潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)基因及細(xì)胞因子的研究進(jìn)展

龍 惠 蔣 芳 嚴(yán) 莉 柯詩文 趙鳳達(dá) 趙 俊 余淑嬌

1.廣州市皮膚病防治所，廣東廣州 510095；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西南昌 330006；3.南昌有色冶金設(shè)計(jì)研究院，江西南昌 330006

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）也可以稱作直腸炎或者結(jié)腸炎，是一種大腸炎癥破壞性疾病，炎癥導(dǎo)致大腸黏膜對水鈉吸收障礙及大腸運(yùn)動功能失常和大腸黏膜糜爛、潰瘍以及炎癥滲出等，故臨床可表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液膿血便，其病情輕重不等，多呈反復(fù)發(fā)作的慢性病程，易致腸纖維化，增加患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[1]。

1 與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)細(xì)胞因子的研究進(jìn)展

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物活性的小分子蛋白質(zhì)，作為細(xì)胞間信號傳遞分子，主要有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與免疫細(xì)胞分化發(fā)育、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、刺激造血功能并參與組織修復(fù)等功能[2]。另有相關(guān)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，腸上皮細(xì)胞當(dāng)被致病菌刺激時，能夠持續(xù)表達(dá)和分泌多種細(xì)胞因子，然而，對于非病原菌或者益生菌腸上皮是否分泌細(xì)胞因子現(xiàn)還不明確[3]。不同的細(xì)胞因子具有不同的生物學(xué)作用，對于UC患者，細(xì)胞因子作用于炎癥介質(zhì)，介導(dǎo)結(jié)腸黏膜的病理性損傷，表明其在UC發(fā)病的機(jī)制中起重要作用。

1.1 白細(xì)胞介素（IL）

過去，在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制中，對白介素的研究較多，如 IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等與UC 密切相關(guān)。近些年來，相關(guān)實(shí)驗(yàn)蘇婧玲等[4]證實(shí)，IL-25在一些自身免疫性疾病中具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能，能啟動Th2型免疫應(yīng)答的保護(hù)作用，也避免了Thl/Thl7型炎性反應(yīng)的過度放大。而在炎癥性腸?。↖BD）患者中，通過熒光定量PCR及免疫組化技術(shù)檢測，分析顯示IL-25表達(dá)量在UC及CD患者炎性反應(yīng)腸黏膜中顯著減少（P＜0.05），證實(shí)了在IBD發(fā)病機(jī)制中可能存在有全身免疫系統(tǒng)IL-25表達(dá)缺陷。從而造成并加重了腸道炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)異常及過度放大。邱冰峰等[5]的研究，通過Western blot分析及免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，IL-23在類固醇激素依賴型潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病中起重要作用，其炎癥修復(fù)區(qū)結(jié)腸組織IL-23的蛋白表達(dá)顯著高于SASP及強(qiáng)的松維持緩解一般潰瘍性結(jié)腸炎組（P＜0.01）；說明IL-23可能在潰瘍性結(jié)腸炎類固醇激素依賴的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。此外，國外研究者Alberto J等[6]發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，IL-15在潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病患者中表達(dá)，而在健康對照組中無表達(dá)。

1.2 腫瘤壞死因子（TNF）

TNF-α是被公認(rèn)為介導(dǎo)UC的細(xì)胞因子，而且與多種細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-8等有協(xié)同作用，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生。其在潰瘍性結(jié)腸炎中的發(fā)病機(jī)制可能為：與炎癥細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致腸組織內(nèi)各種炎癥細(xì)胞浸潤，加重腸黏膜的炎癥反應(yīng)；通過促進(jìn)釋放血小板活化因子、生成白三烯和氧自由基、誘導(dǎo)一氧化氮合成，產(chǎn)生大量一氧化氮引起細(xì)胞損傷；在IL-6參與下，誘導(dǎo)凝血酶形成，使?jié)冃越Y(jié)腸炎患者腸固有膜內(nèi)小血管在炎癥基礎(chǔ)上，形成微血栓，導(dǎo)致腸黏膜微循環(huán)障礙，進(jìn)一步缺血缺氧[7]。

1.3 轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β

轉(zhuǎn)化生長因子β是一個重要的生長因子家族，它具有雙重作用，正常表達(dá)時通過下調(diào)過度的免疫反應(yīng)而抑制炎癥的發(fā)生與發(fā)展，且促進(jìn)上皮損傷后修復(fù)，而過度表達(dá)則會引起組織纖維化的發(fā)生。目前，在哺乳動物中TGFβ主要有3種亞型TGFβ1-3。首先，從與UC發(fā)病來講：王玉芳等[8]利用免疫組織化學(xué)及核酸分子原位雜交技術(shù)檢測UC結(jié)腸黏膜TGFβ1蛋白及TGFβ1 mRNA與正常對照組比較均有顯著性增高（P＜0.001），且TGFβ1與UC組織學(xué)分級呈正相關(guān)（P=0.002），提示TGFβ1可能是反映UC疾病活動性的生物學(xué)指標(biāo)，其發(fā)病機(jī)制認(rèn)為UC可能存在TGFβ1信號傳導(dǎo)異常；鄭連鵬等[9]的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，UC結(jié)腸黏膜中TGFβ1、TGFβ2在黏膜固有層的炎癥細(xì)胞中顯著的表達(dá)，活動期高于緩解期（P＜0.01），而在活動期中，TGFβ1、TGFβ2的表達(dá)與UC嚴(yán)重程度均成正相關(guān)（P＜0.05），由此提示了TGFβ1、TGFβ2參與了UC結(jié)腸局部炎癥的發(fā)生與發(fā)展，與UC的發(fā)病相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制根據(jù)Monteleone等[10]的研究認(rèn)為，UC結(jié)腸黏膜中存在著信號傳導(dǎo)分子Smad7過度表達(dá)，而活化的Smad3減少，這可能是TGFβ未能發(fā)揮功能的主要原因。同時在鄭連鵬的研究中發(fā)現(xiàn)，UC患者TGFβ3的表達(dá)表現(xiàn)為低水平。與上述觀點(diǎn)不同的是，有學(xué)者認(rèn)為，如Shigeo Kanazawa等[11]的報(bào)道中TGFβ3的陽性表達(dá)可達(dá)50%。因此TGFβ3與UC發(fā)病需進(jìn)一步研究證實(shí)。

其次，對于長期、復(fù)發(fā)性和難治性的UC患者可能會引起腸壁的纖維化而致腸腔狹窄，是UC的主要并發(fā)癥，也是腸道慢性炎癥和損傷活動過度的、不可逆的損傷愈合反應(yīng)。其發(fā)病機(jī)制由于長期慢性炎性刺激使腸道肌層過度生長，機(jī)體分泌各種炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞異常增殖以及腸壁上細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積，從而使腸壁變厚、腸腔變窄、彈性降低，形成纖維化及狹窄[12]。而通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)纖維化腸壁組織中TGF-β表達(dá)較正常腸壁組織顯著增高，被認(rèn)為是啟動間質(zhì)細(xì)胞增殖和ECM沉積并抑制其降解的關(guān)鍵因子[13]，促進(jìn)組織纖維化；也有學(xué)者認(rèn)為在小鼠結(jié)腸纖維化模型中，是IL-13顯著升高并誘導(dǎo)TGF-β表達(dá)增加而導(dǎo)致纖維化形成[14-15]；其中，在 TGF-β 分型中，Kjetil Ask等[16]研究證實(shí) TGF-β1和TGF-β2促進(jìn)纖維化，而TGF-β3抗纖維化。近來，作為TGF-β下游的特異性分子結(jié)締組織生長因子（CTGF）是近年來發(fā)現(xiàn)新的致纖維化因子，研究已證實(shí)CTGF表達(dá)與纖維化程度呈正相關(guān)[17]，而且可能介導(dǎo)TGF-β的促纖維化效應(yīng)。CTGF主要受TGF-β誘導(dǎo)表達(dá)，且主要通過Smads信號途徑、MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）及PKC（蛋白激酶c）信號途徑等多條通路誘導(dǎo)CTGF的產(chǎn)生；反過來，CTGF又可以介導(dǎo)TGF-β的促ECM沉積和組織纖維化效應(yīng)，兩者協(xié)同作用促進(jìn)腸纖維化形成；TGF-β與CTGF除了具有許多相似的生物活性外，它們之間也有不同之處：CTGF不能刺激成纖維細(xì)胞懸浮生長或抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長，不具備所有TGF-β的生物學(xué)活性，僅針對TGF-β在間質(zhì)細(xì)胞增生和ECM的產(chǎn)生中發(fā)揮促纖維化作用，所以CTGF作為TGF-β的下游特異性分子；而且，在抗腸纖維化的治療中，抑制TGF-β的表達(dá)可能能有效的抗腸纖維化，但同時也帶來許多難以預(yù)料的副作用，所以CTGF作為TGF-β的下游分子，僅介導(dǎo)促纖維化效應(yīng)，可能為臨床抗腸纖維化提供新的思路[18]。

1.4 胰島素樣生長因子（IGF-1）

作為一種多功能的細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，IGF-1能夠修復(fù)損傷的腸黏膜，也是涉及腸纖維化的主要細(xì)胞因子，它由黏膜固有層的間質(zhì)細(xì)胞分泌，以旁分泌和自分泌方式能夠促進(jìn)膠原合成，刺激成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖[19]。劉慧榮等[20]研究通過ELISA法檢測發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，UC纖維化大鼠CFB的IGF-1分泌量顯著增高（P＜0.01）。Wang等[21]學(xué)者實(shí)驗(yàn)結(jié)果與劉慧榮等相一致（P＜0.01）。IGF-1受體及IGF結(jié)合蛋白（IGFBPs）能夠調(diào)節(jié)IGF-1的生物學(xué)活性，其中IGFBP-3、IGFBP-4和IGFBP-5在腸道中都有表達(dá)，而IGFBP-5在腸纖維化的發(fā)病中具有重要作用，它可以抑制或促進(jìn)IGF-1的活性，IGFBP-5可以抑制IGF-1的促有絲分裂作用，但在IGFBP-5與ECM成分結(jié)合時，通過促進(jìn)IGF-1與受體結(jié)合和防止其被分解而提高IGF-1的作用，由此，IGFBP-5被確認(rèn)為促進(jìn)IGF-1生物反應(yīng)的主要介導(dǎo)因子；而在適宜的細(xì)胞環(huán)境中，IGF-1也能促進(jìn)IGFBP-5的合成，兩者的相互促進(jìn)作用，促進(jìn)纖維化[22]。

綜上所述，TGF-β、CTGF、IGF-1及IGFBPs是參與UC腸纖維化的重要細(xì)胞因子，它們之間在促纖維化中有著必然的聯(lián)系。TGF-β及CTGF通過調(diào)節(jié)IGFBPs的生成和結(jié)合，直接或間接影響IGF-1的生物效應(yīng)[23]；而TGF-β和IGF-1兩者之間具有協(xié)同效應(yīng)，能共同趨使腸道肌樣成纖維細(xì)胞移至上皮層導(dǎo)致腸纖維化；也有研究顯示，TGF-β與IGF-1序貫地、協(xié)同地刺激腸道肌成纖維細(xì)胞增殖與膠原沉積[24]，在致纖維化形成過程中，TGF-β還可以上調(diào)IGF-1 mRNA的表達(dá)，TGF-β與IGF-1是序貫、非同時起作用的[14]。

1.5 核因子-κВ

NF-κB是腸道慢性炎癥發(fā)病的一個重要因素，可上調(diào)腸黏膜中致炎細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、GM-CSF和TNF）的表達(dá)，加重腸黏膜的炎癥。應(yīng)用免疫組織化學(xué)的方法可檢測到UC患者結(jié)腸炎性黏膜的巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞中活化的NF-κB增加，且發(fā)現(xiàn)IL-1βmRNA、IL-8mRNA的表達(dá)與NF-κB的活化呈顯著正相關(guān)[25]。此外，相關(guān)研究認(rèn)為，使用過糖皮質(zhì)激素和SPSA治療的的UC患者，其IL-1βmRNA、IL-8mRNA表達(dá)明顯低于未用藥者。這可能與糖皮質(zhì)激素和SASP抑制NF-κB的活性有關(guān)， 更進(jìn)一步證明NF-κB在UC細(xì)胞因子釋放中起重要的作用[26]。

2 潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)基因的研究進(jìn)展

UC被認(rèn)為是一個復(fù)雜多基因疾病，但在基因表達(dá)調(diào)控、機(jī)體免疫及細(xì)胞分化等重要生命活動中都并非每個基因單獨(dú)發(fā)揮作用，眾多基因是作為一個統(tǒng)一的整體對機(jī)體進(jìn)行調(diào)節(jié)，發(fā)揮作用的[27]。

2.1 基因多態(tài)性與UC遺傳傾向

眾多研究證實(shí)，根據(jù)UC分布特征的種族聚集、家族聚集現(xiàn)象及雙胞胎研究結(jié)果均表明UC的發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。隨著現(xiàn)代分子生物技術(shù)不斷發(fā)展，在UC基因多態(tài)性的研究中發(fā)現(xiàn)許多易感基因。人類白細(xì)胞抗原基因（HLA）是人類基因組中最復(fù)雜、最具多態(tài)性的基因，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類，多數(shù)研究主要集中在HLA-II類基因與UC有關(guān)，但結(jié)果不一。如李晶玨等[28]學(xué)者認(rèn)為HLA-II與UC易感性的關(guān)系主要與DR區(qū)多態(tài)性有關(guān)， 并繼續(xù)對DR區(qū)進(jìn)行深入研究發(fā)現(xiàn)HLA-DR基因與臨床分型、臨床特點(diǎn)有關(guān)，如HLA DRB1﹡l502與UC重癥表型有關(guān)，HLA-DRl5有可能導(dǎo)致UC廣泛性結(jié)腸炎型，HLA DRB1﹡0103提示需要早期手術(shù)治療，而HLA DRB1﹡030l則與UC的輕型發(fā)病有關(guān)，HLA-DR4為UC的保護(hù)因子。而朱艷平等[29]認(rèn)為，與UC顯著呈正相關(guān)的是HLA-DR2、DRB1﹡1502、DR9和DRB1﹡0103，與UC呈負(fù)相關(guān)的是DR4，而對中國人群的研究結(jié)果未顯示HLA-DRB1與UC及其亞型有關(guān)聯(lián)，HLA-DR3對于UC來說是一個保護(hù)性基因，但尚需進(jìn)一步證實(shí)。國內(nèi)彭仲生等[30]學(xué)者的研究中認(rèn)為，中國人、日本人、芬蘭人、意大利西西里人UC與HLA-DR2及DR15基因相關(guān)聯(lián)，并在患者血清中抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽性率為55.0%，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，我國UC患者抗ANCA陽性的DR15基因攜帶者明顯增加，而ANCA陰性的DR16明顯增加，提示了我國UC中ANCA陽性和陰性HLA-DR2的亞基因位點(diǎn)是不同的。在國外的研究Yang等[31]發(fā)現(xiàn)，ANCA陽性UC與HLA-DR2基因有關(guān)，而ANCA陰性UC與HLA-DR4基因有關(guān)。

國內(nèi)外對于HLA-I類基因與UC的關(guān)系研究較少，近來，張惠霞等[32]學(xué)者運(yùn)用PCR-SSP基因分型技術(shù)對IBD患者的HLA-Cw基因多態(tài)性進(jìn)行研究，其中共檢出57個HLA-Cw基因型，并發(fā)現(xiàn)UC組HLA-Cw * 07等位基因的表型頻率明顯高于健康對照組（P=0.002），提示攜帶HLA-Cw * 07等位基因的個體患UC的風(fēng)險(xiǎn)更高。

通過上述研究，雖然各學(xué)者研究結(jié)果不相一致，但可以認(rèn)為HLA系統(tǒng)各基因都或多或少與UC有關(guān)，反過來，也可以說明UC是一種多基因疾病，但其特異基因需要進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，有利于診斷及治療。

其次，新近的臨床實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為，MICA-129基因多態(tài)性及血清可溶性MICA（sMICA）、MICB水平均與UC明顯相關(guān)[33-34]。但其在UC發(fā)病機(jī)制中仍需進(jìn)一步探索。段利娟等[35-36]通過臨床研究均認(rèn)為UC患者細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）基因微衛(wèi)星122bp等位基因頻率較正常健康組增高（P=0.000 1）；說明CTLA-4基因可能是UC的易感基因。YUN氏等學(xué)者研究顯示[37]，在中國漢族及日本人群中，TNF啟動子多態(tài)性與UC發(fā)病的易感性相關(guān)，然而，歐洲患者中無確鑿的數(shù)據(jù)，這可能反映了TNF啟動子多態(tài)性對于UC發(fā)病的易感性與不同種族群體有關(guān)。

2.2 NOD2基因

大多數(shù)研究認(rèn)為NOD2/CARD15與CD的關(guān)系密切相關(guān)，與UC無關(guān)，但是在研究NOD2／CARDl5、TLR4、CDl4基因與UC關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)TLR4或CD14基因與NOD2/CARD15基因突變同時存在，則使UC易感性增加，因此，盡管不如與CD的關(guān)聯(lián)性那么顯著， 但是NOD2基因與UC也具有一定的相關(guān)性[38]。

2.3 其他相關(guān)基因

桑力軒等[39]認(rèn)為，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，多元抗藥性基因1（MDR1）缺陷的老鼠發(fā)展成結(jié)腸炎，MDR1的兩個多晶型物（C3435T和G2677T/C）和潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)，人類多元抗藥性基因密碼對于P-糖蛋白而言是形成一個抵抗外源性化學(xué)物質(zhì)的屏障，這個基因的多態(tài)現(xiàn)象引起低蛋白表達(dá)，在防御腸內(nèi)細(xì)菌方面似乎很重要。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子6（STAT6））是重要的轉(zhuǎn)錄因子，主要參與IL-4和IL-13介導(dǎo)的Th2反應(yīng)，其與UC的關(guān)系結(jié)果不太一致，龐艷華等[40]認(rèn)為STAT6在UC黏膜組織中表達(dá)上調(diào)，其可能在UC的發(fā)病機(jī)制中起重要作用；而YUN J等臨床研究示STAT6 G2964A多態(tài)性在UC患者和正常人群無明顯不同，且認(rèn)為STAT6 G2964A多態(tài)性不是中國人UC易感基因。

3 結(jié)論

綜上所述，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是多方面因素引起的，與免疫因素及諸多基因密切相關(guān)，由基因決定機(jī)體的遺傳易感性，在外界致病因素的誘導(dǎo)和促使的作用下，引起機(jī)體免疫反應(yīng)機(jī)制異常，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生，而各因素之間相互作用、相互影響引發(fā)UC的具體發(fā)病機(jī)制仍不十分明確。目前這仍然是研究的熱點(diǎn)，通過大量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，并隨著現(xiàn)代化的生物信息技術(shù)的進(jìn)展以及對細(xì)胞和分子發(fā)病機(jī)制的深入理解，夠揭示其中的奧秘，同樣也有利于UC的臨床診斷及治療，為UC患者提供更新更多的治療手段。

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