眼堿燒傷的治療現(xiàn)狀

修立恒(綜述)，曾小平(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科，貴州 遵義 563099)

眼堿燒傷是眼科難治的急癥之一，對(duì)其治療的研究一直是廣大眼科同仁關(guān)注的熱點(diǎn)。眼堿燒傷常引起眼表組織的損傷，嚴(yán)重者還可導(dǎo)致眼表上皮壞死脫落、角膜穿孔及角膜新生血管化等并發(fā)癥［1］。隨著醫(yī)學(xué)事業(yè)的不斷發(fā)展，對(duì)眼堿燒傷治療的研究也更加深入。下面就從以下幾個(gè)方面對(duì)近幾年眼堿燒傷治療的研究綜述如下。

1 藥物治療

1.1 自體血清 已有研究證實(shí)小牛血清能加速角膜損傷后上皮和基質(zhì)層的修復(fù)，然而自從瘋牛癥出現(xiàn)后，小牛血清制品應(yīng)用于臨床治療就受到了限制。近年已有報(bào)告將自體血清加工制成眼藥水治療眼表疾病［2，3］。自體血清中有大量抗菌因子，如IgG及干擾素等，有加強(qiáng)眼組織抵抗病原微生物侵襲的能力。同時(shí)，還含有α1、α2巨球蛋白和β1球蛋白，既可抑制膠原酶的激活，也能清除堿燒傷后組織產(chǎn)生的超氧自由基及其代謝產(chǎn)物。此外，自體血清中含有的維生素A及豐富的細(xì)胞因子也能加速角膜修復(fù)。但是在堿燒傷1周后應(yīng)用自體血清有引起自身致敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。劉春民等［4］已經(jīng)證實(shí)角膜堿性燒傷后變性的的角膜蛋白可成為自身抗原，傷后1周在外周血就可檢測(cè)到相應(yīng)的抗體，且該抗體濃度隨著病程的延長(zhǎng)逐漸增加。

1.2 皮質(zhì)類固醇激素 皮質(zhì)類固醇激素是一類具有多種生物活性的化合物，不僅具有抗炎作用，而且具有免疫抑制作用。在角膜堿燒傷的病理愈合過(guò)程中，浸潤(rùn)角膜的多形核白細(xì)胞(PMN)釋放膠原酶和蛋白酶，溶解角膜組織，嚴(yán)重者甚至發(fā)生角膜穿孔。而皮質(zhì)類固醇激素能通過(guò)阻止化學(xué)趨化因子的釋放和穩(wěn)定細(xì)胞膜來(lái)抑制非特異性的炎癥反應(yīng)。Davis AR等［5］在早期用地塞米松治療堿燒傷患者30例，結(jié)果大大降低了患者發(fā)生角鞏膜融解的概率。Fruch－Pery［6］證實(shí)皮質(zhì)類固醇激素用于眼化學(xué)傷的早期治療中，能夠明顯減輕炎癥反應(yīng)并抑制新生血管生成，而在眼化學(xué)傷2～3周時(shí)應(yīng)停用，因?yàn)榇藭r(shí)病變的角膜極易溶解。

1.3 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑 研究證明角膜融解與基質(zhì)金屬蛋白酶的過(guò)度表達(dá)密切相關(guān)［7］。并且在角膜處于病理狀態(tài)情況下MMPs的表達(dá)也明顯增強(qiáng)［8］。所以，研究有效的MMPs抑制劑對(duì)于角膜堿燒傷的治療很有必要，同時(shí)也是避免并發(fā)角膜融解的途徑之一?，F(xiàn)在GM6001是研究出來(lái)的作用很強(qiáng)的一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑［9］。劉海霞等［10］建立兔角膜堿燒傷模型，用GM6001配成滴眼液治療角膜堿燒傷，結(jié)果表明眼堿燒傷后GM6001能通過(guò)抑制膠原酶的激活，減少角膜膠原纖維的破壞來(lái)避免角膜溶解的發(fā)生。

1.4 維生素C 角膜膠原的形成能夠促進(jìn)角膜損傷后創(chuàng)面的修復(fù)，但膠原的合成又離不開脯氨酸與賴氨酸，而纖維母細(xì)胞利用脯氨酸和賴氨酸合成膠原的過(guò)程又必須要維生素C的參與［11］。另外維生素C還具有穩(wěn)定角膜內(nèi)皮細(xì)胞的作用［12］。因此，早期通過(guò)不同的給藥方式大量應(yīng)用維生素C治療眼堿燒傷，來(lái)中和堿與促進(jìn)膠原合成從而利于創(chuàng)面修復(fù)，抑制角膜溶解。高向紅等［13］用維生素 C配成溶液局部滴眼、球結(jié)膜下注射及靜脈給藥聯(lián)合對(duì)40例48眼不同程度角膜堿燒傷患者進(jìn)行治療，結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)角膜穿孔，I°～I(xiàn)I°堿燒傷患者也無(wú)角膜潰瘍及新生血管等并發(fā)癥出現(xiàn)，且視力基本恢復(fù)。

1.5 免疫抑制劑 眼堿燒傷后，也會(huì)引起全身免疫反應(yīng)。有研究指出，角膜堿燒傷后導(dǎo)致角膜理化性狀發(fā)生一系列改變，使正常的角膜蛋白變性后成為自身抗原，引起自身致敏［14］。同時(shí)，角膜堿燒傷后致使免疫細(xì)胞活性增強(qiáng)，數(shù)量明顯增加，表達(dá)MHC－Ⅱ類抗原并使其活化，也使抗原提呈能力得到加強(qiáng)。臨床上研究表明對(duì)于堿燒傷后引起的自身致敏反應(yīng)，能夠使用免疫抑制劑治療。Kuokel koun等［15］對(duì)5例重度眼化學(xué)傷患者用2%環(huán)孢霉素－A(CsA)滴眼治療，結(jié)果5例都沒(méi)有瞼球粘連，有4例角膜潰瘍?nèi)啃迯?fù)。

1.6 表皮生長(zhǎng)因子(EGF)聯(lián)合纖維連接蛋白(FN)表皮生長(zhǎng)因子能夠通過(guò)促近角膜基質(zhì)層膠原合成來(lái)修復(fù)角膜上皮。同時(shí)，還可剌激角膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖分裂及遷移，促進(jìn)角膜內(nèi)皮損傷的修復(fù)［16］。而纖維連接蛋白對(duì)角膜上皮細(xì)胞粘附和移行有重要作用。眼堿燒傷后，纖維連接蛋白能促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞移行到損傷區(qū)并粘附于基質(zhì)層，從而加速角膜上皮愈合。體內(nèi)外試驗(yàn)均證實(shí):mEGF缺乏促角膜上皮粘附的作用，只是加速上皮增殖及移行，所以在光鏡下觀察后發(fā)現(xiàn)增殖的角膜上皮排列散在且毫無(wú)規(guī)則。因此，角膜上皮缺損單靠應(yīng)用mEGF不能修復(fù)［17］。Singh G 等［18］認(rèn)為表皮生長(zhǎng)因子應(yīng)該與能促進(jìn)角膜上皮移行及粘附的纖維連接蛋白等一起應(yīng)用，這樣以便達(dá)到更好的療效。鄧宏偉等［19］報(bào)道在眼堿燒傷病人中，聯(lián)合使用纖維蛋白封閉劑與表皮生長(zhǎng)因子治療后發(fā)現(xiàn)對(duì)角膜上皮修復(fù)的促進(jìn)作用明顯。

1.7 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β(transforming growth factor－β，TGF－β)TGF－β有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞間質(zhì)蛋白表達(dá)等功能。有研究已證實(shí)，人角膜上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞都有TGF－β表達(dá)，TGF－β受體在內(nèi)皮細(xì)胞也有表達(dá)。Strissel等［20］研究表明角膜上皮細(xì)胞表達(dá)的TGF－β2能抑制膠原酶的產(chǎn)生，減少膠原分解，利于角膜損傷的修復(fù)。Ivarsen A等［21］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TGF－β能促使角膜細(xì)胞合成膠原和纖維連接蛋白，從而促進(jìn)角膜基質(zhì)層愈合。李雪等［22］將TGF－β2配成1 mg/L的滴眼液治療大鼠角膜堿燒傷，表明 TGF－β2能促進(jìn)急性期和營(yíng)養(yǎng)紊亂期CD44和E－selectin mRNA的合成，減輕堿燒傷后的炎癥反應(yīng)。

2 手術(shù)治療

2.1 前房穿刺 眼堿燒傷后最重要的是馬上徹底沖洗，但沖洗后前房?jī)?nèi)仍有堿性物質(zhì)殘留。堿燒傷對(duì)眼組織的損傷除了堿性物質(zhì)的直接損傷，還有堿燒傷引起的房水成分變化的影響。陳劍等［23］建立兔角膜堿燒傷模型，測(cè)量傷前及傷后1 d、3 d、7 d三個(gè)時(shí)間點(diǎn)房水內(nèi)中分子物質(zhì)的含量，發(fā)現(xiàn)傷后3 d明顯高于其他兩個(gè)時(shí)間房水內(nèi)中分子物質(zhì)的含量。所以，在早期對(duì)嚴(yán)重眼堿燒傷行前房穿刺治療很重要。李艷穎等［24］在實(shí)驗(yàn)中行前房穿刺治療角膜堿燒傷，通過(guò)計(jì)算角膜新生血管面積及角膜病理組織學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)前房穿刺對(duì)角膜堿燒傷的治療有積極作用，并且進(jìn)行多次穿刺后效果更佳。李清韜［25］對(duì)中度眼堿燒傷患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行前房穿刺，還多次測(cè)定房水pH值，結(jié)果進(jìn)行了前房穿刺的患者效果明顯。

2.2 羊膜移植 眼堿燒傷常引起角、結(jié)膜上皮壞死、脫落，燒傷后發(fā)生的炎癥反應(yīng)還會(huì)抑制眼表上皮移行，進(jìn)而引起角膜上皮缺損、甚至角膜穿孔的發(fā)生。而羊膜移植可以抑制炎癥反應(yīng)、提供健康的基底膜利于眼表上皮再生、進(jìn)而促進(jìn)上皮化進(jìn)程［26］。由于羊膜來(lái)源廣，易保存，免疫原性極低，具有良好的抗黏附性，含有多種炎性因子及新生血管抑制因子，所以，在眼科臨床中把它作為一種良好的基底膜在移植術(shù)中廣泛應(yīng)用。早在1995年Kim等［27］在研究中就以移植的羊膜作為基底膜，使得眼表再獲重建，從而創(chuàng)立了羊膜移植術(shù)。謝立信等［28］對(duì)19例嚴(yán)重眼堿燒傷患者行羊膜移植術(shù)治療，發(fā)現(xiàn)傷后10d內(nèi)手術(shù)明顯比傷后10～21d手術(shù)的效果好，表明對(duì)嚴(yán)重堿燒傷患者應(yīng)該在早期進(jìn)行羊膜移植術(shù)。

2.3 角膜緣上皮移植 角膜損傷后上皮的再生是靠角膜緣干細(xì)胞的分化來(lái)完成的。角膜堿燒傷破壞了角膜緣干細(xì)胞，導(dǎo)致角膜新生血管化，進(jìn)而抑制結(jié)膜上皮轉(zhuǎn)化為角膜上皮。所以，角膜創(chuàng)傷的愈合及眼表的重建離不開角膜緣干細(xì)胞的作用。Merle H 等［29］和 Kenji Inoue 等［30］通過(guò)研究表明角膜緣受到破壞后，損傷的角膜上皮不能得到正常修復(fù)，提示正是由于角膜緣干細(xì)胞的分化作用才使得受損角膜的完整性得以維持。Tsai等［31］用培養(yǎng)出來(lái)角膜緣干細(xì)胞對(duì)3例角膜堿燒傷患者及時(shí)行角膜緣干細(xì)胞移植，經(jīng)過(guò)4個(gè)月后發(fā)現(xiàn)角膜上皮愈合且無(wú)新生血管生長(zhǎng)，眼表順利得到重建。

2.4 角膜移植 嚴(yán)重眼堿燒傷，角膜基質(zhì)層甚至全層都已經(jīng)損傷，這時(shí)簡(jiǎn)單的眼部移植術(shù)不能奏效，只有進(jìn)行角膜移植才有可能讓患者重見光明。鄭曉汾等［32］建立兔角膜中度堿燒傷模型并在不同時(shí)期對(duì)堿燒傷眼進(jìn)行角膜移植，結(jié)果進(jìn)行角膜移植后進(jìn)一步觀察角膜上皮修復(fù)良好，眼表得到重建;早期移植效果更顯著。史偉云等［33］聯(lián)合使用穿透性角膜移植術(shù)和環(huán)狀同種異體角膜緣移植術(shù)對(duì)34例重度角膜燒傷患者中的18例進(jìn)行治療，術(shù)后平均隨訪24個(gè)月，63%患者脫盲且并發(fā)癥極少。

3 展望

角膜堿燒傷通過(guò)以上治療方法控制炎癥、穩(wěn)定眼表后，抑制角膜新生血管化是使患者視力恢復(fù)的關(guān)鍵。角膜損傷后新生血管形成是抑制與促進(jìn)血管形成的因子之間調(diào)節(jié)失衡的結(jié)果。隨著新生血管形成方面研究的深入發(fā)展，取得了初步的成果。VEGF在新生血管形成中起核心作用［34］，此外還有NO、IL－1、HIF等均證實(shí)能促進(jìn)新生血管生長(zhǎng)。因此，研究角膜新生血管形成的機(jī)理及抑制血管形成的藥物對(duì)于治療角膜新生血管化意義重大。劉曉坤等［35］通過(guò)腹腔注射一氧化氮合成酶抑制劑 N－硝基－L－精氨酸甲酯(NG－nitro－l－arginine methyl ester，L－NAME)治療兔角膜堿燒傷，還在給藥后4d、7d、14d測(cè)量角膜新生血管面積及檢測(cè)角膜VEGF、NO的含量，結(jié)果表明NO能促進(jìn)堿燒傷后角膜新生血管生長(zhǎng)。滕旭等［36］建立大鼠角膜堿燒傷模型，采用結(jié)膜下注射pcDI質(zhì)粒為載體的白細(xì)胞介素－1受體拮抗劑基因進(jìn)行治療，結(jié)果用藥組角膜新生血管的生長(zhǎng)明顯被抑制。

對(duì)于眼堿燒傷，人們?cè)谒幬镏委熀褪中g(shù)治療方面都進(jìn)行了大量廣泛的研究，取得了一定的成果，有應(yīng)用于臨床的，也有還處于實(shí)驗(yàn)探索中的。眼堿燒傷的治療首要都是立即沖洗以清除接觸眼的殘存堿性化學(xué)物質(zhì)，再積極進(jìn)行抗炎、修復(fù)上皮、抑制新生血管生長(zhǎng)等治療。但對(duì)于重度眼堿燒傷，除了沖洗和藥物治療外必須采取手術(shù)治療，才能避免角膜融解或穿孔的發(fā)生。最后，抑制角膜新生血管形成也很關(guān)鍵，只有這樣患者才有恢復(fù)視力的希望。因此，眼堿燒傷后根據(jù)角膜損傷程度和臨床評(píng)分進(jìn)行判斷后選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)采取相應(yīng)的治療措施十分關(guān)鍵?？傊?，眼堿燒傷要進(jìn)行綜合性的治療，要進(jìn)一步研究其損傷機(jī)制，以獲得更好的治療方案。

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