初診成人自身免疫性糖尿病心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評估

杜玉茗 陳艷華 宋利華 (吉林省人民醫(yī)院干診內(nèi)分泌科，長春130021)

動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是心血管疾病的病理基礎(chǔ)，糖尿病人近80%死于心血管疾病。研究表明2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)于疾病早期即可發(fā)生AS，TIDM人群于患病數(shù)年后AS發(fā)生早于同齡人［1，2］。成人隱匿性自身免疫性糖尿病(Latent autoimmune diabetes in adults，LADA)屬于糖尿病分型中的1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)，發(fā)病機(jī)制與經(jīng)典 T1DM 相同，但臨床表型卻與T2DM相似［3］，這使LADA具有疾病早期發(fā)生AS的風(fēng)險(xiǎn)，但目前關(guān)于此方面的臨床研究較少。本研究應(yīng)用hs-CRP、CIMT對初診LADA患者進(jìn)行心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評估，對臨床正確認(rèn)識(shí)LADA早期心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，并及時(shí)進(jìn)行管理具有重要意義。

1 材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1主要儀器 日本LOGIQ S7多普勒彩超儀(上海億佳醫(yī)療器械有限公司)，奧林巴斯AU640全自動(dòng)生化分析儀(北京科聯(lián)科健)，PDQ Plus糖化血紅蛋白分析儀(普萊默斯醫(yī)療器械(上海)有限公司)。

1.1.2主要試劑 血漿高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)測定，采用德賽診斷系統(tǒng)(上海)有限公司提供的C-反應(yīng)蛋白測定試劑盒;糖尿病自身抗體檢測，采用深圳市伯勞特生物制品有限公司提供的糖尿病自身抗體免疫印跡試劑盒。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1對象選擇及分組 2009年8月到2010年8月期間在吉林省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的初診DM患者，所有患者均達(dá)到1997年WHO公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。LADA組：DM患者符合(1)發(fā)病年齡＞15歲;(2)發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無酮癥發(fā)生;(3)谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陽性，共60例，設(shè)為 LADA組。再根據(jù)頸動(dòng)脈彩超測定的CIMT結(jié)果確定LADA不伴AS組［共40例，占66.7%，年齡為(44.90±4.61)歲，其中男性22例，女性18例］。T2DM組：糖尿病自身抗體檢測陰性者72例，設(shè)為T2DM組，再根據(jù)頸動(dòng)脈彩超測定的CIMT結(jié)果確定T2DM不伴AS組［共52例，占72.2%，年齡為(44.31±4.40)歲，其中男性29例，女性23例］。正常對照組(NC組)：選取同期本院體檢中心健康正常人，年齡、體重指數(shù)與LADA組相匹配，共46例，設(shè)為NC組［年齡在(43.67±4.50)歲，其中男性26例，女性20例］。排除經(jīng)典1型糖尿病及繼發(fā)性糖尿病;GADA陽性的DM患者自確診后隨診6個(gè)月，發(fā)生酮癥者排除;惡性腫瘤;合并高血壓、冠心病，合并嚴(yán)重心腦血管病、肝腎功能不全;系統(tǒng)性的炎性疾病;入選前三個(gè)月感染、外傷史、手術(shù);正接受或接受糖皮質(zhì)激素治療后;長期服用他汀、阿司匹林等藥物;吸煙。正常對照組還應(yīng)排除頸動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、器質(zhì)性心臟、肺臟疾病及其他慢性疾病。

1.2.2樣本收集 所有研究對象均記錄姓名、性別、年齡，測量血壓，并脫鞋和穿內(nèi)衣測量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(Body mass index，BMI)，BMI=體重(kg)/身高的平方(cm2)。超聲檢查測定 CIMT，數(shù)值予以記錄。于次日清晨空腹抽取肘靜脈血，第一管分離血清測定生化指標(biāo)：hs-CRP、甘油三脂(Triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖(Fasting blood glucose，F(xiàn)BG);第二管用于測定糖化血紅蛋白(Glycated hemoglobin，HbA1c);第三管用于糖尿病自身抗體測定。標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐后2小時(shí)再次抽取肘靜脈血，用于測定餐后2小時(shí)血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)。

1.2.3CIMT測定 由專人操作采用日本LOGIQ S7探頭頻率7.5 mHz多普勒，被檢查者取仰臥位，頸后薄枕，放松，頭部偏向檢查區(qū)對側(cè)，先從鎖骨內(nèi)側(cè)端橫向檢查頸總動(dòng)脈，然后將探頭沿其走行方向向頭部移動(dòng)，逐節(jié)段從前、側(cè)、后三個(gè)方向觀察雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈和頸動(dòng)脈分叉的橫軸及縱軸實(shí)時(shí)二維圖像，并盡可能檢查至頸部最高部位。橫縱向觀察頸總動(dòng)脈，測量頸動(dòng)脈竇以下1 cm處IMT，共測量5次，取10次左右側(cè)測量值的平均值即為平均IMT。觀察以上三組頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈和頸動(dòng)脈分叉處斑塊情況，若發(fā)現(xiàn)斑塊，測量其厚度。斑塊定義為局限性回聲結(jié)構(gòu)突出管腔(回聲可不均勻或伴聲影)，厚度≥1.3 mm。陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)：IMT≥1.0 mm，和(或)斑塊形成為頸動(dòng)脈粥樣硬化病變。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。所有數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)、方差齊性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示。兩組間比較采用單因素方差分析，使用LSD檢驗(yàn)。LADA組與T2DM組動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率比較應(yīng)用四格表卡方檢驗(yàn)。hs-CRP危險(xiǎn)分層各組應(yīng)用R×C卡方檢驗(yàn)有無差異，若有差異，應(yīng)用四格表卡方檢驗(yàn)比較心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。CIMT 與年齡、BMI、血壓、TG、LDL、FPG、HbA1c、hs-CRP之間的相關(guān)性采用直線相關(guān)分析，篩選對CIMT的有影響的主要危險(xiǎn)因素應(yīng)用多元逐步回歸分析，使用Pearson檢驗(yàn)。P＜0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1LADA組與NC組、T2DM組比較 三組性別構(gòu)成、年齡、BMI、血壓水平比較無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。LADA組、T2DM組的TG、LDL-C水平均高于 NC 組(P＜0.01)，F(xiàn)PG、2hPG、HbA1c水平也明顯高于NC組(P＜0.001);hs-CRP、CIMT水平，在 LADA組、T2DM組明顯高于 NC組(P＜0.01、P＜0.05)。2hPG水平在LADA組高于T2DM組，達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);LADA組在年齡、血壓、LDL-C、FPG、HbA1c水平上較T2DM組有升高趨勢，而在BMI、TG水平上有降低的趨勢，但均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);hs-CRP、CIMT水平，LADA組較T2DM組有升高趨勢，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，詳見表1。

2.2LADA不伴AS組與NC組、T2DM不伴AS組比較 三組性別構(gòu)成、年齡、BMI、血壓水平比較無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。LADA不伴AS組與NC 組比較，TG、LDL-C、FPG、2hPG、HbA1c水平升高達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001或P＜0.05);兩者 hs-CRP、CIMT水平比較達(dá)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，LADA不伴AS組顯著高于NC組。T2DM不伴 AS組與 NC 組比較，TG、LDL-C、FPG、2hPG、HbA1c水平升高達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001或P＜0.05);兩者h(yuǎn)s-CRP、CIMT水平比較達(dá)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，LADA不伴AS組顯著高于NC組。T2DM不伴 AS組與 NC組比較，TG、LDL-C、FPG、2hPG、HbA1c水平升高達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001或P＜0.05);T2DM不伴AS組hs-CRP、CIMT水平較NC組明顯升高，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。LADA不伴AS組與T2DM不伴AS組比較，2hPG水平升高并達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05);LADA不伴AS組較T2DM不伴AS組在年齡、血壓、LDL-C、FPG、2hPG、HbA1c水平上有升高趨勢，在BMI、TG水平上有降低趨勢，均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);hs-CRP、CIMT水平，LADA不伴AS組較T2DM不伴AS組有升高趨勢，未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，詳見表2。

表1 LADA組與NC組、T2DM組一般臨床特征及代謝指標(biāo)比較Tab．1 The basic clinical characteristics and TG，LDL-C，F(xiàn)PG，2hPG，HbA1c，hs-CRP and CIMT levels in different groups

2.3LADA組與T2DM組AS程度比較

2.3.1LADA組與T2DM組AS發(fā)生率比較 LADA組與T2DM組比較，LADA組較T2DM組AS發(fā)生率有明顯增高趨勢，但差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，四格表卡方檢驗(yàn)χ2=0.478，P=0.489＞0.05(詳見表3)。

表2 LADA不伴AS組與NC組、T2DM不伴AS組一般臨床特征及代謝指標(biāo)比較Tab．2 The basic clinical characterristics and TG，LDL-C，F(xiàn)PG，2hPG，HbA1c，hs-CRP and CIMT levels in the different groups without AS

2.3.2LADA組與T2DM組AS斑塊發(fā)生率比較AS斑塊發(fā)生率在LADA組、T2DM組兩組間比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.010，P=0.920 ＞0.05)，但LADA組較T2DM組有明顯增高趨勢(詳見表4)。

表3 LADA組與T2DM組AS發(fā)生率比較Tab．3 Percentage of the atherosclerosis between LADA group and T2DM group

表4 LADA組與T2DM組AS斑塊發(fā)生率比較Tab．4 Percentage of the atherosclerotic plaques between LADA group and T2DM group

表5 LADA組與NC組、T2DM組hs-CRP危險(xiǎn)分層比較Tab．5 The number of LADA group，T2DM group and NC group in different atherosclerotic risk classification with hs-CRP level

2.4LADA組與NC組、T2DM組hs-CRP水平危險(xiǎn)分層比較 心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高危組比例比較(心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高危組占所有病例的比例)：LADA組與NC組比較明顯升高，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯(χ2=13.127，P＜0.001);LADA組與T2DM組比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.017，P=0.896 ＞0.05)，但 LADA組較T2DM組有明顯增高趨勢。心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)中、低危組比例比較(心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)中危組占心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)中、低危組比例)：LADA組與NC組比較明顯升高，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯(χ2=26.658，P＜0.001);LADA組與T2DM組比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.776，P=0.378 ＞0.05，詳見表5)。

2.5LADA組CIMT相關(guān)因素分析 直線相關(guān)分析，在 LADA 組中，CIMT與 LDL-C、FPG、HbA1c在P=0.05水平呈顯著直線正相關(guān);CIMT與2hPG、hs-CRP在 P=0.01水平呈顯著直線正相關(guān)(詳見表6)。

表6 LADA組CIMT相關(guān)因素分析Tab．6 The factors relating to CIMT in LADA group

表7 CIMT相關(guān)因素多元線性逐步回歸分析Tab．7 The correlation of CIMT and 2hPG，hs-CRP levels

2.6多元線性逐步回歸分析CIMT危險(xiǎn)因素篩選

在LADA組中，以CIMT為因變量，以年齡、BMI、血壓、TG、LDL-C、FPG、2hPG、HbA1c、hs-CRP 為自變量，用多元線性逐步回歸分析篩選自變量(篩選標(biāo)準(zhǔn)P＜0.05)，自變量2hPG、hs-CRP納入方程，回歸方程為：CIMT=-0.961+0.095×2hPG+0.163×hs-CRP(詳見表7)。

3 討論

LADA是從貌似T2DM患者中篩選出來的存在糖尿病自身免疫抗體的T1DM，屬于T1DM中的緩慢起病亞型。因LADA的臨床特征介于經(jīng)典T1DM與T2DM之間，既具有兩者的共同特征，也有很強(qiáng)的異質(zhì)性［3］。

心血管疾病是DM慢性并發(fā)癥中危害嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響DM患者的預(yù)后。目前DM的防治重點(diǎn)已經(jīng)從單純降糖轉(zhuǎn)移到如何防治心血管疾病的終末事件上。T2DM在疾病診斷之前的糖耐量減低階段就可發(fā)生心血管事件在臨床中已經(jīng)明確。對于T1DM人群，因起病年齡較輕，多見于兒童，研究結(jié)果多提示其發(fā)病之后AS的進(jìn)程加速［2］，可隨病程進(jìn)展于生命較早期發(fā)生心血管事件［3］。LADA以與T2DM相似的臨床表現(xiàn)起病，病因?yàn)橐葝uβ細(xì)胞受自身免疫損害同時(shí)存在胰島素抵抗，其與心血管事件的相關(guān)性研究備受關(guān)注。

炎性因子CRP是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，hs-CRP是實(shí)驗(yàn)室采用超敏感檢測技術(shù)，檢測出的低濃度CRP。吳曉燕等［4］研究顯示T2DM患者血清hs-CRP水平明顯高于正常對照組(P＜0.05)，王黎光等［5］以2 973名T2DM所做隊(duì)列研究結(jié)果亦是如此。本研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平在性別、年齡、BMI相比無差異的NC組和LADA組比較，差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，而對比NC組和LADA不伴AS組的hs-CRP水平，兩組同樣于不存在性別、年齡、BMI指標(biāo)差異的情況下差異顯著，LADA不伴AS組的hs-CRP水平明顯高于NC組(P＜0.05)。提示LADA患者在未發(fā)生AS時(shí)即已存在hs-CRP水平的升高，已處于一種慢性炎癥狀態(tài)，較正常人更早發(fā)生心血管事件。另外，本研究還按照按美國疾控與預(yù)防中心和心臟病學(xué)會(huì)推薦的hs-CRP危險(xiǎn)分層臨床應(yīng)用指南［6］，將NC組、LADA組患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層比較發(fā)現(xiàn)：LADA組心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高、中危組比例明顯升高(χ2=13.127，P＜0.001;χ2=26.658，P＜0.001)，同樣說明初診LADA心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

研究證明，CIMT與心血管AS緊密相關(guān)，是心血管疾病的重要預(yù)測因子。因?yàn)轭i動(dòng)脈位置表淺、容易觀察，可通過測量CIMT來反映全身AS的程度。CIMT作為DM患者心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，在許多研究用于評價(jià)AS程度，進(jìn)而對心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估［7］。本研究通過比較LADA組與NC組、LADA不伴AS組與NC組CIMT水平差異，來評估初診LADA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在兩組性別、年齡、BMI相比無差異的情況下，LADA組、LADA不伴AS組的CIMT水平均高于NC組，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著 (P＜0.05)，亦提示初診LADA已存在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加。本研究通過CIMT直線相關(guān)因素分析顯示：LADA組CIMT與LDL-C、FPG、2hPG、HbA1c、hs-CRP均呈顯著正相關(guān)(P=0.001～0.044)，進(jìn)一步多元線性回歸分析篩選 LADA組CIMT危險(xiǎn)因素，2hPG、hs-CRP入選，提示高血糖、低密度脂蛋白升高及炎癥因子升高與LADA患者CIMT增加有關(guān)，其中2hPG、hs-CRP水平升高可作為LADA患者CIMT增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與LADA患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)。有研究同樣提示2hPG水平增高是LADA患者CIMT增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前尚無hs-CRP與LADA患者CIMT水平相關(guān)性的研究報(bào)道?；诖搜芯拷Y(jié)果，對于LADA患者，不論是否合并AS，在降糖治療的基礎(chǔ)上，都應(yīng)積極進(jìn)行心血管危險(xiǎn)因素管理。

本研究中通過比較T2DM組與NC組及T2DM不伴AS組與NC組患者h(yuǎn)s-CRP、CIMT水平發(fā)現(xiàn)，T2DM組、T2DM不伴AS組的hs-CRP、CIMT水平均高于NC組(P＜0.05)，提示即使T2DM患者未合并有AS，其心血管風(fēng)險(xiǎn)同樣增加，這一結(jié)論已在許多研究中得以證實(shí)。目前關(guān)于T2DM與LADA心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的對比研究較少，并且結(jié)論并不一致［8，9］。本研究通過分別對比性別、年齡、BMI無差異的 LADA組與 T2DM組、LADA不伴 AS組與T2DM不伴AS組hs-CRP、CIMT水平，發(fā)現(xiàn)hs-CRP、CIMT水平差異均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示初診LADA與初診T2DM心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。另外，研究中LADA組與T2DM組AS發(fā)生率及動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)生率比較均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。應(yīng)用hs-CRP進(jìn)行心血管事件危險(xiǎn)分層后，LADA組與T2DM組心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高、中危組患者比例比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.017，P=0.896＞0.05;χ2=0.776，P=0.378＞0.05)，這均證明心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)于初診LADA患者、初診T2DM患者無顯著差異。這與 Myhill等［10］對 LADA和T2DM患者慢性并發(fā)癥對比研究結(jié)果相一致。另外，在上述對比研究中還有一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)，即它們都有一個(gè)“共同趨勢”：LADA組與T2DM組比較、LADA不伴AS組與T2DM不伴AS組比較，在hs-CRP、CIMT水平上存在升高趨勢;LADA組較T2DM組AS發(fā)生率及斑塊發(fā)生率有明顯升高趨勢;同樣，hs-CRP危險(xiǎn)分層研究中，LADA組心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)中、高危組比例較T2DM組也有明顯升高趨勢。在上述“共同趨勢”面前，讓我們不得不思考，因本研究樣本量較小，在加大樣本量的情況下結(jié)果會(huì)如何，將繼續(xù)收集相關(guān)病例進(jìn)行進(jìn)一步的觀察。LADA與經(jīng)典T1DM發(fā)病機(jī)制相同，是因胰島受自身免疫損害發(fā)生胰島炎性反應(yīng)而導(dǎo)致胰島功能減退，Chase等［11］研究提示升高的CRP水平可能與T1DM發(fā)病有關(guān)，而hs-CRP作為重要的致AS因子，其血清水平的升高可加速LADA患者AS的進(jìn)程，使LADA心血管風(fēng)險(xiǎn)增加。眾所周知，2hPG與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系比 FBG更密切，本研究中 LADA組與T2DM組血糖水平對比分析發(fā)現(xiàn)，LADA組與T2DM組、LADA不伴AS組與T2DM組不伴AS組比較，2hPG水平顯著升高(P＜0.05)，提示其水平升高可能使LADA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)高于T2DM患者。上述兩點(diǎn)僅是理論上的推理，目前尚不能定論，仍需開展大量關(guān)于此方面的研究來獲取事實(shí)證據(jù)來證明。

綜上，LADA作為DM的特殊類型，處于一種慢性炎癥狀態(tài)，初診hs-CRP和CIMT水平較NC組升高，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。通過本研究顯示LADA與T2DM兩者心血管風(fēng)險(xiǎn)并不存在顯著差異，目前應(yīng)同等地進(jìn)行心血管疾病危險(xiǎn)因素的綜合管理，LADA患者心血管疾病的早期診斷、早期預(yù)防、早期治療不容忽視。

1 Qasim A N，Budharaju V，Mehta N N et al．Gender differences in the association of C-reactive protein with coronary artery calcium in Type-2 diabetes［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2011;74(1)：44-50.

2 Distiller L A，Joffe B I，Melville V et al．Carotid artery intima-media complex thickening in patients with relatively long-surviving type 1 diabetes mellitus［J］.J Diabetes Complications，2006;20(5)：280-284.

3 Pozzilli P，Di Mario U.Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis(latent autoimmune diabetes of the adult)：definition，characterization，and potential prevention［J］.Diabetes Care，2001;24(8)：1460-1467.

4 吳曉燕，湯旭磊，高 林.2型糖尿病免疫炎癥的初步探討［J］.中國免疫學(xué)雜志，2007;23(10)：944-946.

5 王黎光，吳壽嶺，王麗曄 et al．新發(fā)糖尿病人群血清超敏C反應(yīng)蛋白水平及其影響因素［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012;28(1)：32-35.

6 Biasucci L M，CDC，AHA.CDC/AHA Workshop on Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease：Application to Clinical and Public Health Practice：clinical use of inflammatory markers in patients with cardiovascular diseases：a background paper［J］.Circulation，2004;110(25)：e560-e567.

7 O’Leary D H，Polak J F，Wolfson S K J R et al．Use of sonography to evaluate carotid atherosclerosis in the elderly.The Cardiovascular Health Study.CHS Collaborative Research Group［J］.Stroke ，1991;22(9)：1155-1163.

8 Salonen J T，Salonen R.Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression［J］.Circulation，1993;87(3 Suppl)：Ⅱ56-Ⅱ65.

9 顏 湘，張 崢，周智廣et al．LADA與2型糖尿病患者的臨床對比［J］. 中國醫(yī)師雜志，2001;3(11)：826-828.

10 Myhill P，Davis W A，Bruce D G et al．Chronic complications and mortality in community-based patients with latent autoimmune diabetes in adults：the Fremantle Diabetes Study［J］.Diabet Med，2008;25(10)：1245-1250.

11 Chase H P，Cooper S，Osberg I et al．Elevated C-reactive protein levels in the development of type 1 diabetes［J］.Diabetes ，2004;53(10)：2569-2573.