慢性心力衰竭合并心律失常發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

王 正，沈 娟，宋慶橋

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF，簡稱心衰）是一種進(jìn)行性的病變，一旦起始，即使沒有新的心肌損害，臨床亦處于穩(wěn)定階段，仍可自身不斷發(fā)展［1］。心衰患者在疾病發(fā)展過程中可并發(fā)不同類型心律失常，其中以房顫最多見且與預(yù)后密切相關(guān)，另外還可合并室性早搏、室性心動過速等。據(jù)現(xiàn)有資料表明，心衰合并房顫的發(fā)病率為40.6%，合并室性早搏為20.4%，合并室性心動過速為6.6%［2］。心衰并發(fā)室性心律失常是心臟性猝死的主要原因，占總死亡率的40%～50%［1］。因此有效防治慢性心衰合并心律失常，降低心源性猝死率具有重要的臨床意義。本文將重點討論慢性心力衰竭合并心律失常常見發(fā)病機(jī)制。

1 神經(jīng)內(nèi)分泌體液系統(tǒng)激活

1.1 腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS） 心衰患者交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素－血管緊張素系統(tǒng)等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活，可觸發(fā)或加重心律失常［3－5］。心衰時血壓降低，心排出量減少，交感神經(jīng)興奮均可激活RAAS系統(tǒng)［6］。近年的研究表明，腎素－血管緊張素系統(tǒng)被激活后，血管緊張素（Ang）Ⅱ及其相應(yīng)增加的醛固酮可加重心血管重構(gòu)，促使心肌間質(zhì)纖維化，血管平滑肌增生和管腔狹窄［7］。同時降低血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化碳的能力，破壞血管舒縮平衡因素。這些不利因素長期作用，可導(dǎo)致心衰患者病情惡化，甚至死亡。

1.1.1 血管緊張素 慈書平等［8］研究顯示，若以Ang升高患者為研究組，Ang正?；颊邽閷φ战M，對比兩組患者動態(tài)心電圖，研究組異位心搏數(shù)376±54，其中以室性早搏為主；對照組異位心搏數(shù)26±8。心律失常發(fā)生率在AngⅠ、AngⅡ增高組（研究組）與正常組（對照組）比較，其最低心率、最高心率、平均心率、異位心搏數(shù)、室性和室上性早搏數(shù)均有明顯增加，并且與AngⅠ、AngⅡ水平呈顯著的正相關(guān)。表明Ang可促發(fā)心律失常，尤以AngⅡ更為明顯。Ang升高導(dǎo)致心律失常的機(jī)制主要有：①Ang增高導(dǎo)致心室肥厚，心肌重構(gòu)，尤其是左心室肥厚與心律失常有關(guān)［9，10］。②Ang促發(fā)血管平滑肌增生，血管壁增厚、硬化，在冠狀動脈可導(dǎo)致冠狀動脈狹窄，心肌梗死，心肌缺血缺氧，易發(fā)生心律失常［11］。③AngⅡ可延長L型鈣通道電流的激活和失活時間，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，同時AngⅡ可激活非常態(tài)內(nèi)向整流性鉀通道電流［12］。這些離子通道改變，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞電不穩(wěn)定而促發(fā)心律失常。④Ang具有交感神經(jīng)激活、迷走神經(jīng)抑制作用，從而能增加心率，促發(fā)快速性心律失常和早搏。此外，Ang具有拮抗心臟保護(hù)性血管活性肽作用，如抗心律失常肽、緩激肽、降鈣素基因相關(guān)肽等，從而使心律失常發(fā)生率增高。

1.1.2 醛固酮 早在20世紀(jì)90年代，Berglund等［13］研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者的血清醛固酮水平明顯高于竇性心律者。Goette等［14］發(fā)現(xiàn)房顫發(fā)作時血清醛固酮水平明顯升高，在電復(fù)律48h后血清醛固酮水平較復(fù)律前顯著下降，而房顫復(fù)發(fā)后血清醛固酮水平又再次升高。血醛固酮升高，致水鈉潴留，低鉀、低鎂、電解質(zhì)紊亂，使心肌細(xì)胞電活動不穩(wěn)定和心肌細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致心律失常。駱秦等［15］研究證實，在原發(fā)性醛固酮患者中，83%患者有低血鉀，95%患者尿鉀排泄增多。Zhou等［16］用不同濃度的醛固酮孵育體外分離培養(yǎng)的心臟纖維母細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)醛固酮呈劑量依賴性刺激膠原合成，使心臟成纖維細(xì)胞總膠原合成增加。證實了醛固酮具有強(qiáng)烈的致纖維化作用。醛固酮增多還可作用心臟類固醇AT1受體，刺激血管緊張素生成增加，能刺激心臟Ⅰ、Ⅲ膠原蛋白合成，促進(jìn)心肌纖維化、心室重塑，而心室重塑是心衰發(fā)生和發(fā)展主要病理生理基礎(chǔ)，它使心肌僵硬，導(dǎo)致心臟舒張功能排空能力障礙是構(gòu)成心律失常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，進(jìn)而加重心衰或引起猝死。另外，過多的醛固酮還能使鎂丟失，抑制迷走神經(jīng)而增加交感神經(jīng)活性，此兩者均能導(dǎo)致心律失常［17］。心衰時血中醛固酮的濃度可明顯提高達(dá)20倍以上，可以阻礙心肌攝取腎上腺素，使腎上腺素游離濃度增加而誘發(fā)冠狀動脈痙攣和心律失常，增加心衰時室性心律失常和猝死的可能性［18］。

多項研究表明［19－24］，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）對抑制整個腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)和分裂活性蛋白激酶的活性，以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素Ⅱ的聚集起重要作用，從而對心房纖維化產(chǎn)生抑制，以到達(dá)控制房顫的目的。

1.2 腎上腺素 高濃度的兒茶酚胺可通過提高自律性、引起觸發(fā)活動、改變傳導(dǎo)性和不應(yīng)期導(dǎo)致折返而致心律失常，或者直接引起中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)興奮，提高交感神經(jīng)張力促使心律失常發(fā)生?；颊呓桓猩窠?jīng)興奮，腎上腺素水平增高，激活的β2受體通過鈉／鉀ATP交換酶促使鉀離子進(jìn)入未缺血的心肌細(xì)胞，造成兒茶酚胺性血清鉀離子再分布，形成心肌細(xì)胞間的電不穩(wěn)定性，誘發(fā)心律失常［25，26］。交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活時，位于下丘腦延髓的交感中樞興奮性也增強(qiáng)，其可降低心臟的室顫閾值，易發(fā)生室顫，導(dǎo)致猝死［27］。

1.3 B型尿鈉肽（BNP） BNP是利鈉肽家族的主要成員，當(dāng)心功能不全、室壁受到過度牽張時，主要由心室產(chǎn)生和釋放，其水平的升高反映了心室結(jié)構(gòu)和功能的改變。BNP是RAAS的天然拮抗劑，能抑制醛固酮的釋放，阻止內(nèi)皮效應(yīng)，抑制交感活性，發(fā)揮維護(hù)心功能的作用，還參與血壓、血容量以及水鹽平衡的調(diào)節(jié)［28］。容量負(fù)荷增加引起的心室壓力的改變及室壁張力的增加是刺激 BNP分泌的主要因素［29］，研究表明［30－32］，充血性心力衰竭和急性冠脈綜合征患者血BNP水平升高，且與預(yù)后關(guān)系密切，BNP水平愈高，預(yù)后愈差。Berger等研究了BNP水平與心衰患者發(fā)生猝死的關(guān)系。BNP是猝死的唯一獨立的預(yù)測因子（P＝0.000 6），并且其預(yù)測猝死的cut－off值定為130pg／mL時意義較大［33］。鐘淼等［34］研究顯示，房顫組血清BNP水平明顯高于竇律組（P＜0.05），在相同心功能分級亞組中房顫組血清BNP水平明顯高于竇律組（P＜0.01）。

2 心臟結(jié)構(gòu)及功能

2.1 心臟結(jié)構(gòu) 慢性心衰時特異的機(jī)械因素造成心肌細(xì)胞擴(kuò)張肥大，局部心肌細(xì)胞擴(kuò)張，導(dǎo)致了心肌細(xì)胞動作電位時限和不應(yīng)期縮短，進(jìn)而容易發(fā)生心律失常。心衰時心臟泵血功能下降，左心室舒張末期容積增加，心房內(nèi)血流淤積，壓力升高，心房逐漸擴(kuò)大，引起心房纖維化，心房傳導(dǎo)性和興奮性不均一，容易產(chǎn)生折返，心肌的擴(kuò)張還可能通過自動除極或觸發(fā)活動誘發(fā)心律失常。心房、心室擴(kuò)大患者心律失常發(fā)生率分別為73%、72%，且隨著心房及心室內(nèi)徑的增大心律失常發(fā)生率明顯增加［2］。

2.2 左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） 充血性心力衰竭患者的左心功能受損程度與嚴(yán)重心律失常的發(fā)生密切相關(guān)，LVEF＜30%的患者，嚴(yán)重心律失常的發(fā)生率明顯升高，且經(jīng)常規(guī)臨床治療后心功能無明顯改善，心腔內(nèi)徑不易縮小，嚴(yán)重心律失常不易控制，而LVEF＞30%的患者其嚴(yán)重心律失常發(fā)生率明顯減少，治療后心功能明顯改善，心律失常的發(fā)生也明顯減少［35］。

2.3 心肌微纖維化和電負(fù)荷改變 心衰時由于心肌缺血、激素水平改變及炎癥反應(yīng)等原因，心肌細(xì)胞間出現(xiàn)微小纖維化。這使得心肌細(xì)胞間連接減少，興奮在傳導(dǎo)時出現(xiàn)不同程度、不同空間上的障礙或阻滯，興奮傳導(dǎo)途徑更加迂回曲折，容易誘發(fā)折返性心律失常。心衰患者心肌細(xì)胞間縫隙連接蛋白數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的變化，引發(fā)心肌電負(fù)荷適應(yīng)性改變，是心衰發(fā)生心律失常的一個重要因素。

3 電解質(zhì)失衡及離子通道

3.1 鎂離子濃度 鎂激活細(xì)胞膜Na＋－K＋－ATP酶，促進(jìn)Na＋、K＋離子的跨膜運動，維護(hù)K＋在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性及細(xì)胞膜的功能。低血鎂可使K＋不能進(jìn)入除極化的細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞K＋的丟失，從而影響心肌細(xì)胞膜的靜息電位，促發(fā)差異傳導(dǎo)及折返現(xiàn)象，形成嚴(yán)重的心律失常。馬玉英等［36］研究顯示，在不考慮血鉀水平情況下，低血鎂與慢性心衰時室性心律失常的發(fā)生有一定關(guān)系（OR＝3.125，P＞0.05），心衰時血鎂濃度下降可能誘發(fā)室性心律失常。鎂離子濃度對于鉀離子通道及鈣離子通道亦起到調(diào)節(jié)作用。

生理條件下胞內(nèi)鎂水平是比較穩(wěn)定的，但局部鈣水平或氫離子水平（pH）的變化可引起局部鎂的變化［37］。更重要的是，胞內(nèi)鎂水平可受神經(jīng)遞質(zhì)和激素的調(diào)節(jié)。用31P－NMR的方法可測到經(jīng)較長時間的異丙腎上腺素處理后胞內(nèi)鎂更明顯的減少。胞外鎂水平可能與胞內(nèi)鎂水平相關(guān)聯(lián)。在動物模型中，靜脈內(nèi)注射β腎上腺素能受體激動劑可使血漿內(nèi)靜息水平的鎂水平增高25%［38］。胰島素可阻止注射兒茶酚胺后引起的血漿鎂的升高，此過程由蛋白激酶C介導(dǎo)［39］。心肌缺血由于ATP的流失而導(dǎo)致胞內(nèi)鎂的升高，缺氧時也有類似情況發(fā)生。

3.2 鉀離子濃度及通道 低血鉀及QT離散度增加均易致室性心律失常及猝死［40，41］。心衰并低鉀血癥與室性心律失常發(fā)生率及QT離散度增大成正比［42］。QT離散度增大時，促使心肌傳導(dǎo)及自律性異常，引起各種心律失常，最主要是室性心律失常，甚至發(fā)生心臟性猝死。低血鉀對快反應(yīng)細(xì)胞復(fù)極過程中膜對K＋的通透性有抑制作用，因此復(fù)極時K＋外流減慢，復(fù)極3期延緩，動作電位過程延長，心肌不同部位復(fù)極時間差得以放大，這就是低血鉀引起QT離散度增大的原因。QT離散度測定具有無創(chuàng)、簡單、可重復(fù)性的優(yōu)點，對QT離散度進(jìn)行觀察，可監(jiān)測心衰患者低血鉀對心臟電生理的損害程度，提供心衰室性心律失常危險性的信息。Gettes等［43］建立的動物模型中低血鉀可以降低室顫發(fā)作閾值，心臟缺鉀可出現(xiàn)自發(fā)性室顫。

鉀離子通道同心肌的復(fù)極密切相關(guān)，其作用異?？勺罱K導(dǎo)致心電活動的紊亂，誘發(fā)心律失常。鉀離子通道大體上可劃分成電壓依賴性開放鉀通道和受體啟動性鉀通道兩大類。前者包括一過性外向鉀通道（Ito）、延遲整流鉀通道（Ik）和內(nèi)向整流性鉀通道（Ikl）三種，而后者主要有ATP敏感性鉀通道（Ik，ATP）和心房毒蕈堿性鉀通道（Ik，Ach）等［44］。Ito含量低，在交感β受體激動劑異丙腎上腺素作用下通道活性可明顯增強(qiáng)。Ikl的內(nèi)向整流作用同維持靜息電位及動作電位終末相的緩慢復(fù)極有關(guān)。Ikl的內(nèi)向整流作用可能系胞內(nèi)鎂離子的阻斷效應(yīng)。楊向軍等［45］研究顯示，在無鎂離子浸浴液下，心室肌細(xì)胞內(nèi)向整流性背景鉀通道（Ik1）的內(nèi)向整流作用不明顯；當(dāng)浸浴液含l mmoL／L鎂離子時，Ik1出現(xiàn)明顯的內(nèi)向整流作用。

臨床中治療心衰的大多數(shù)藥物也能改變血鉀的濃度，因此，必須嚴(yán)格地監(jiān)測血鉀的變化，避免出現(xiàn)高鉀血癥和低鉀血癥，因為二者都可以引起心臟的興奮性和傳導(dǎo)性改變，甚至導(dǎo)致猝死。心衰的治療中，由于利尿劑的大量使用，常出現(xiàn)低血鉀的不良反應(yīng)，即使是輕度低血鉀，也能增加使用地高辛和抗心律失常藥物的風(fēng)險。對于心衰同時伴有低鉀血癥的患者，提高血鉀濃度則可使室顫閾值升高［46］。大多數(shù)專家認(rèn)為維持血鉀在4.0 mmol／L～5.0mmol／L最為適宜［47］。

3.3 鈣離子濃度及其通道 肌漿網(wǎng)是觸發(fā)興奮－收縮耦聯(lián)過程Ca2＋的主要來源，Ryanodine受體（ryanodine receptor，RyR）是位于肌漿網(wǎng)膜上的主要鈣離子釋放通道。在心衰的發(fā)展過程中，RyR功能異常導(dǎo)致心肌細(xì)胞在舒張期出現(xiàn)肌漿網(wǎng)鈣滲漏增加，肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣平衡發(fā)生紊亂。使肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣貯存減少，導(dǎo)致收縮期鈣釋放瞬時峰值降低，心肌收縮力減弱，從而誘發(fā)心律失常［48］。

細(xì)胞外鈣離子濃度的變化對靜息電位沒有太大的影響，它主要通過對快鈉通道的屏障作用而影響心肌的生理特性。鈣離子濃度升高，由于其對鈉離子通道的屏障作用增強(qiáng)，閾電位水平上移，此時的心肌興奮性降低，相反，鈣離子濃度較低時，心肌的興奮性升高，但重度低鈣時會使部分鈉離子通道失活，也可出現(xiàn)心肌興奮性降低。電位去極化程度較高（－40mV）時才被激活的L型鈣離子通道對心臟和血管的電學(xué)特性和收縮功能是至關(guān)重要的。

鈣離子及其通道發(fā)揮作用同樣受鎂離子濃度的影響。Mg2＋可通過調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞受體來阻止Ca2＋的內(nèi)流。在細(xì)胞內(nèi)，Mg2＋還抑制Ca2＋由肌漿網(wǎng)釋放，并將Ca2＋驅(qū)入肌漿網(wǎng)內(nèi)。因此，Mg2＋被稱之為天然的生理鈣拮抗劑。胞內(nèi)鎂離子水平的變化能夠調(diào)節(jié)L型鈣通道的電流強(qiáng)度和失活過程，以及受此二者影響的膜電位、磷酸化過程和胞內(nèi)的鈣水平。胞內(nèi)高鎂可降低流經(jīng)L型鈣通道的電流幅度，而胞內(nèi)低鎂則作用相反［49］。

4 其他原因

4.1 治療過程中藥物增加心律失常的發(fā)生 心衰治療中利尿劑的廣泛應(yīng)用，增加了患者血鉀降低的可能，低鉀血癥是誘發(fā)心律失常的常見原因。慢性充血性心力衰竭患者長期使用地高辛發(fā)生心律失常的幾率較未使用地高辛者明顯升高，其原因可能于長期應(yīng)用地高辛抑制Na＋－K＋－ATP酶，引起細(xì)胞內(nèi)外離子失衡，以及利尿劑抑制腎小管K＋的運轉(zhuǎn)有關(guān)。心衰治療中，地高辛與利尿劑的聯(lián)合應(yīng)用又增大了患者發(fā)生心律失常的可能。吳玉花［50］研究顯示，用藥組的心律失常發(fā)生率明顯高于非用藥組，可能與低鉀時心肌應(yīng)激性增強(qiáng)，異位起搏點自律性增高有關(guān)。心衰患者應(yīng)用Ⅰ類抗心律失常藥物易出現(xiàn)心臟抑制和促心律失常作用，增加死亡的危險。何學(xué)明［51］研究顯示，在抗心律失常藥物治療過程中，不同藥物由于其藥理特性的差異，其致心律失常的發(fā)生率也有較大差異。當(dāng)伴有某些因素，如低血鉀、低血鎂，左室射血分?jǐn)?shù)降低，合并用藥時的藥物相互作用使血藥濃度增高時，常規(guī)治療量的抗心律失常藥可引起心律失?；蚴乖行穆墒С＜又?，這些因素為誘因。

4.2 不同原發(fā)病對于心律失常的影響 據(jù)耿猛等［2］統(tǒng)計顯示，在392例慢性心力衰竭患者中，原發(fā)病包括風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張型心臟病、高血壓、冠心病等。其中以風(fēng)濕性心臟病心律失常發(fā)生率最高，為87%，其次是擴(kuò)張型心肌病，為76%，發(fā)病率最低為冠心?。?5%）。高血壓患者若血壓不能得到有效控制，使心臟長期后負(fù)荷過重，造成左室肥厚，最終導(dǎo)致其心肌纖維化，心室重構(gòu)。據(jù)耿猛等［2］統(tǒng)計顯示，以高血壓為原發(fā)病的心衰患者心律失常發(fā)病率為64%。Giuseppe等［52］對126例未經(jīng)治療的高血壓患者的24h動態(tài)心電圖和心臟超聲進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)室性早搏的發(fā)生率為71%。因此，慢性心衰患者心律失常發(fā)生率高，對預(yù)后具有重要影響。在其疾病發(fā)生、發(fā)展過程中，血管緊張素、醛固酮的增高，心臟結(jié)構(gòu)的改變，離子及其通道變化等因素均可誘發(fā)心律失常，其作用機(jī)制復(fù)雜、影響因素眾多。不同原因的心力衰竭心律失常的發(fā)生率不甚相同，其原因是否與心臟重構(gòu)的程度相關(guān)，心律失常對于心衰患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響等均需要進(jìn)一步研究加以驗證。目前已經(jīng)對部分因素進(jìn)行了研究，然而不同心律失常類型確切發(fā)生機(jī)制及相互作用、不同作用過程的影響程度等導(dǎo)致其研究較為龐雜，尚需要深入研究以逐步闡釋，并在此基礎(chǔ)上有針對性地開展干預(yù)研究，明確相應(yīng)治療方案對于心衰患者預(yù)后的影響，從而提高其生活質(zhì)量和生存率。

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