關(guān)注腫瘤分子靶向藥物的安全性及經(jīng)濟(jì)學(xué)

焦園園，張艷華(北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院、北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142)

腫瘤是一種全身性疾病，傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物主要針對(duì)增殖期腫瘤細(xì)胞，對(duì)增殖活躍的骨髓、消化道上皮和生殖細(xì)胞也有作用，在發(fā)揮療效的同時(shí)常伴有嚴(yán)重的骨髓、消化道及生殖毒性。由于腫瘤是一種多因素參與、多步驟發(fā)展的系統(tǒng)性疾病，腫瘤有關(guān)基因的異常是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避凋亡、無(wú)限復(fù)制、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移和免疫逃逸等行為的根本原因，其中最重要的是腫瘤細(xì)胞增殖信號(hào)傳導(dǎo)通路和腫瘤新生血管生成，針對(duì)腫瘤異常的生物學(xué)過(guò)程設(shè)計(jì)的利妥昔單抗、曲妥珠單抗、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔單抗、伊馬替尼等藥被稱為腫瘤分子靶向藥物。分子靶向藥物使腫瘤治療由細(xì)胞水平轉(zhuǎn)向分子水平，顯著改善了腫瘤治療效果，在血液腫瘤及淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、肝癌、胃腸道間質(zhì)瘤、黑色素瘤等多種實(shí)體瘤中都有應(yīng)用。靶向藥物是針對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、血管生成等過(guò)程中的蛋白質(zhì)、核酸而設(shè)計(jì)的，這些物質(zhì)在正常組織不表達(dá)或低表達(dá)，因此，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高度特異性，對(duì)正常組織無(wú)損傷或損傷較輕。與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物比較，靶向藥物的安全性總體較好，不具有細(xì)胞毒藥物常見(jiàn)的骨髓毒性，表現(xiàn)為與細(xì)胞毒藥物不同的不良反應(yīng)譜。同時(shí)此類藥物價(jià)格昂貴，如何科學(xué)評(píng)價(jià)其成本-效益，也值得深入研究。本文以作用機(jī)制為類別總結(jié)代表性腫瘤分子靶向藥物的安全性，同時(shí)也提出此類藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)思考。

1 靶向藥物的安全性

1.1 表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑

西妥昔單抗或帕尼單抗均會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)，發(fā)生率分別為3%和1%。這可能與前者是半人源化抗體，后者為全人源化抗體有關(guān)。因此，西妥昔單抗每次給藥前都需要接受抗組胺藥及皮質(zhì)類固醇預(yù)處理。

80%以上的接受西妥昔單抗治療的患者可出現(xiàn)皮疹，15%為嚴(yán)重皮疹，多出現(xiàn)在治療開(kāi)始的前3周內(nèi)，表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹/瘙癢、皮膚干燥、皮膚脫屑、多毛癥或指甲異常，根據(jù)皮疹的嚴(yán)重程度及發(fā)生次數(shù)，通?？赡苤袛嘀委熁蛐铚p少藥物劑量。皮疹常隨停藥而消退，無(wú)后遺癥，皮疹的出現(xiàn)及嚴(yán)重程度可能預(yù)示著緩解率升高和生存期延長(zhǎng)[1]。NCCN的一個(gè)特別工作組就EGFR抑制劑引起的皮膚及其他不良反應(yīng)的處理方法進(jìn)行了說(shuō)明[2]。小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類EGFR抑制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉及皮疹，皮疹一般見(jiàn)于服藥后1個(gè)月，通?？赡?。另外一個(gè)嚴(yán)重的不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺炎，先天肺纖維化、肺部放療、肺功能不好是危險(xiǎn)因素，機(jī)制可能是小分子TKI對(duì)EGFR的抑制作用可能妨礙了損傷修復(fù)，從而加重了肺部損傷，在用TKI類EGFR抑制劑時(shí)要特別注意監(jiān)測(cè)肺損害。在美國(guó)接受吉非替尼治療的患者，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率約為1%，日本吉非替尼引發(fā)間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率(2%)比西方國(guó)家報(bào)道(0.3%)高，國(guó)內(nèi)也有服用TKI類EGFR抑制劑出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的報(bào)道[3，4]。

英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)于2012年5月發(fā)布公告，EGFR抑制劑用于治療腫瘤有引起角膜炎及潰瘍性角膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，極少數(shù)病例可導(dǎo)致角膜穿孔和失明。其機(jī)制可能與損害角膜上皮細(xì)胞有關(guān)，既往患角膜炎、潰瘍性角膜炎及干眼癥者為高風(fēng)險(xiǎn)人群。最早的病例報(bào)道被確定為與帕尼單抗有關(guān)，帕尼單抗自2007年在英國(guó)上市以來(lái)，已經(jīng)收到1例嚴(yán)重角膜炎和3例嚴(yán)重潰瘍性角膜炎的病例報(bào)告，其中1例潰瘍性角膜炎患者還出現(xiàn)了一側(cè)眼睛失明和另一側(cè)眼睛嚴(yán)重視力喪失。Johnson球菌性角膜炎及角膜上皮損傷，停藥2周后，細(xì)菌性角膜炎被成功治愈，且未再?gòu)?fù)發(fā)，然而眼痛和角膜上皮缺損仍持續(xù)存在?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，所有EGFR抑制劑都有引起角膜炎和潰瘍性角膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，MHRA已對(duì)此類產(chǎn)品說(shuō)明書更新，并提醒醫(yī)務(wù)人員及患者:潰瘍性角膜炎為眼科急癥，正在接受EGFR抑制劑治療的患者，如果出現(xiàn)急性或不斷加重的角膜炎癥狀，包括眼部發(fā)炎、流淚增多、對(duì)光敏感、視物模糊、眼部疼痛或發(fā)紅，應(yīng)及時(shí)就診眼科專家，一旦診斷為角膜炎，應(yīng)停止使用EGFR抑制劑[5，6]。

人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)靶向藥物包括曲妥珠單抗及拉帕替尼，曲妥珠單抗常見(jiàn)的不良反應(yīng)為過(guò)敏樣反應(yīng)，拉帕替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹及胃腸道反應(yīng)，兩者共同的最重要的不良反應(yīng)是心臟毒性，表現(xiàn)為心功能障礙及心力衰竭。其機(jī)制尚不明確，可能與抑制心肌細(xì)胞表面Her-2有關(guān)，也可能是線粒體功能受損導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損害。既往心臟病史、高齡、既往使用過(guò)心臟毒性藥物、胸壁放療都可增加曲妥珠單抗心臟毒性的發(fā)生率。臨床試驗(yàn)報(bào)告顯示，單用曲妥珠單抗致心臟毒性發(fā)生率為4% ～7%，與蒽環(huán)類藥聯(lián)用心臟毒性發(fā)生率可達(dá)27%。因此說(shuō)明書及指南都要求在治療前及治療中監(jiān)測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，并且避免與蒽環(huán)類藥聯(lián)合使用。一旦出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀，應(yīng)立即停藥，按常規(guī)心力衰竭治療措施處理。以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及β受體阻斷劑為基礎(chǔ)積極治療后，多數(shù)心功能有明顯改善，可繼續(xù)治療。如果出現(xiàn)嚴(yán)重心功能障礙，則需用永久停藥。應(yīng)用拉帕替尼的治療過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)LVEF并對(duì)癥處理[7]。

1.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)抑制劑

VEGFR抑制劑共同的不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、傷口愈合不良、出血及血栓等，對(duì)此國(guó)外有較全面的綜述[8]。

高血壓是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)信號(hào)抑制后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。2006年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)報(bào)道，給予貝伐單抗進(jìn)行治療的患者高血壓發(fā)病率達(dá)35%。2008年ASCO報(bào)道，舒尼替尼治療難治性甲狀腺癌Ⅱ期臨床研究中，其致高血壓發(fā)病率達(dá)42%，其在胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)治療中高血壓發(fā)生率為23%。這可能與血管壁產(chǎn)生的NO減少有關(guān)，NO能舒張血管、增加血管通透性、促進(jìn)微血管生長(zhǎng)，抑制VEGF導(dǎo)致的NO合成減少將使血管收縮、外周血管阻力增加、血壓上升。VEGFR抑制后微血管減少、微循環(huán)阻力增加也可能是導(dǎo)致高血壓的因素之一。高血壓可在治療開(kāi)始后任何時(shí)間發(fā)生，可通過(guò)口服ACEI或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)類藥控制，可繼續(xù)抗VEGF治療，不需要減少用藥劑量。

蛋白尿也是VEGFR抑制劑共同的不良反應(yīng)，腎小球足細(xì)胞表達(dá)的VEGFR可與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGFR結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，抑制VEGFR可破壞腎小球?yàn)V過(guò)屏障，引起蛋白尿。在貝伐單抗聯(lián)合化療治療腫瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，100例患者中有38%出現(xiàn)蛋白尿，而化療組僅為19%。同樣，在舒尼替尼及索拉非尼治療的患者中也出現(xiàn)蛋白尿。蛋白尿通常無(wú)癥狀，呈可逆性，一般不需特殊處理，罕見(jiàn)發(fā)生嚴(yán)重腎損害[9]。

VEGFR抑制劑還可引起傷口愈合不良。血管生成是傷口愈合的必需步驟，若創(chuàng)傷部位VEGFR受到持續(xù)抑制，血管生成異常會(huì)導(dǎo)致傷口愈合延遲。貝伐單抗導(dǎo)致的傷口愈合不良可能與其較長(zhǎng)血漿半衰期有關(guān)，血漿半衰期較短的舒尼替尼和索拉非尼在臨床治療中較少出現(xiàn)傷口愈合不良并發(fā)癥。

胃腸道穿孔是VEGFR抑制劑少見(jiàn)的不良反應(yīng)，其機(jī)制尚不清楚，可能涉及膿腫、憩室、腸切除等，雖然不常見(jiàn)，卻是潛在的威脅生命的不良反應(yīng)。在結(jié)直腸癌Ⅲ期臨床研究中，貝伐單抗/氟尿嘧啶/亞葉酸鈣組中有1.5%的患者出現(xiàn)胃腸道穿孔，安慰劑組未見(jiàn)胃腸道穿孔。接受貝伐單抗和化療聯(lián)用的1 968例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，1.7%出現(xiàn)胃腸道穿孔。胃腸道穿孔在腫瘤位置、近期腸鏡檢查史和有過(guò)盆腔及腹部放療史患者中發(fā)生率較高。接受索拉非尼治療的患者中胃腸道穿孔者不到1%，服用舒尼替尼患者中穿孔、瘺或腹膜炎等不良反應(yīng)也不常見(jiàn)[10]。

VEGF可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞存活和維持血管完整性。抑制VEGF轉(zhuǎn)導(dǎo)通路將導(dǎo)致血栓形成或出血，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，可能與降低內(nèi)皮細(xì)胞再生能力、使基質(zhì)下的促凝血磷脂暴露等因素有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，一些使用貝伐單抗、舒尼替尼或索拉非尼的患者會(huì)出現(xiàn)出血癥狀，包括鼻出血、咳血、嘔血、陰道出血和腦出血。貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，59%的患者出現(xiàn)出血、19%出現(xiàn)血栓，而對(duì)照組僅11%的患者出現(xiàn)出血、9%出現(xiàn)血栓，輕度鼻出血是最常見(jiàn)的出血癥狀。舒尼替尼治療腎細(xì)胞癌患者中有26%出現(xiàn)出血癥狀，也有血栓形成的不良反應(yīng)報(bào)道。索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，15%的患者出現(xiàn)出血，對(duì)照組出血發(fā)生率僅為8%[11-14]。

1.3 安全性

總體來(lái)說(shuō)，單抗類藥的不良反應(yīng)多為過(guò)敏樣反應(yīng)，這與單抗類藥的異源性有關(guān)。小分子TKI的常見(jiàn)不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)(腹瀉)，與需要長(zhǎng)期口服吸收有關(guān)。EGFR抑制劑共同的不良反應(yīng)是皮疹，其嚴(yán)重程度可能與療效有關(guān)。HER-2抑制劑的共同不良反應(yīng)為心臟毒性。VEGFR抑制劑共同的不良反應(yīng)為心血管事件，表現(xiàn)為高血壓等。靶向藥物上市時(shí)間短，需要在臨床應(yīng)用中密切、持續(xù)、長(zhǎng)期關(guān)注其不良反應(yīng)。由于代謝的種族差異，國(guó)外已經(jīng)報(bào)道的不良反應(yīng)其類別、嚴(yán)重程度、發(fā)生率可能與國(guó)內(nèi)報(bào)道不同，值得進(jìn)一步研究。實(shí)際應(yīng)用中，也存在因安全性撤市或撤銷適應(yīng)證的案例。2011年11月18日，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)宣布因貝伐單抗對(duì)乳腺癌治療未顯示出應(yīng)有的臨床安全性和有效性，所以決定撤銷其該適應(yīng)證。這是基于評(píng)估現(xiàn)有研究得到的結(jié)論，使用貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的婦女存在可能危及生命的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，而在延遲腫瘤生長(zhǎng)方面卻欠缺證據(jù)表明有與以上風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)等的治療收益，也沒(méi)有任何證據(jù)表明服用貝伐單抗可以延長(zhǎng)患者的生命或改善生活質(zhì)量。但貝伐單抗仍被許可用于治療某些結(jié)腸、肺、腎臟及腦部腫瘤(多形性膠質(zhì)細(xì)胞瘤)[15]。

2 靶向藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)思考

靶向藥物療效顯著，不良反應(yīng)相對(duì)化療小，但其價(jià)格昂貴，這在很大程度上限制了其在臨床的應(yīng)用。有關(guān)靶向藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，需要關(guān)注2個(gè)層面:(1)首先需要嚴(yán)格掌握靶向藥物的適應(yīng)證，尤其是病理分子分型。例如曲妥珠單抗在使用時(shí)應(yīng)該確定是否為HER-2陽(yáng)性，只有陽(yáng)性患者才有使用指征。同時(shí)也應(yīng)該積極尋找預(yù)測(cè)靶向藥物療效的分子標(biāo)記物，例如應(yīng)用西妥昔單抗時(shí)，KRAS基因的第12或第13位密碼子可能存在突變，野生型有效，突變型不僅無(wú)效，而且增加不良反應(yīng)，浪費(fèi)金錢。這種工作可以把真正能夠從靶向藥物治療中獲益的人群篩選出來(lái)，從而避免靶向藥物的過(guò)度使用。(2)其次是靶向藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。與傳統(tǒng)放、化療比較，靶向藥物單價(jià)較高，但與化療比具有不良反應(yīng)少、不需要住院的優(yōu)點(diǎn)，在住院費(fèi)用以及不良反應(yīng)處理方面可以節(jié)約費(fèi)用。同時(shí)，靶向藥物多數(shù)可以取得較好的臨床反應(yīng)率，但AVERON試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，臨床試驗(yàn)中客觀反應(yīng)率或無(wú)進(jìn)展時(shí)間不等同于生存時(shí)間的優(yōu)勢(shì)。國(guó)內(nèi)有研究者對(duì)環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松化療(CHOP)、利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療(RCHOP)和大劑量化療后自體干細(xì)胞移植方案(HDT-ASCT)治療B細(xì)胞性淋巴瘤進(jìn)行成本-效果分析，結(jié)果顯示，CHOP方案的成本和成本-效果比最低，RCHOP次之，HDT-ASCT最差;以CHOP方案為參照，RCHOP增量成本-效果比優(yōu)于HDT-ASCT。針對(duì)靶向藥物的獲益(生存期、無(wú)病緩解時(shí)間)與成本分析，需要更多這種類型的研究[16]。

綜上所述，靶向治療藥物作用機(jī)制新，療效顯著，臨床應(yīng)用廣泛。靶向藥物的不良反應(yīng)比細(xì)胞毒藥物小，但也具有獨(dú)特的不良反應(yīng)譜，尤其是其上市時(shí)間較短，需要對(duì)其不良反應(yīng)進(jìn)行更為密切、持續(xù)的關(guān)注。此外，這類藥物價(jià)格昂貴，需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，積極探索療效預(yù)測(cè)因素，使其臨床應(yīng)用更有針對(duì)性，更為安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

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