu)，從而形成神經(jīng)元周?chē)W(wǎng)（PNNs）。視皮層中PNNs的形成始于發(fā)育晚期，在可塑性關(guān)鍵期結(jié)束后才完成[27]。暗飼養(yǎng)延長(zhǎng)了眼優(yōu)勢(shì)柱可塑性的關(guān)鍵期，同時(shí)也阻止了PNN的形成[28]。

7 小 結(jié)

視皮層可塑性問(wèn)題是當(dāng)前神經(jīng)科學(xué)和視覺(jué)科學(xué)的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題之一。對(duì)視皮層可塑性機(jī)制的研究可為弱視提供新的治療手段，因視皮層為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，對(duì)其可塑性機(jī)制的闡明，也可為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的修復(fù)提供新的思路。自從Hubel和Wiesel于1962用單細(xì)胞的微電極紀(jì)錄結(jié)合某些特殊的組織學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)視皮層眼優(yōu)勢(shì)柱現(xiàn)象以來(lái)，對(duì)視皮層眼可塑性的研究已持續(xù)了近半個(gè)世紀(jì)，但對(duì)它的認(rèn)識(shí)仍很膚淺，仍有許多問(wèn)題還有待解決，最終揭示視皮層可塑性的秘密還需要時(shí)間和研究資料的積累。

[1] Desai NS,Cudmore RH,Nelson SB,et al.Critical periods for experience-dependent synaptic scaling in visual cortex[J].Nat Neurosci,2002,5(8): 783-789.

[2] Cavus I,Reinhart RM,Roach BJ,et al.Impaired visual cortical plasticity in schizophrenia[J].Biol Psychiatry,2012,71(6): 512-520.

[3] Berardi N,Pizzorusso T,Maffei L.Critical periods during sensory development[J].Curr Opin Neurobiol,2000,10(1): 138-145.

[4] Dreher B,Burke W,Calford MB.Cortical plasticity revealed by circumscribed retinal lesions or arti fi cial scotomas[J].Prog Brain Res,2001,134: 217-246.

[5] Mower GD,Chen L.Laminar distribution of NMDA receptor subunit (NR1,NR2A,NR2B) expression during the critical period in cat visual cortex[J].Brain Res Mol Brain Res,2003,119(1): 19-27.

[6] Jang HJ,Cho KH,Kim HS,et al.Age-dependent decline in supragranular long-term synaptic plasticity by increased inhibition during the critical period in the rat primary visual cortex[J].J Neurophysiol,2009,101(1): 269-275.

[7] Chen L,Cooper NG,Mower GD.Developmental changes in the expression of NMDA receptor subunits (NR1,NR2A,NR2B) in the cat visual cortex and the effects of dark rearing[J].Brain Res Mol Brain Res,2000,78(1-2): 196-200.

[8] Kanold PO,Kim YA,GrandPre T,et al.Co-regulation of ocular dominance plasticity and NMDA receptor subunit expression in glutamic acid decarboxylase-65 knock-out mice[J].J Physiol,2009,587(Pt 12): 2857-2867.

[9] Cho KK,Khibnik L,Philpot BD,et al.The ratio of NR2A/B NMDA receptor subunits determines the qualities of ocular dominance plasticity in visual cortex[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009,106(13): 5377-5382.

[10] Pattwell SS,Bath KG,Perez-Castro R,et al.The BDNF Val66Met polymorphism impairs synaptic transmission and plasticity in the infralimbic medial prefrontal cortex[J].J Neurosci,2012,32(7):2410-2421.

[11] Luther JA,Birren SJ.Neurotrophins and target interactions in the development and regulation of sympathetic neuron electrical and synaptic properties[J].Auton Neurosci,2009,151(1): 46-60.

[12] Zeng Y,Zhao D,Xie CW.Neurotrophins enhance CaMKII activity and rescue amyloid-beta-induced de fi cits in hippocampal synaptic plasticity[J].J Alzheimers Dis,2010,21(3): 823-831.

[13] Hollis ER 2nd,Tuszynski MH.Neurotrophins: potential therapeutic tools for the treatment of spinal cord injury[J].Neurotherapeutics,2011,8(4): 694-703.

[14] Fagiolini M,Hensch TK.Inhibitory threshold for critical-period activation in primary visual cortex[J].Nature,2000,404(6774):183-186.

[15] Jiang B,Huang S,de Pasquale R,et al.The maturation of GABAergic transmission in visual cortex requires endocannabinoid-mediated LTD of inhibitory inputs during a critical period[J].Neuron,2010,66(2): 248-259.

[16] Rao Y,Fischer QS,Yang Y,et al.Reduced ocular dominance plasticity and long-term potentiation in the developing visual cortex of protein kinase A RII alpha mutant mice[J].Eur J Neurosci,2004,20(3): 837-842.

[17] Silingardi D,Angelucci A,De Pasquale R,et al.ERK pathway activation bidirectionally affects visual recognition memory and synaptic plasticity in the perirhinal cortex[J].Front Behav Neurosci,2011,5(1): 84.

[18] Di Cristo G,Berardi N,Cancedda L,et al.Requirement of ERK activation for visual cortical plasticity[J].Science,2001,292(5525):2337-2340.

[19] Taha S,Hanover JL,Silva AJ,et al.Autophosphorylation of alpha CaMKII is required for ocular dominance plasticity[J].Neuron,2002,36(3): 483-491.

[20] Taha S,Stryker MP.Rapid ocular dominance plasticity requires cortical but not geniculate protein synthesis[J].Neuron,2002,34(3):425-436.

[21] Mataga N,Fujishima S,Condie BG,et al.Experience-dependent plasticity of mouse visual cortex in the absence of the neuronal activity-dependent marker egr1/zif268[J].J Neurosci,2001,21(24):9724-9732.

[22] Penke Z,Chagneau C,Laroche S.Contribution of Egr1/zif268 to Activity-Dependent Arc/Arg3.1 Transcription in the Dentate Gyrus and Area CA1 of the Hippocampus[J].Front Behav Neurosci,2011,5: 48.

[23] Liao DS,Mower AF,Neve RL,et al.Different mechanisms for loss and recovery of binocularity in the visual cortex[J].J Neurosci,2002,22(20): 9015-9023.

[24] Esteban JA,Shi SH,Wilson C,et al.PKA phosphorylation of AMPA receptor subunits controls synaptic trafficking underlying plasticity[J].Nat Neurosci,2003,6(2): 136-143.

[25] Rodal AA,Blunk AD,Akbergenova Y,et al.A presynaptic endosomal trafficking pathway controls synaptic growth signaling[J].J Cell Biol,2011,193(1): 201-217.

[26] Mataga N,Nagai N,Hensch TK.Permissive proteolytic activity for visual cortical plasticity[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2002,99(11): 7717-7721.

[27] Bruckner G,Grosche J,Schmidt S,et al.Postnatal development of perineuronal nets in wild-type mice and in a mutant de fi cient in tenascin-R[J].J Comp Neurol,2000,428(4): 616-629.

[28] Matthews RT,Kelly GM,Zerillo CA,et al.Aggrecan glycoforms contribute to the molecular heterogeneity of perineuronal nets[J].J Neurosci,2002,22(17): 7536-7547.

Q42

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1671-8194（2012）15-0087-03

10.15912/j.cnki.gocm.2012.15.1090