絕經(jīng)后婦女他汀類藥物使用與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)研究的評(píng)論

鐘優(yōu) 丁霞

自1976年第一個(gè)他汀類藥物美伐他汀(mevastatin)問世以來(lái)，他汀家族日益龐大，并在治療及預(yù)防疾病領(lǐng)域取得了巨大的成功。他汀類藥物是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，減少膽固醇合成，早期作為一種降脂藥為人們所熟知。1994年的4S研究首次明確了辛伐他汀調(diào)脂治療在降低LDL-C的同時(shí)，可以顯著降低血脂異?；颊咚劳雎蔬_(dá)30%，并同時(shí)減少心肌梗死的發(fā)生及冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的必要。從此，關(guān)于他汀類藥物治療改善患者預(yù)后的研究不斷涌現(xiàn)。

2001年的WOSCOPS研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀可能有減少新發(fā)糖尿病作用;而2008年的JUPITER研究提示，瑞舒伐他汀有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。究竟他汀類藥物的使用致新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)如何?對(duì)有心血管病疾病或風(fēng)險(xiǎn)的人群使用他汀類藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲益如何評(píng)價(jià)?致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)與他汀類藥物的種類是否有關(guān)?這些問題成為近年備受關(guān)注的熱點(diǎn)。而在眾多薈萃分析中，有關(guān)絕經(jīng)后婦女的情況尚不清楚。Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women's Health Initiative研究［1］分析了婦女健康倡議(Women's Health Initiative，WHI)研究資料中有關(guān)他汀類藥物的使用與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

1 研究背景和方法

WHI從1993年到1998年間從40家美國(guó)臨床中心招募了161808名50～79歲的絕經(jīng)后婦女并進(jìn)行了隨訪。

WHI入選標(biāo)準(zhǔn)包括:預(yù)期存活時(shí)間能完成研究隨訪、在當(dāng)?shù)鼐幼?年以上。最初的排除標(biāo)準(zhǔn)是那些可能限制全程參與的情況。分析的數(shù)據(jù)截止到2005年，排除入選時(shí)已患糖尿病、數(shù)據(jù)丟失和使用西立伐他汀(因?yàn)榘踩?001年退市)的患者，共153840例入組。入組后根據(jù)是否服用他汀類藥物分為2組，其中基線服用他汀類藥物占7.04%，未服用他汀類藥物者占92.96%。所有參與者的藥物使用情況在基線及入組后第3年進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。依據(jù)他汀類藥物降LDL-C作用的相對(duì)強(qiáng)弱，分為低效(氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀)或高效(辛伐他汀、阿托伐他汀)。在基線及6個(gè)月1次或1年1次的隨訪中，對(duì)通過問卷表述自己新發(fā)糖尿病(由內(nèi)科醫(yī)生診斷)患者進(jìn)行登記。在第1、3、6、9年對(duì)隨機(jī)抽選的6%的臨床試驗(yàn)對(duì)象的血樣本化驗(yàn)血糖和胰島素水平。

使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型研究使用他汀類藥物與新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)傾向評(píng)分和其他潛在的混雜因素風(fēng)險(xiǎn)比作了相應(yīng)調(diào)整。分層分析由種族/民族、肥胖狀態(tài)和年齡的不同群體進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)調(diào)整。

2 研究結(jié)果和結(jié)論

有10242例新發(fā)糖尿病發(fā)生于1004466人年的追蹤觀察中。在基線時(shí)使用他汀類藥物與新發(fā)糖尿病相關(guān)［危險(xiǎn)比(HR)=1.71;95%CI:1.61～1.83］。根據(jù)潛在干擾因素(年齡、種族、受教育程度、吸煙、BMI、運(yùn)動(dòng)、飲酒情況、營(yíng)養(yǎng)攝入、糖尿病家族史、激素治療史、參與的臨床研究、自我報(bào)告的心血管疾病)進(jìn)行校正之后相關(guān)性降低了，但仍然明顯相關(guān)(HR=1.48，95%CI:1.38～1.59)。所有的他汀類藥物都有這樣的效果。低效他汀類藥物的風(fēng)險(xiǎn)率1.45，高效他汀類藥物的HR為1.48。對(duì)種族、BMI、年齡進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn):他汀類藥物在任何年齡都與增高的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān);在白人、西班牙人、亞洲女性中他汀類藥物致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)都有增高，校正后的HR白人為1.49，非洲裔美國(guó)人為1.18，西班牙人為1.57，亞洲人為1.78;根據(jù)BMI分組后的3組中他汀類藥物都與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加呈明顯相關(guān)性，校正后發(fā)現(xiàn)BMI低于25的女性服用他汀類藥物后新發(fā)糖尿病的發(fā)生率(HR=1.89)高于BMI大于30的女性(1.20)。為了確定潛在的影響因素及選擇偏倚，根據(jù)有或無(wú)心血管疾病史對(duì)絕經(jīng)后婦女進(jìn)行了分層分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否患心血管疾病，服用他汀類藥物致新發(fā)糖尿病的 HR為1.52，校正后 HR為1.46。在未根據(jù)傾向性得分校正時(shí)HR為1.71，當(dāng)傾向性得分被考慮入內(nèi)時(shí)HR下降為1.38，納入其他影響因素后HR=1.40。針對(duì)3706名基線時(shí)沒有糖尿病，參與了臨床實(shí)驗(yàn)并且在基線和之后隨訪中至少1次測(cè)過空腹血糖的研究對(duì)象進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，在未校正時(shí)他汀類藥物的應(yīng)用與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性不明顯(HR=1.06)。但分析從基線到第6年的數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物應(yīng)用者空腹血糖更高，且有胰島素抵抗傾向(HOMA-IR穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估)。

他汀類藥物的應(yīng)用對(duì)于絕經(jīng)后婦女帶來(lái)了更高的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合其他研究結(jié)果認(rèn)為他汀類藥物誘發(fā)的糖尿病是一種藥物類效應(yīng)，與他汀類藥物的效力及種類無(wú)關(guān)。亞洲婦女較其他種族有更大的風(fēng)險(xiǎn)傾向性，這一群體可能對(duì)他汀類藥物比較敏感。他汀類藥物應(yīng)用者空腹血糖更高且有胰島素抵抗。進(jìn)一步的研究他汀類藥物類型和劑量可能揭示不同致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)水平。

3 潛在的臨床意義及存在的不足

3.1 臨床意義

這項(xiàng)研究通過對(duì)大樣本絕經(jīng)后女性進(jìn)行前瞻性觀察隨訪，最終結(jié)論為應(yīng)用他汀類藥物對(duì)于絕經(jīng)后婦女會(huì)引起新發(fā)糖尿病。盡管存在著許多的不足，但是本研究的樣本量較大，對(duì)一些潛在干擾因素進(jìn)行了校正，數(shù)據(jù)結(jié)果仍能體現(xiàn)一定的趨勢(shì)，所以這一結(jié)果可能會(huì)推動(dòng)他汀類藥物的適應(yīng)證及禁忌證的修改。這項(xiàng)研究同時(shí)還證明了他汀類藥物引起新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加是一種藥物的類效應(yīng)，與他汀類藥物的效力及種類無(wú)關(guān)。有無(wú)心血管疾病史的女性使用他汀類藥物均可能增加新發(fā)糖尿病的幾率，這個(gè)結(jié)論間接證明，治療心血管疾病的一些藥物及心血管疾病合并的疾病狀況可能在他汀類藥物致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)中未起作用。

2009年的一項(xiàng)薈萃分析［2］對(duì)6項(xiàng)降脂藥的研究進(jìn)行分析后指出，糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與是否應(yīng)用他汀類藥物治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.06，95%CI:0.93～1.25)，但排除WOSCOPS試驗(yàn)數(shù)據(jù)，他汀類藥物引起糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)輕度增加(RR=1.13)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2010年發(fā)表的一項(xiàng)著名的薈萃分析［3］納入了13項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，包括91140例受試者，平均隨訪4年。結(jié)果顯示，他汀類藥物治療組和對(duì)照組新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)分別為4.9%和4.5%，他汀類藥物的使用使新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加9%。老年患者他汀類藥物治療新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更高，與BMI和低密度脂蛋白水平無(wú)關(guān)。他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制，有研究者認(rèn)為，他汀類藥物通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(GLUT-4)對(duì)葡萄糖代謝產(chǎn)生不良影響;也有學(xué)者認(rèn)為，他汀類藥物拮抗鈣通道，從而抑制胰島素分泌。同時(shí)，也有研究者認(rèn)為，輕微風(fēng)險(xiǎn)增加可能是混雜因素所致，他汀類藥物治療使生存期延長(zhǎng)，從而糖尿病發(fā)病人數(shù)增多，沒有接受他汀類藥物治療的患者在發(fā)生心血管事件后更易改變?yōu)榻】档纳罘绞?，因此減少糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 研究存在的不足之處

(1)用與不用他汀類藥物組之間基線水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組人數(shù)相差過大，這會(huì)明顯影響兩組之間的對(duì)比分析，數(shù)據(jù)所受的影響因素過多，可信度降低。

(2)校正時(shí)僅針對(duì)年齡、種族、受教育程度、吸煙、BMI、運(yùn)動(dòng)、飲酒情況、營(yíng)養(yǎng)攝入、糖尿病家族史、激素治療史、參與的臨床研究、自我報(bào)告的心血管疾病進(jìn)行了校正，一些重要的潛在影響因素，如合并用藥、合并疾病等并未考慮入內(nèi)，也會(huì)影響數(shù)據(jù)的可信度。

(3)研究所選擇的人群比較特殊，為絕經(jīng)后女性，這將局限其結(jié)論應(yīng)用于整個(gè)人群。

(4)研究過程中缺乏實(shí)驗(yàn)室檢查的客觀指標(biāo)，僅3706名受試對(duì)象有血糖和胰島素水平的化驗(yàn)結(jié)果，因此對(duì)于新發(fā)糖尿病的診斷敏感性較低，但在他汀類藥物的使用者和非使用者之間應(yīng)該有一個(gè)類似的漏報(bào)偏倚。另外缺乏血脂、CRP、HbA1c等結(jié)果來(lái)鑒定使用他汀類藥物的患者是否較不用者有更高的風(fēng)險(xiǎn)。

(5)研究過程中并沒有對(duì)受試者的他汀類藥物應(yīng)用進(jìn)行嚴(yán)密追蹤，數(shù)據(jù)采集點(diǎn)較分散，僅靠數(shù)據(jù)采集時(shí)間點(diǎn)來(lái)確認(rèn)受試者的用藥情況，而對(duì)于受試者在數(shù)據(jù)收集間期的用藥情況并不清楚，這對(duì)于結(jié)果分析會(huì)產(chǎn)生偏倚。

(6)研究沒有考慮藥物相互作用的影響。

總之，本研究結(jié)果及其他薈萃分析的結(jié)果顯示出他汀類藥物治療與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，在絕經(jīng)期婦女有明顯的相關(guān)性。但無(wú)論是絕對(duì)值，還是與降低冠狀動(dòng)脈事件相比其風(fēng)險(xiǎn)都很低。因此對(duì)于存在中重度心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)或心血管病患者，不應(yīng)該改變現(xiàn)行的他汀類藥物治療!具體什么樣的人群不適合服用這類藥物，尚需進(jìn)一步權(quán)衡他汀類藥物在改善心血管事件預(yù)后方面帶來(lái)的益處與引起新發(fā)糖尿病增加的危害。心血管疾病高危人群應(yīng)是推薦使用的，但低危人群或沒有強(qiáng)適應(yīng)證、合并代謝綜合征或有患糖尿病傾向人群應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用此類藥物。

［1］Culver AL，Ockene IS，Balasubramanian R，et al.Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women's Health Initiative.Arch Intern Med，2012，172:144-152.

［2］Rajpathak SN，Kumbhani DJ，Crandall J，et al.Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes:a meta-analysis.Diabetes Care，2009，32:1924-1929.

［3］Sattar N，Preiss D，Murray HM，et al.Statins and risk of incident diabetes:a collaborative meta-analysis of randomised statin trials.Lancet，2010，375:735-742.