肝癌免疫治療的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

李宛真 譚玲玲 丁維俊

(成都中醫(yī)藥大學(xué) 成都 610000)

肝癌(hepatocarcinoma,HCC)是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一,目前主要的治療方法有手術(shù)切除、肝血管栓塞化療、射頻治療、生物反應(yīng)修飾劑治療等。放化療最大的缺點(diǎn)是其殺傷沒有針對(duì)性,副作用大,易造成機(jī)體繼發(fā)性損傷,且即使是根治性手術(shù)也只能解決局部問題,術(shù)后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率極高,預(yù)后差。研究表明腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的免疫系統(tǒng)密切相關(guān),免疫逃避是其主要原因之一。如何打破機(jī)體的免疫耐受、激活機(jī)體殺傷腫瘤的功能,是當(dāng)前腫瘤免疫治療的主要方向。目前,肝癌免疫治療策略有如下幾種。

1 主動(dòng)免疫(active immunity)

主動(dòng)免疫是指利用腫瘤細(xì)胞的特異性抗原,誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫,從而主動(dòng)地殺傷腫瘤細(xì)胞。目前用于臨床的肝癌主動(dòng)免疫包括樹突狀細(xì)胞疫苗、腫瘤細(xì)胞疫苗和異種重組甲胎蛋白疫苗。

1.1 樹突狀細(xì)胞疫苗

樹突狀細(xì)胞(Dendritic Cell,DC)是目前已知的體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞。DC最大的功能是能強(qiáng)有力地激活靜息T細(xì)胞。由于許多腫瘤患者缺乏功能性DC而不能激發(fā)抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答,故在體外誘導(dǎo)功能性DC用于主動(dòng)免疫治療具有重要意義。目前實(shí)驗(yàn)多采用細(xì)胞因子或轉(zhuǎn)錄因子激活、或熱休克蛋白及腫瘤細(xì)胞負(fù)荷DC,制成DC疫苗,再將這些致敏的DC疫苗回輸體內(nèi),以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生有效地腫瘤免疫排斥力。黑色素瘤基因(MAGE-1)在肝癌中表達(dá)率高達(dá)80%,提示可作為免疫治療的攻擊靶點(diǎn)。吳鳴宇等[1]應(yīng)用MAGE-1多肽負(fù)載的DC在體外誘導(dǎo)出高度特異性的抗癌免疫應(yīng)答。腫瘤睪丸抗原(CT)是20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)的腫瘤特異性抗原,除睪丸外的正常組織中均不表達(dá),而在多種腫瘤組織中高表達(dá)[2]。腫瘤睪丸抗原NY-ESO-1是CT抗原免疫原性最強(qiáng)的一類抗原。研究表明NY-ESO-1在肝癌組織中有較高的表達(dá)率(30%-40%)。張文敏等以原核表達(dá)純化的NY-ESO-1蛋白肽為抗原沖擊DC,體外誘導(dǎo)特異性CTL對(duì)肝癌細(xì)胞株的殺傷作用,結(jié)果提示經(jīng)融合蛋白肽刺激的DC能有效刺激T細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)CTL產(chǎn)生。

1.2 肝癌腫瘤疫苗

肝癌腫瘤疫苗是將自身或異體同種肝癌細(xì)胞經(jīng)過物理、化學(xué)及生物因素的處理,改變或消除其致瘤性,保留免疫原性,回輸入體內(nèi),刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。Yang等通過研究表明,給小鼠肝癌模型注射H22自體腫瘤全細(xì)胞疫苗,誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng),生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)。

1.3 甲胎蛋白(AFP)多肽疫苗

AFP不僅是診斷肝癌的標(biāo)志物之一,同時(shí)也可做為肝癌的潛在免疫治療靶點(diǎn)。AFP多肽疫苗為激發(fā)抗肝癌的腫瘤特異性免疫反應(yīng)。Butterfield等報(bào)道10例Ⅲ～Ⅳ期肝癌患者接受AFP多肽沖擊的自體DC疫苗治療,6例顯示出AFP特異性T細(xì)胞增加,6例顯示合成IFN-γ的AFP特異性T細(xì)胞比例增加。研究提示以AFP為靶點(diǎn)的疫苗具有免疫活性。

2 過繼免疫治療(adoptive immuno Therapy,AIT)

ATT是一種將具有抗瘤活性的免疫細(xì)胞諸如:LAK、TIL、CTL細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK細(xì)胞),轉(zhuǎn)移給腫瘤患者的被動(dòng)免疫治療方法.

LAK細(xì)胞是用高濃度IL-2激活的腫瘤患者自體或正常供體的外周血單個(gè)核細(xì)胞,LAK細(xì)胞在體外有廣譜的抗自體及異基因腫瘤的活性,為MHC抗原非限制行殺傷,LAK細(xì)胞與瘤細(xì)胞接觸可直接溶解、并殺傷瘤細(xì)胞。

TIL細(xì)胞是腫瘤組織分離出來的淋巴細(xì)胞經(jīng)IL-2培養(yǎng)而產(chǎn)生的。腫瘤殺傷活性為MHC限制性,即自體腫瘤特異性殺傷細(xì)胞。在體外同樣數(shù)量的TIL細(xì)胞的抗瘤活性比LAK細(xì)胞強(qiáng)100倍,但在體內(nèi)其抗瘤活性并未較體外有明顯增加。

CTL細(xì)胞為特異性多肽抗原體外誘導(dǎo)單核細(xì)胞克隆,多采用MAGEs的抗原肽對(duì)患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行刺激、致敏、增殖后回輸體內(nèi)。

CIK細(xì)胞是一種新型免疫活性細(xì)胞。其表面既有T細(xì)胞表面標(biāo)志(CD3),又有NK細(xì)胞表面標(biāo)志(CD56),因而兼有T細(xì)胞抗瘤活性和NK 細(xì)胞非MHC限制性殺瘤特點(diǎn)。具有增殖快、殺瘤活性高、毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)?？沽鰴C(jī)制可能是通過黏附分子LFA/ICAM-1途徑與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后,分泌含大量BLT酯酶的顆粒,這些顆粒能穿透細(xì)胞膜,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的裂解。研究表明將CIK和同源DC共培養(yǎng)后,DC分泌IL-12明顯增加,并使CIK對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷活性明顯增加。

3 結(jié)語(yǔ)

目前,多種激活機(jī)體免疫的策略已體現(xiàn)出其優(yōu)越性,尤其是在降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,延長(zhǎng)生存期,提高生活質(zhì)量等方面發(fā)揮了積極的作用。雖然免疫治療也有一定的副反應(yīng),但相信隨著研究的不斷深入,這些問題都會(huì)迎刃而解,從而發(fā)揮出更大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[1]吳鳴宇,蔡兵.MAGE-1多肽負(fù)載樹突狀細(xì)胞對(duì)人肝癌細(xì)胞的體外殺傷作用[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué),2008.

[2]張文敏,+陳裕慶.NY-ESO-1致敏樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)的CTL對(duì)肝癌細(xì)胞株的特異性殺傷作用[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志,2009.