口服抗凝藥物預(yù)防心房顫動(dòng)患者腦卒中的研究進(jìn)展

劉英明 楊曄 李田昌

心房顫動(dòng)是臨床常見的心律失常，我國(guó)擁有心房顫動(dòng)患者超過800萬(wàn)。腦卒中是心房顫動(dòng)的嚴(yán)重并發(fā)癥，與年齡和血壓匹配的對(duì)照人群相比，無潛在瓣膜性心臟病的心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦卒中可能性是對(duì)照人群的5倍以上，有瓣膜性心臟病的心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦卒中可能性是對(duì)照人群的17倍。所有原因引起的腦卒中大約15.0%與心房顫動(dòng)有關(guān)，這種關(guān)系隨年齡穩(wěn)定增長(zhǎng)，從50～59歲的1.5%，到80～89歲的23.5%［1］。與竇性心律的腦卒中患者相比，伴有心房顫動(dòng)的腦卒中患者的死亡率高1.5～3.0倍。大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，華法林是減少心房顫動(dòng)患者血栓栓塞事件的有效藥物，但由于治療指數(shù)窄［國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)需控制在2～3之間］，有許多藥代學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的相互作用，抗凝作用可變、不可預(yù)測(cè)，以及需要常規(guī)檢測(cè)、調(diào)整劑量等局限性，使華法林在臨床應(yīng)用遠(yuǎn)比實(shí)際需要的情況少，即使在腦卒中危險(xiǎn)升高的患者中也是如此。在不具備監(jiān)測(cè)INR的人群中，幾乎不考慮應(yīng)用。因此需要尋找新的替代華法林的措施，現(xiàn)對(duì)新近出現(xiàn)的抗凝藥物作一綜述。

1 二聯(lián)抗血小板治療

在心房顫動(dòng)氯吡格雷厄貝沙坦預(yù)防心血管事件試驗(yàn)(Atrialfibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events，ACTIVE-W)中，患者接受華法林或阿司匹林加氯吡格雷預(yù)防心房顫動(dòng)相關(guān)的血栓栓塞性腦卒中發(fā)生［2］。研究證實(shí)，氯吡格雷加阿司匹林不及華法林有效，試驗(yàn)提前終止。在ACTIVE-A研究中對(duì)阿司匹林加氯吡格雷與單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林預(yù)防心房顫動(dòng)患者腦卒中的作用進(jìn)行了比較，這些心房顫動(dòng)患者腦卒中危險(xiǎn)增加，但被認(rèn)為不適合華法林治療［3］。經(jīng)過3.6年隨訪后，服用阿司匹林的患者腦卒中危險(xiǎn)每年為3.3%，服用阿司匹林加氯吡格雷的患者腦卒中危險(xiǎn)每年為2.4%。腦卒中相對(duì)危險(xiǎn)降低28.0%的代價(jià)是主要出血相對(duì)危險(xiǎn)增加57.0%(從每年1.3%增加到2.0%)。作者得出的結(jié)論是不適合華法林治療的心房顫動(dòng)患者，強(qiáng)化抗血小板治療預(yù)防腦卒中優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林。

2 直接凝血因子Ⅹa(FⅩa)抑制劑

直接Ⅹa因子抑制劑能夠可逆性抑制凝血酶原復(fù)合物中以及游離的Ⅹa因子，而間接Ⅹa因子抑制劑只能通過抗凝血酶滅活游離的Ⅹa因子。在臨床開發(fā)中研究最多的直接Ⅹa因子抑制劑包括立伐沙班、阿哌沙班和依多沙班等。

立伐沙班口服吸收好，生物利用度較高(60% ～80%)，與其他絲氨酸蛋白酶類藥物相比，它結(jié)合Ⅹa因子的活性部位較為緊密但又是可逆的，它對(duì)于Ⅹa因子的選擇性抑制作用強(qiáng)10 000 倍［4］。起效時(shí)間2.5 ～4.0 h，半衰期 5 ～9 h［5］。經(jīng)肝和腎代謝，患者有明顯肝臟或嚴(yán)重腎功能損害(肌酐清除率＜15 ml/min)是禁忌證，而有明顯腎功能損害(肌酐清除率15～30 ml/min)的患者要謹(jǐn)慎應(yīng)用。立伐沙班部分經(jīng)CY3A4代謝，也是P糖蛋白的底物。對(duì)CY3A4和P糖蛋白同時(shí)有強(qiáng)抑制作用的藥物(如蛋白酶抑制劑利托納韋和酮康唑)，與立伐沙班同時(shí)應(yīng)用是禁忌證。因?yàn)橥瑫r(shí)應(yīng)用可以增加立伐沙班的血漿水平，增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)CY3A4和P糖蛋白同時(shí)抑制但作用不強(qiáng)的藥物(如氟康唑和地爾硫艸卓)，可以謹(jǐn)慎應(yīng)用。不推薦立伐沙班與其他抗凝劑聯(lián)合應(yīng)用。與抗血小板藥、非甾體類抗炎藥物一起應(yīng)用須謹(jǐn)慎，與具有抗栓作用的藥物一起應(yīng)用須注意。立伐沙班在成人矯形外科預(yù)防血栓的有效性在羅格列酮心血管預(yù)后評(píng)價(jià)及糖尿病血糖調(diào)查研究(RECORD)Ⅲ期中已經(jīng)確立［6］。

利伐沙班用于心房顫動(dòng)腦卒中預(yù)防研究(Rivaroxaban Once daily oral direct factorⅩa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation，ROCKET AF)是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行組研究，該研究在14 264例非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中比較每日1次利伐沙班(20 mg，中度腎功能損傷患者使用15 mg)與劑量調(diào)整的華法林(INR 2～3)的療效［7］。患者必須有腦卒中、短暫性腦缺血或系統(tǒng)性栓塞病史，或者至少有兩個(gè)獨(dú)立的腦卒中危險(xiǎn)因素。這是一項(xiàng)事件驅(qū)動(dòng)的試驗(yàn)，當(dāng)累計(jì)達(dá)到有效事件預(yù)設(shè)定的數(shù)目時(shí)試驗(yàn)結(jié)束。ROCKET AF的主要安全性測(cè)量指標(biāo)包括大出血和臨床相關(guān)的非大出血事件。ROCKET AF中評(píng)價(jià)的心房顫動(dòng)患者代表了現(xiàn)在接受抗凝劑治療以降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的群體。在主要有效性終點(diǎn)方面，利伐沙班優(yōu)于華法林，利伐沙班使預(yù)設(shè)的治療人群發(fā)生腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了21.0%(1.70%比2.15%，P=0.015)。其在有效降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，并不引起出血事件風(fēng)險(xiǎn)的增加。與華法林治療的患者相比，利伐沙班治療的患者顱內(nèi)出血的發(fā)生率顯著降低(0.49%比0.74%，P=0.019)、主要器官出血的發(fā)生率顯著降低(0.82%比1.18%，P=0.007)，出血相關(guān)死亡的發(fā)生率顯著降低(0.24%比0.48%，P=0.003)［8］。

3 直接凝血酶抑制劑(DTIs)

DTIs是一類直接與凝血酶結(jié)合阻斷其對(duì)各種底物作用的抗凝劑。DTIs能夠滅活溶解的和與血塊結(jié)合的凝血酶，防止其進(jìn)一步引起血栓增大。DTIs不與血漿蛋白結(jié)合，因此治療作用可以預(yù)測(cè)。

達(dá)比加群酯是一個(gè)雙藥物前體，無藥物間相互作用，在血清酯酶作用下很快轉(zhuǎn)變成達(dá)比加群，胃腸道吸收差(生物利用度5%～6%)，藥物吸收需酸性環(huán)境，有力的抑酸治療可減少吸收。達(dá)比加群是一個(gè)有力的、競(jìng)爭(zhēng)性的、可逆的DTI。達(dá)比加群可以抑制游離的凝血酶和與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，而且可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，這增強(qiáng)了它預(yù)防血栓栓塞事件的作用［9］。聯(lián)合應(yīng)用泮托拉唑可使達(dá)比加群酯血漿濃度-時(shí)間曲線下面積減少30%，但在早期臨床試驗(yàn)中未觀察到不良反應(yīng)。雷尼替丁對(duì)其吸收無明顯作用。為提供低pH值以利于吸收，達(dá)比加群膠囊含有的達(dá)比加群用酒石酸核包被。一部分用達(dá)比加群治療的患者消化不良癥狀可能由這種酸引起。與食物一起服用不改變達(dá)比加群的生物利用度，在兩個(gè)健康志愿者研究中，150 mg達(dá)比加群與高熱量、高脂肪食物一起服用，達(dá)比加群的生物利用度未發(fā)生改變［10］。

達(dá)比加群酯是P糖蛋白的底物，聯(lián)合應(yīng)用其他誘導(dǎo)或抑制P糖蛋白的藥物將影響其口服吸收。奎尼丁(P糖蛋白抑制劑)與達(dá)比加群合用導(dǎo)致大量不良反應(yīng)，合用是禁忌。中等強(qiáng)度的P糖蛋白抑制劑，如胺碘酮、克拉霉素、環(huán)孢素等與達(dá)比加群合用預(yù)期會(huì)增加達(dá)比加群血漿濃度，增加出血危險(xiǎn)，建議密切觀察。同時(shí)應(yīng)用其他抗栓藥會(huì)增加出血危險(xiǎn)。非甾體抗炎藥物，特別是半衰期較長(zhǎng)者，也可以增加出血危險(xiǎn)。盡管APTT和血漿達(dá)比加群水平可以測(cè)量，但不需要常規(guī)檢測(cè)達(dá)比加群的抗凝作用。肝損害已作為達(dá)比加群治療的注意事項(xiàng)之一，但肝臟毒性還未成為明顯問題。達(dá)比加群起效時(shí)間2 h，一次給藥半衰期為8 h，連續(xù)給藥達(dá)17 h，因此對(duì)一些患者適合每日1次給藥［11］。達(dá)比加群主要經(jīng)腎臟原形排泄(80%)，糞便排泄只占6%，因此，有明顯腎功能損害(CrCl＜30 ml/min)時(shí)禁用，中等腎功能損害(CrCl 30～50 ml/min)時(shí)建議減量。

長(zhǎng)期抗凝治療的隨機(jī)評(píng)價(jià)(Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy，Warfarin，Compared with Dabigatran，RE-LY)試驗(yàn)在18 113例有腦卒中危險(xiǎn)因素的心房顫動(dòng)患者中對(duì)達(dá)比加群酯(110 mg或150 mg每日2次)和華法林預(yù)防腦卒中的作用進(jìn)行了比較［12］。一級(jí)終點(diǎn)是復(fù)合卒中(出血性或缺血性)或全身性栓塞。安全指標(biāo)是大出血，定義為血紅蛋白水平至少降低20 g/L，至少需要輸2 U血，或有癥狀的重要部位或器官出血。結(jié)果顯示達(dá)比加群150 mg每日2次預(yù)防腦卒中優(yōu)于華法林，在嚴(yán)重出血方面不亞于華法林。達(dá)比加群110 mg每日2次預(yù)防腦卒中不亞于華法林，在嚴(yán)重出血方面優(yōu)于華法林。與華法林相比，兩種劑量都能明顯降低顱內(nèi)出血，但導(dǎo)致心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加，盡管這一增加只在150 mg每日2次時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13］。

Pink等［14］對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者研究也發(fā)現(xiàn)，與華法林比較，達(dá)比加群表現(xiàn)出了正效益。另有研究發(fā)現(xiàn)，年齡＜75歲有腦卒中危險(xiǎn)的心房顫動(dòng)患者，與華法林比較兩種劑量的達(dá)比加群顱內(nèi)、顱外出血的風(fēng)險(xiǎn)都較低;年齡≥75歲的患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)較低，但顱外出血的風(fēng)險(xiǎn)與華法林相似或者高于華法林［15］。薈萃分析顯示，對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腦卒中的預(yù)防，達(dá)比加群是維生素K拮抗劑有效和安全的替代物，藥物相互作用少，幾乎不需要監(jiān)測(cè)［16］。

4 新型維生素K拮抗劑

替卡發(fā)林是一種新型維生素K拮抗劑，像華法林一樣，抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶。替卡發(fā)林是華法林的結(jié)構(gòu)類似物，半衰期大約119 h，與血漿蛋白結(jié)合率高。替卡發(fā)林和華法林的關(guān)鍵區(qū)別是替卡發(fā)林不經(jīng)過肝臟中的細(xì)胞色素P450酶代謝。替卡發(fā)林經(jīng)肝臟微粒體中的羧酸酯酶類代謝，生成無活性的代謝產(chǎn)物［17］。因此，預(yù)期這一藥物在很大程度上沒有代謝性的藥物相互作用，不受細(xì)胞色素P450酶基因多態(tài)性影響。與其他新型抗凝劑相比，由于與華法林作用方式相同，替卡發(fā)林將會(huì)保留華法林的益處，包括可以常規(guī)檢測(cè)、對(duì)一系列適應(yīng)證的有效靶范圍、可以用維生素K逆轉(zhuǎn)等。

抗栓治療是預(yù)防心房顫動(dòng)患者腦卒中的重要措施，有證據(jù)表明，在不適合用華法林抗凝的患者，阿司匹林合用氯吡格雷預(yù)防腦卒中的效果優(yōu)于單用阿司匹林。立伐沙班在外科手術(shù)后預(yù)防血栓栓塞比較成熟，但尚未批準(zhǔn)用于心房顫動(dòng)。達(dá)比加群酯預(yù)防腦卒中的效果與華法林近似，但引起出血較少，2011美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)心律學(xué)會(huì)(ACCF/AHA/HRS)心房顫動(dòng)患者管理指南推薦可用于腦卒中預(yù)防(ⅠB)。目前還無確切證據(jù)表明替卡發(fā)林優(yōu)于華法林。

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