結(jié)核病臨床診治進(jìn)展年度報(bào)告（2011年）（第二部分 結(jié)核病臨床治療）

中國(guó)防癆協(xié)會(huì)臨床專業(yè)委員會(huì)

結(jié)核病臨床診治進(jìn)展年度報(bào)告（2011年）（第二部分 結(jié)核病臨床治療）

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一、抗結(jié)核新藥的研究

進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，抗結(jié)核藥物的研究取得了較大進(jìn)展，遴選出了20余種化合物，其中10余種已進(jìn)入了臨床前及臨床研究階段。

（一）硝基咪唑類藥物

硝基咪唑類藥物是對(duì)Mtb有較高活性的一類新的化合物。其中，PA-824和OPC-67683已在進(jìn)行治療結(jié)核病的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中［1］。為了更好地了解PA-824藥物暴露量與療效之間的關(guān)系，Ahmad等［2］進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明PA-824存在藥物活性的時(shí)間依賴性特點(diǎn)。Diacon等［3］報(bào)道對(duì)48例涂陽(yáng)肺結(jié)核患者進(jìn)行 OPC-67683 100、200、300、400mg給藥14d的早期殺菌活性（early bactericidal activity，EBA）的研究，證實(shí)OPC-67683在上述劑量下安全耐受性好，并存在明顯的暴露量依賴的EBA活性。硝基咪唑類化合物在治療耐多藥結(jié)核病和縮短治療時(shí)間上有很大潛力，Thompson等［4］對(duì)PA-824結(jié)構(gòu)的改造工作也在進(jìn)行，將有此類新化合物不斷開(kāi)發(fā)。

（二）二芳基喹啉類藥物

這類化合物被初步確定是對(duì)恥垢分枝桿菌全細(xì)胞為基礎(chǔ)的篩選，對(duì)最初的先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾導(dǎo)致TMC207的發(fā)現(xiàn)（也稱為R207910）。TMC207的作用機(jī)制為抑制腺苷三磷酸（ATP）合成酶。2011年沒(méi)有關(guān)于TMC207臨床研究結(jié)果的報(bào)道，主要集中在將TMC207進(jìn)一步應(yīng)用到臨床前的方案研究。Tasneen等［5］在小鼠模型中評(píng)價(jià)TMC207和PA-824等聯(lián)合應(yīng)用有很好的滅菌活性，有可能縮短治療時(shí)間。

（三）噁唑烷酮類藥物

噁唑烷酮類通過(guò)核糖體結(jié)合到70S起始復(fù)合物抑制蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗菌作用，包括利奈唑胺，PNU-100480和AZD5947。此類第一個(gè)和迄今惟一批準(zhǔn)上市的利奈唑胺已用于臨床［6］。黃海榮等［7］評(píng)價(jià)利奈唑胺對(duì) Mtb臨床株121株、30株非結(jié)核分枝桿菌及相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)菌株的體外抑菌作用并探討利奈唑胺與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用時(shí)的體外相互作用，結(jié)果顯示94.2%的Mtb被1mg／L利奈唑胺抑制，在測(cè)試的非結(jié)核分枝桿菌中只有堪薩斯分枝桿菌完全對(duì)利奈唑胺敏感，作者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)利奈唑胺與其他抗結(jié)核藥物的相互作用。Tang等［8］報(bào)道應(yīng)用含有利奈唑胺的方案治療14例XDR-TB患者，11例患者臨床癥狀明顯改善，10例患者空洞閉合，平均64d痰涂片全部陰轉(zhuǎn)，明確由利奈唑胺引起的嚴(yán)重和輕微不良反應(yīng)率分別是21.4%和64.3%。Singla等［9］應(yīng)用包括利奈唑胺在內(nèi)的平均6種抗結(jié)核藥物的方案治療29例治療失敗的 MDR-TB患者，89.7%患者痰涂片培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，3例因利奈唑胺不良反應(yīng)而終止應(yīng)用，顯示利奈唑胺對(duì)于治療MDR-TB已經(jīng)治療失敗的包括XDR-TB患者是有效和相對(duì)安全的。兩個(gè)新的噁唑烷酮類化合物PNU-10048和AZD5847，目前處于結(jié)核病臨床開(kāi)發(fā)階段。PNU-100480顯示對(duì)Mtb的體外活性優(yōu)于利奈唑胺，在結(jié)核病小鼠模型中的活性明顯提高，PNU-10048與莫西沙星、吡嗪酰胺聯(lián)合方案顯示較標(biāo)準(zhǔn)利福平、異煙肼和吡嗪酰胺方案具有更好的效果。結(jié)果表明，PNU-10048有可能縮短藥物敏感和耐藥性肺結(jié)核的治療［10］。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)及健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)的研究中，PNU-100480顯示耐受性良好，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)［11］。

（四）氟喹諾酮類藥物

氟喹諾酮類藥物中的莫西沙星有更強(qiáng)的抗結(jié)核活性及滅菌作用，且對(duì)利福平耐藥的Mtb也有一定的敏感性。臨床前和臨床資料表明，含有莫西沙星的方案可能將療程從6個(gè)月縮短至4個(gè)月。目前，莫西沙星作為一線藥物治療對(duì)藥物敏感結(jié)核病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［12］。Fouad等［13］對(duì)文獻(xiàn)分析評(píng)價(jià)莫西沙星在治療肺結(jié)核病中的作用進(jìn)行了綜述，莫西沙星在治療肺結(jié)核方案中的有效性與乙胺丁醇相當(dāng)，可能與異煙肼相仿。

（五）氯苯吩嗪類

氯法齊明是抗麻風(fēng)類藥物，具有抗結(jié)核活性，是 WHO發(fā)布的耐藥結(jié)核病治療指南中的第5組抗結(jié)核藥物。桂徐蔚等［14］評(píng)價(jià)氯法齊明對(duì)Mtb標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv及臨床分離敏感、單耐藥、多耐藥、耐多藥和廣泛耐藥菌株各15株的體外抑菌活性，并與異煙肼、利福平、阿米卡星、卷曲霉素和氧氟沙星進(jìn)行比較，顯示氯法齊明對(duì)Mtb菌株，尤其是耐多藥和廣泛耐藥的Mtb菌株，均有較好的體外抑菌活性。TB Alliance與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所和北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所合作研發(fā)吩嗪類化合物用于耐藥結(jié)核病治療已取得了一定的進(jìn)展［15］。

（六）藥物新靶點(diǎn)的研究

一線抗結(jié)核藥物中異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素等的作用靶點(diǎn)發(fā)生了突變，引起原有藥物的作用蛋白構(gòu)像發(fā)生了改變，從而導(dǎo)致Mtb耐藥。因此，尋找藥物作用的新靶點(diǎn)是研制開(kāi)發(fā)抗結(jié)核新藥的基礎(chǔ)。理想的抗結(jié)核藥物靶點(diǎn)應(yīng)該是Mtb生長(zhǎng)、代謝、繁殖所必需的分子，且這些分子的失活將會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌的死亡或使細(xì)菌缺乏持留能力，除此之外還須具有下列特點(diǎn)：（1）只存在于 Mtb而人體不存在；（2）與目前的抗生素靶點(diǎn)不同；（3）不易導(dǎo)致耐藥或旁路途徑的產(chǎn)生。通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)，對(duì)人類與Mtb基因組進(jìn)行對(duì)比分析，目前已發(fā)現(xiàn)幾類Mtb藥物作用的新靶點(diǎn)，包括細(xì)胞壁肽聚糖合成有關(guān)的靶點(diǎn)、分枝菌酸合成有關(guān)的靶點(diǎn)、ATP合成酶相關(guān)的靶點(diǎn)、蛋白質(zhì)合成有關(guān)的靶點(diǎn)及芳香族氨基酸合成有關(guān)的靶點(diǎn)等可能作為抗結(jié)核新藥的候選靶點(diǎn)［16－17］。值得提出的是，有研究發(fā)現(xiàn)，吡嗪酰胺水解產(chǎn)物吡嗪酸（pyrazinoic acid，POA）通過(guò)結(jié)合到核糖體蛋白S1（RpsA）來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)反式翻譯過(guò)程的抑制，這也是吡嗪酰胺在饑餓、酸性環(huán)境、低氧及能量代謝抑制劑存在的情況下具有更好活性的原因。提示，Mtb自身抵御宿主壓力損傷的機(jī)制是解決持留菌問(wèn)題理想的藥物靶點(diǎn)［18］。

二、結(jié)核病免疫治療及治療性疫苗的研究

Mtb感染人體后，僅約10%演變?yōu)榛顒?dòng)性結(jié)核病，宿主與Mtb之間的相互作用決定著Mtb在體內(nèi)的命運(yùn)。有效的免疫治療及治療性疫苗可提高抗結(jié)核化療的療效，包括縮短痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間、提高空洞關(guān)閉率、縮短化療療程。

（一）免疫治療

已經(jīng)用于臨床的免疫治療包括母牛分枝桿菌（Mycobacterium vaccae，微卡）、重組IFN－γ及IL-2等。Yang等［19］對(duì)微卡輔助治療初治結(jié)核病進(jìn)行Meta分析，54項(xiàng)研究納入分析，微卡治療肺結(jié)核痰菌陰轉(zhuǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%CI如下：初治結(jié)核無(wú)合并癥者1.07（1.04～1.10），伴糖尿病者1.17 （0.92～1.49），伴乙型肝炎者1.02 （0.94～1.10），伴矽肺者1.46（0.21～10.06），老年結(jié)核病者1.22（1.13～1.32）。結(jié)果顯示，微卡有助于提高結(jié)核病患者痰涂片的陰轉(zhuǎn)率、加速影像學(xué)病灶的吸收、利于結(jié)核空洞的閉合。Dlugovitzky等［20］將微卡加入常規(guī)抗結(jié)核治療方案中的免疫治療進(jìn)行評(píng)估。在抗結(jié)核治療中使用3種不同劑量的微卡：一種是抗結(jié)核治療早期給予微卡肌內(nèi)注射（簡(jiǎn)稱“肌注”）；一種是抗結(jié)核治療最初給予每月1次共3次；還有一種是給在短程抗結(jié)核治療中間歇給予口服微卡治療10次。3種方法都顯示能提高痰菌陰轉(zhuǎn)率、加速臨床癥狀的緩解，有利于影像學(xué)病灶的吸收，此外還能增強(qiáng)Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答，下調(diào)Th2細(xì)胞造成的免疫損傷。Gao等［21］對(duì)IFN－γ輔助治療肺結(jié)核的療效及安全性進(jìn)行Meta分析后認(rèn)為，IFN-γ無(wú)論給予霧化、皮下或肌注均可加速痰涂片的陰轉(zhuǎn)率及肺部病灶的吸收、減輕結(jié)核中毒癥狀，但仍待進(jìn)一步的研究予以證實(shí)。

Scriba等［22］對(duì)在5～12個(gè)月齡接種過(guò)BCG的嬰兒給予MVA85A疫苗，評(píng)價(jià)該疫苗的免疫保護(hù)力。結(jié)果顯示，3種不同劑量的MVA85A接種嬰兒的耐受性較好，沒(méi)有疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件記載。持久的T細(xì)胞免疫反應(yīng)可觀察到免疫接種后的第168天，不同劑量間無(wú)明顯的免疫反應(yīng)差異。多種T細(xì)胞亞群被誘導(dǎo)，包括CD4＋T細(xì)胞Th1細(xì)胞因子反應(yīng)及隨后誘導(dǎo)的較弱的CD8＋T細(xì)胞分泌的IFN-γ均可檢測(cè)到。研究證明MVA85A可在已接種BCG的健康嬰兒中產(chǎn)生持久的CD4＋及CD8＋T細(xì)胞免疫反應(yīng)，且接種的耐受性良好。

值得關(guān)注的是，一種治療性乙型肝炎（簡(jiǎn)稱“乙肝”）疫苗V5在治療初、復(fù)治肺結(jié)核和耐多藥肺結(jié)核中取得了意想不到的臨床效果［23－24］。V5是一種治療慢性乙肝及丙型肝炎（簡(jiǎn)稱“丙肝”）的治療性疫苗，從乙肝及丙肝病毒陽(yáng)性者的血中分離，是經(jīng)過(guò)化學(xué)加工、加熱滅活具有技術(shù)專利的口服制劑。Butov等［23］采用V5免疫輔助治療新發(fā)、復(fù)發(fā)及耐多藥結(jié)核病，進(jìn)行了安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示：V5治療組在體質(zhì)量增長(zhǎng)、痰涂片陰轉(zhuǎn)顯著高于安慰劑組，無(wú)不良反應(yīng)，且可縮短療程。

有幾個(gè)尚處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段的免疫治療制劑。Ag85B是分枝桿菌屬主要的分泌蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量30 000（30kDa），為Ag85家族之一。Ag85B具有較高的免疫原性，易被宿主識(shí)別，可介導(dǎo)潛伏感染及活動(dòng)性結(jié)核病患者的細(xì)胞免疫反應(yīng)。Sheikh等［25］將Ag85B輔助抗結(jié)核藥物治療感染Mtb的小鼠，發(fā)現(xiàn)Ag85B聯(lián)合4周短程化療療效顯著優(yōu)于單獨(dú)化療或免疫治療，且化療劑量減少至每周1次仍可呈現(xiàn)明顯的免疫保護(hù)效應(yīng)，Ag85B有助于縮短傳統(tǒng)化療的療程。Mycobacterium indicus pranii（M.w）是一種在腐生菌上生長(zhǎng)的分枝桿菌，含有數(shù)種Mtb抗原。Faujdar等［26］觀察采用殺死的M.w輔助治療鼠結(jié)核病的療效，發(fā)現(xiàn)M.w可顯著減少感染小鼠的肺及脾的細(xì)菌負(fù)荷量。IL-24是一種新型的腫瘤抑制因子，為細(xì)胞因子IL-10家族一個(gè)獨(dú)特的成員，Ma等［27］研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病患者血清中的IL-24濃度顯著降低，PBMC中IL-24體外表達(dá)降低，在小鼠實(shí)驗(yàn)中補(bǔ)充IL-24可起到對(duì)結(jié)核特異性的免疫保護(hù)作用。此外，通過(guò)逆轉(zhuǎn)Th1／Th2平衡或抑制 Th1反應(yīng)，Rosas-Taraco等［28］將靶點(diǎn)為TGFβ1基因的siRNA通過(guò)霧化運(yùn)送至采用氣溶膠感染60d的IL-10敲除的野生型小鼠肺內(nèi)，與傳送RNase-free或非TGFβ1siRNA的小鼠進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)4周后以TGFβ1為靶點(diǎn)的siRNA傳送的小鼠肺內(nèi)NO及iNOS、TNF-α呈高水平表達(dá)，肺內(nèi)細(xì)菌量明顯減少，證明TGFβ1siRNA可望成為有效的免疫治療劑之一。

（二）治療性疫苗

治療性疫苗指治療已經(jīng)受Mtb感染者的疫苗。后者包括潛伏感染及活動(dòng)性結(jié)核患者。未來(lái)大部分疫苗是多重的，既能預(yù)防Mtb感染，也能有效清除潛伏感染的體內(nèi)細(xì)菌，提高抗結(jié)核病的治療效果。

1.一種Mtb抗原加細(xì)胞因子融合基因的多重疫苗：日本Okada等［29－31］使用獼猴和小鼠模型研究一種新型疫苗，其融合表達(dá)Mtb熱休克蛋白Hsp65與IL-12編碼基因，以日本紅細(xì)胞凝聚病毒包膜和脂質(zhì)體（HSP65＋I(xiàn)L-12／HVJ）為載體，在多種動(dòng)物模型中表現(xiàn)有顯著的保護(hù)作用，且對(duì)感染MDR-TB及XDR-TB的小鼠進(jìn)行治療的生存期達(dá)100%，肺及脾臟的細(xì)菌減少，IL-6、IL-2、IFN-γ顯著上升，此疫苗對(duì)耐藥結(jié)核病呈現(xiàn)良好的治療作用。此外，在轉(zhuǎn)基因小鼠研究中發(fā)現(xiàn)表達(dá)相對(duì)分子質(zhì)量為15 000及9000的顆粒溶解素的DNA疫苗也呈現(xiàn)較強(qiáng)的免疫保護(hù)作用。Okada等［32］還發(fā)現(xiàn)BCG為基礎(chǔ)再接種 HSP65＋I(xiàn)L-12／HVJ也得到十分有效的治療作用。

2.以Ag85B-ESAT-6或Ag85B為基礎(chǔ)加其他蛋白組成的治療性疫苗：Van Dissel等［33］進(jìn)行了一項(xiàng)以20例PPD皮試陽(yáng)性者為研究對(duì)象的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，使用Ag85B-ESAT-6加IC30?肌注，后者由陽(yáng)離子多聚氨基酸KLK和寡聚脫氧核苷酸ODN1a組成，發(fā)現(xiàn)接種此疫苗可在曾經(jīng)BCG接種者及結(jié)核潛伏感染者中啟動(dòng)強(qiáng)烈而長(zhǎng)期的免疫記憶反應(yīng)。Aagaard等［34］設(shè)計(jì)Ag85B或ESAT-6融合表達(dá)Mtb潛伏感染相關(guān)的Rv2660蛋白（H56疫苗），后者主要穩(wěn)定表達(dá)在結(jié)核感染的晚期，在小鼠模型研究中，H56疫苗可誘導(dǎo)CD4＋T細(xì)胞高水平的表達(dá)并有效控制Mtb的復(fù)燃、降低小鼠體內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷量。Yuan等［35］構(gòu)建了 Ag85B-ESAT-6融合表達(dá)HspX的pAEH疫苗，在小鼠實(shí)驗(yàn)中可顯著增加CD4＋、CD8＋T細(xì)胞的反應(yīng)，抑制 Mtb在肺和脾臟的復(fù)制。Li等［36］用 Ag85B-MPT64190-198-Hspx（AMH）和 Ag85BMPT64190-198-Mtb8.4（AMM）融合蛋白與添加成分佐劑二甲基三十六烷基銨和卡介苗多糖核酸（DDA-BCG PSN）構(gòu)建了亞單位疫苗，給予Mtb感染的小鼠分別接種BCG及AMH＋AMM，可明顯降低肺內(nèi)細(xì)菌量，由于AMH由休眠菌高表達(dá)抗原組成，此疫苗可有助于控制細(xì)菌的復(fù)制，對(duì)于處在生長(zhǎng)及非生長(zhǎng)狀態(tài)的細(xì)菌都有效，可能對(duì)Mtb潛伏感染者有免疫保護(hù)作用。

3.以Mtb復(fù)制期及休眠期表達(dá)蛋白組成的疫苗：中國(guó)Niu等［37］研制了在 Mtb復(fù)制期表達(dá)的Rv0288（Mtb10.4）和在休眠期高度表達(dá)的Rv2031c（Hspx）融合蛋白疫苗，并輔助添加DDA和分枝桿菌索狀因子-6，6海藻糖二霉菌酸酯TDM，在小鼠實(shí)驗(yàn)中展示了較強(qiáng)的Th1型免疫反應(yīng)，28例Mtb潛伏感染的患者產(chǎn)生了較高水平的IFN-γ，其可能對(duì)Mtb潛伏感染者有免疫保護(hù)作用。

4.其他相關(guān)性研究：德國(guó)Desel等［38］構(gòu)建了一種重組BCG（△ureC hly＋BCG）疫苗，該疫苗可表達(dá)單核細(xì)胞增多癥李斯特菌的包膜穿孔素并缺乏尿素酶，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)強(qiáng)于BCG的結(jié)核特異性免疫反應(yīng)，在小鼠實(shí)驗(yàn)研究中rBCG可誘導(dǎo)Th17保護(hù)性免疫反應(yīng)，感染后90d肺內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷減少10倍。有作者報(bào)道ESAT-6家族中Rv3619c在小鼠實(shí)驗(yàn)中可誘導(dǎo)長(zhǎng)效記憶性T細(xì)胞反應(yīng)，降低肺及脾臟的細(xì)菌負(fù)荷量，為研制有效疫苗提供了基礎(chǔ)［39］。

三、結(jié)核病的介入治療

介入治療為結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病、支氣管結(jié)核、結(jié)核性大咯血等的治療帶來(lái)了新的希望。

（一）經(jīng)支氣管或經(jīng)皮肺穿刺局部給藥

在結(jié)核病的治療過(guò)程當(dāng)中，如能排除氣管鏡檢查術(shù)和經(jīng)皮肺穿刺術(shù)的禁忌證，以下情況即可使用介入手段行局部給藥：（1）初治失敗者；（2）痰 Mtb持續(xù)陽(yáng)性的單個(gè)空洞；（3）除瘢痕狹窄型以外的支氣管結(jié)核；（4）耐多藥空洞性結(jié)核病。梁愛(ài)軍［40］對(duì)確診的復(fù)治肺結(jié)核分為全身化療加纖維支氣管鏡（簡(jiǎn)稱“纖支鏡”）下注藥組和單純化療組，并觀察兩組的療效，發(fā)現(xiàn)治療3、6個(gè)月后纖支鏡組的臨床癥狀、肺部CT表現(xiàn)、空洞閉合率及痰菌轉(zhuǎn)陰率與單純化療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明復(fù)治肺結(jié)核在化療的基礎(chǔ)上加用纖支鏡下注藥，不僅能迅速緩解患者的臨床癥狀，而且能加快病灶吸收，空洞閉合，提高臨床療效。林霏申等［41］觀察并分析了支氣管結(jié)核223例，均采用HREZ方案進(jìn)行全身抗結(jié)核治療，并給予抗結(jié)核藥物霧化吸入局部治療，纖支鏡下鉗夾壞死物及肉芽組織，并在病變支氣管內(nèi)注入抗結(jié)核藥物，觀察治療后鏡下表現(xiàn)的變化，結(jié)果為所有223例患者，全吸收23例（占10.31%），顯 效 96 例 （占 43.05%），有 效 101 例（占45.29%），不變3例（占1.35%），無(wú)惡化患者，總有效率98.65%，而無(wú)效率僅為1.35%，證實(shí)了纖支鏡下鉗夾加注藥治療支氣管結(jié)核療效確切、并發(fā)癥少，對(duì)避免形成氣道瘢痕、狹窄、肺不張等后遺癥有著良好的效果。杜榮輝等［42］對(duì)伴肺部空洞的50例耐多藥肺結(jié)核患者進(jìn)行了CT引導(dǎo)下空洞內(nèi)注藥，在介入治療3個(gè)月后痰抗酸菌涂片同時(shí)Mtb培養(yǎng)陰性率為60.0%，治療18個(gè)月達(dá)84.0%；X線檢查結(jié)果顯示，介入治療后3個(gè)月病灶吸收顯效率為52.0%，有效率為92.0%，治療18個(gè)月顯效率達(dá)82.0%，有效率為96.0%，經(jīng)介入治療3個(gè)月后空洞閉合率為20%，治療18個(gè)月達(dá)50.0%，治療結(jié)束時(shí)發(fā)熱、咯血、咯痰、乏力、呼吸困難等癥狀消失率達(dá)72%～93%，證實(shí)了CT引導(dǎo)下空洞內(nèi)注藥對(duì)耐多藥肺結(jié)核具有加速細(xì)菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收和空洞閉合的作用，可促進(jìn)癥狀改善，提高患者生活質(zhì)量。呂康言等［43］經(jīng)皮行耐多藥肺結(jié)核空洞內(nèi)穿刺并留置中心靜脈導(dǎo)管，每周2次向空洞內(nèi)注入針劑異煙肼、丁胺卡那霉素、左氧氟沙星，10次為1個(gè)療程，并加口服及靜脈注射化療23例，與單純口服及靜脈注射化療28例進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果為經(jīng)皮肺穿刺空洞內(nèi)置管注藥試驗(yàn)組6個(gè)月療程結(jié)束時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率78.3%，病灶治療有效率71.4%，空洞治療有效率82.6%，均顯著高于單純化療對(duì)照組的46.4%、50%及46.4%，結(jié)論為經(jīng)皮肺穿刺空洞內(nèi)置管注藥治療耐多藥空洞肺結(jié)核的臨床療效顯著優(yōu)于單純化療，并可減少多次穿刺所致并發(fā)癥，減少患者痛苦，節(jié)省費(fèi)用。

王鵬等［44］觀察經(jīng)纖支鏡腔內(nèi)注入抗結(jié)核藥物治療難治性肺結(jié)核的臨床療效。將難治性肺結(jié)核患者188例，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組94例應(yīng)用全身抗結(jié)核化學(xué)治療，治療組94例應(yīng)用全身化療＋纖支鏡腔內(nèi)局部注藥治療，觀察兩組的痰菌陰轉(zhuǎn)情況及影像學(xué)變化。結(jié)果治療組痰菌轉(zhuǎn)陰情況（83.3%）顯著高于對(duì)照組（50.2%）（u＝2.74，P＜0.01），病灶吸收率（91.0%）明顯高于對(duì)照組（57.6%）（u＝2.45，P＜0.05）。證實(shí)經(jīng)纖支鏡腔內(nèi)局部給藥能有效地治療難治性肺結(jié)核。

（二）氣道內(nèi)病灶的去除和氣道狹窄的改善、維持

此類方法大致分為熱方法、冷方法和球囊擴(kuò)張及置入支架，主要用于治療支氣管結(jié)核。熱方法主要包括電凝、微波、激光、氬等離子體凝固等。但在支氣管結(jié)核的介入治療上，大多數(shù)專家不建議單獨(dú)使用熱方法，認(rèn)為熱方法是快速切除氣道瘢痕病變的方法，但在切除病變的同時(shí)，其本身對(duì)氣道造成更重、更大范圍的損傷，從而導(dǎo)致狹窄的病變范圍越來(lái)越大，過(guò)高的溫度與氣管壁接觸時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、次數(shù)過(guò)頻最終可破壞軟骨，導(dǎo)致氣道塌陷，造成不可挽回的損失［45－46］。故目前較少單獨(dú)使用熱方法，臨床中往往將其用于介入手段的聯(lián)合治療。冷方法即支氣管內(nèi)冷凍治療，既往用于支氣管內(nèi)腫瘤的治療，被認(rèn)為具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）為低溫效應(yīng)，穿孔危險(xiǎn)性??；（2）兼具短期和長(zhǎng)期效應(yīng)，抑制組織增生；（3）細(xì)胞內(nèi)含水少的組織對(duì)冷凍不敏感，不損傷氣管軟骨；（4）具有免疫增強(qiáng)作用；（5）綠色環(huán)保，不良反應(yīng)少，等等［47］。近年來(lái)逐漸應(yīng)用于支氣管結(jié)核的治療，取得了較滿意的效果，但冷凍治療也有一些缺點(diǎn)，當(dāng)支氣管結(jié)核肉芽組織體積較大時(shí)，即時(shí)療效欠佳，而局部出現(xiàn)纖維瘢痕組織增生時(shí)，冷凍治療效果更加受限。球囊擴(kuò)張和支架置入是改善和維持氣道狹窄的最有效手段，球囊擴(kuò)張使狹窄部位的支氣管全周產(chǎn)生多處縱向小裂傷，裂傷處被纖維組織充填，從而達(dá)到狹窄部位擴(kuò)張的目的；支架置入可以緩解腫瘤或其他疾病引起的氣道內(nèi)在、外壓性狹窄，封閉氣道瘺及支撐氣管、支氣管軟化等。對(duì)于支氣管結(jié)核而言，支架置入的目的為暫時(shí)緩解支氣管結(jié)核病變所致氣道狹窄，待局部組織結(jié)構(gòu)穩(wěn)定后再取出。

張杰等［45］研究發(fā)現(xiàn)，與電凝治療相比，球囊擴(kuò)張及冷凍和（或）針形電刀治療的有效率明顯提高，再狹窄率明顯減少。陳志等［48］對(duì)36例支氣管結(jié)核患者行氬等離子體凝固序貫冷凍治療，平均治療（4±2）次／例，完全有效24例（66.67%），部 分 有 效 10 例 （27.78%），輕 度 有 效 2 例（5.56%），所有患者未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥。作者認(rèn)為，氬等離子體凝固和冷凍序貫治療支氣管結(jié)核不但可以快速使氣道恢復(fù)通暢，緩解患者臨床癥狀，還可有效地控制肉芽增生，使治療后的局部組織創(chuàng)面光滑，避免由于局部肉芽瘢痕組織增生導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。Mu等［49］將76例肉芽腫型支氣管結(jié)核患者分為兩組，治療組在常規(guī)抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上加用了支氣管冷凍治療，而對(duì)照組僅進(jìn)行常規(guī)抗結(jié)核治療，治療組的完全清除率達(dá)100.0%，對(duì)照組僅有78.9%；治療組的病變消失也快于對(duì)照組，證實(shí)了支氣管冷凍能加快肉芽腫型支氣管結(jié)核的好轉(zhuǎn)，并能避免支氣管狹窄的進(jìn)展。李奕等［50］觀察了纖支鏡介入治療對(duì)結(jié)核性主支氣管重度狹窄或閉鎖并一側(cè)全肺不張的療效，將90例結(jié)核性主支氣管重度狹窄或閉鎖并一側(cè)全肺不張的患者根據(jù)是否放置支架分為介入治療組（53例）和支架置入組（37例），介入治療組采用高頻電凝、球囊擴(kuò)張及冷凍等治療方法，支架置入組在介入治療的基礎(chǔ)上置入金屬支架。結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后支架置入組顯效率和總有效率均優(yōu)于介入治療組，支架置入組的起效時(shí)間較介入治療組明顯縮短，所有患者治療后氣促指數(shù)均較前明顯改善，支架置入組與介入治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療有效者再狹窄發(fā)生率達(dá)72%，顯著高于介入治療組的32%，治療有效后第12個(gè)月采用纖支鏡復(fù)查，支架置入組的顯效率及總有效率均優(yōu)于介入治療組，支架置入組中主支氣管閉鎖患者的總有效率明顯高于介入治療組，組內(nèi)比較主支氣管重度狹窄與閉鎖者的有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

劉偉等［51］分析136例支氣管內(nèi)膜結(jié)核的患者，在常規(guī)化療及纖支鏡下注藥基礎(chǔ)上分別行低溫冷凍、高壓球囊擴(kuò)張術(shù)及低溫冷凍＋球囊擴(kuò)張術(shù)治療并觀察療效，結(jié)果顯示，136例中包括肉芽增殖型、瘢痕狹窄型、潰瘍壞死型、炎癥浸潤(rùn)型，其中顯效81例，有效45例，無(wú)效10例，總有效率92.65%（126／136）。證實(shí)纖支鏡下注藥、低溫冷凍及高壓球囊擴(kuò)張術(shù)治療支氣管內(nèi)膜結(jié)核的療效確切，三種治療方法均值得推廣應(yīng)用。方勇等［52］認(rèn)為，臨床上氣管狹窄患者雖然較少見(jiàn)，可是氣管狹窄癥狀較其他部位明顯，出現(xiàn)窒息的危險(xiǎn)性更高，決速有效的治療需求更為迫切，應(yīng)用高壓球囊擴(kuò)張術(shù)治療支氣管狹窄及結(jié)核性氣管狹窄，不失為一個(gè)可以嘗試的方法。

（三）肺結(jié)核大咯血的血管介入治療

研究顯示，約22.2%的咯血病因?yàn)榉谓Y(jié)核，居成年人咯血病因的首位，其次才是支氣管擴(kuò)張和肺部腫瘤［53］。對(duì)于內(nèi)科治療無(wú)效的肺結(jié)核大咯血首選支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)已經(jīng)成為共識(shí)。

Pierce等［54］成功地采用聚乙烯醇栓塞劑進(jìn)行了胸廓內(nèi)動(dòng)脈和肺動(dòng)脈血管瘺所致結(jié)核大咯血的栓塞治療，術(shù)后無(wú)并發(fā)癥，隨訪2年，咯血癥狀未復(fù)現(xiàn)。Yoo等［55］評(píng)價(jià)了N-丁基氰基丙烯酸酯栓塞劑在支氣管動(dòng)脈和非支氣管系統(tǒng)動(dòng)脈所致大咯血中的作用，108例觀察患者中有31例病因?yàn)榉谓Y(jié)核，結(jié)果顯示近期療效為97.2%，中位數(shù)為28.5個(gè)月的隨訪期中，咯血復(fù)發(fā)率為20%，首次栓塞術(shù)后的累積無(wú)復(fù)發(fā)率為91.4%（1個(gè)月）、83.4%（1年）、76.7%（3年）和 56.8%（5年），證實(shí)了N－丁基氰基丙烯酸酯栓塞劑是一種治療大咯血的安全有效的栓塞劑。Karmakar等［56］利用CT行血管造影術(shù)，成功采用動(dòng)脈栓塞術(shù)治療了1例因結(jié)核所致支氣管動(dòng)脈瘤的大咯血患者。陸文彬等［57］探討支氣管動(dòng)脈栓塞治療大咯血的臨床價(jià)值。觀察136例經(jīng)內(nèi)科治療無(wú)效的反復(fù)咯血患者，咯血病史3～30個(gè)月，咯血量為500～1000ml／d，其中肺結(jié)核28例，支氣管擴(kuò)張102例，肺癌6例。采用Seldinger技術(shù)，行超選擇性支氣管動(dòng)脈或肋間動(dòng)脈栓塞治療，栓塞材料以明膠海綿、聚乙烯醇（PVA）為主，必要時(shí)加用彈簧圈做進(jìn)一步栓塞。結(jié)果129例患者1次栓塞成功，7例患者需再次行栓塞治療，有效率達(dá)100.0%，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。說(shuō)明支氣管動(dòng)脈栓塞治療大咯血是一種安全、有效的治療方法。

（四）胸腔鏡的介入治療應(yīng)用

胸腔鏡分為內(nèi)科胸腔鏡和外科胸腔鏡，一般內(nèi)科胸腔鏡只用于經(jīng)無(wú)創(chuàng)方法不能確診的胸腔積液、胸膜疾病患者的診斷；而外科胸腔鏡已成為一門成熟的胸外科技術(shù)，可以進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)［58］。Lü等［59］利用電視胸腔鏡輔助對(duì)50例胸椎結(jié)核患者進(jìn)行前入路小切口胸椎結(jié)核病灶清除和重建術(shù)，并完成了5年以上的隨訪，術(shù)后3個(gè)月的疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）較術(shù)前差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，最后一次隨訪較術(shù)后3個(gè)月差異也有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；脊柱后凸角的改變獲得滿意效果；隨訪期間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)結(jié)核復(fù)發(fā)的情況，證明了胸腔鏡輔助小切口手術(shù)可以作為一種簡(jiǎn)單、安全、有效的微創(chuàng)方法用于治療胸椎結(jié)核。

（五）結(jié)核性腦膜炎（簡(jiǎn)稱“結(jié)腦”）的介入治療

Peng等［60］對(duì)19例Ⅳ期結(jié)腦并腦積液患兒實(shí)施腦室腹膜分流術(shù)（ventriculoperitoneal shunt，VPS），通過(guò)隨訪觀察評(píng)價(jià)VPS聯(lián)合藥物治療Ⅳ期兒童結(jié)腦并腦積液的臨床價(jià)值。19例患兒影像學(xué)提示：11例交通性腦積液，8例梗阻性腦積液，均有腦室周圍低密度病灶和腦膜強(qiáng)化；12例存在腦梗死灶。2例患兒因生化指標(biāo)嚴(yán)重異常和腦干損傷先行腦室外引流術(shù)，狀態(tài)改善后行VPS；17例患兒直接行VPS。平均隨訪觀察29個(gè)月，死亡3例，痊愈4例，8例遺留輕微后遺癥，4例遺留嚴(yán)重后遺癥，其中6例后遺癥與VPS有關(guān)。動(dòng)態(tài)觀察影像學(xué)表現(xiàn)，腦室大小于術(shù)后2～5個(gè)月恢復(fù)正常。作者認(rèn)為，直接行VPS可改善Ⅳ期結(jié)腦并腦積液患兒的預(yù)后。Ambekar等［61］為了評(píng)價(jià)腦脊液成分與VPS術(shù)后發(fā)生分流器阻塞的關(guān)系，以192例（53例發(fā)生術(shù)后阻塞，137例同期術(shù)后未發(fā)生阻塞）接受VPS的結(jié)腦患者為研究對(duì)象，對(duì)其腦脊液成分進(jìn)行分析，兩組腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為125.17×106個(gè)／L［（12～2090）個(gè)×106個(gè)／L］、116.66×106個(gè)／L［（10～8000）×106個(gè)／L］（P＝0.93），葡萄糖含量分別為496.8mg／L（50～1330mg／L）、547.2mg／L （40～2540mg／L）（P＝0.3），蛋白含量分別為3118.5mg／L（440～44 300mg／L）、1348.4mg／L（80～10 890mg／L）（P＝0.005）。蛋白＜1000 mg／L 109例，20例發(fā)生阻塞；蛋白介于1000～2000mg／L之間39例，13例發(fā)生阻塞（P＝0.57）；蛋白＞2000mg／L 59例，37例發(fā)生阻塞（P＜0.001）。提出術(shù)后分流器阻塞與腦脊液蛋白含量增高有明顯相關(guān)性，與腦脊液細(xì)胞數(shù)及葡萄糖含量無(wú)明顯相關(guān)性，尤其在蛋白＞2000mg／L時(shí)術(shù)后應(yīng)密切觀察。

四、耐藥結(jié)核病的治療

耐藥結(jié)核病給全球公共衛(wèi)生事業(yè)帶來(lái)了巨大的危害，應(yīng)該如何治療？有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的治療方法才是科學(xué)有效的，也是預(yù)防耐藥性產(chǎn)生的關(guān)鍵［62－63］。

（一）耐藥結(jié)核病治療方案

按照WHO抗結(jié)核藥物5組分類法，應(yīng)遵循階梯升級(jí)的原則來(lái)有序地進(jìn)行藥物選擇［64］。對(duì)異煙肼單耐藥患者，有2個(gè)研究發(fā)現(xiàn)莫西沙星與異煙肼具有同等的療效，因此推薦使用2REZMfx和（或）4-7RMfx方案，總療程6～9個(gè)月。對(duì)單耐利福平的患者，推薦采用2HEAmFQs（FQs為氟喹諾酮類）和（或）10-16HEFQs方案，總療程12～18個(gè)月，單耐利福平應(yīng)使用MDR方案。對(duì)耐HZ的多耐藥患者，推薦采用9－12REFQs方案［64－65］。

對(duì)于MDR-TB的治療，無(wú)疑需參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果。WHO推薦包含4種敏感或可能敏感的二線藥物并加Z，總療程至少20個(gè)月［66］。二線藥物包括一種二線注射藥物，一種高級(jí)氟喹諾酮類藥物，外加其他4、5組藥物，強(qiáng)化期至少8個(gè)月，或是痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后4個(gè)月。廣泛耐藥（XDR）結(jié)核病的治療與 MDR-TB相仿，但強(qiáng)化期延長(zhǎng)為痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后8個(gè)月，必要時(shí)外科手術(shù)作為輔助治療［65］。

Joseph等［67］報(bào)道了38例 MDR-TB患者（不包括XDR）接受標(biāo)準(zhǔn)化耐多藥方案治療的情況，即6-9KmZEEtoOfxCs／18EtoOfxECs（Eto為乙硫異煙胺，Cs為環(huán)絲氨酸）。治療至24個(gè)月時(shí)，30例痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)至少18個(gè)月。治療結(jié)束時(shí)，25例（66%）治愈，5例治療中斷，3例死亡，5例失敗。22例報(bào)告不良反應(yīng)，需調(diào)整方案甚至停某些藥物。說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)化治療方案對(duì)MDR有一定的應(yīng)用前景。

Zarir等［68］采用一種用于治療抗精神分裂癥的藥物甲硫達(dá)嗪治療4例XDR-TB患者取得了良好的效果，且患者均能耐受。阿根廷Abbate等［69］回顧性分析了聯(lián)合應(yīng)用利奈唑胺、莫西沙星和甲硫達(dá)嗪治療廣泛耐藥結(jié)核病的療效。17例XDR患者均為HIV陰性，治療療程為痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后12個(gè)月。甲硫達(dá)嗪起始劑量為25mg／d，共2周，以后每周增加25mg，直至治療劑量達(dá)200mg／d。9例出現(xiàn)不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的是血液系統(tǒng)異常及神經(jīng)炎，2例患者因血細(xì)胞減少或藥物性皮炎而停甲硫達(dá)嗪，其他經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。15例痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，11例治愈，4例仍在隨訪，1例治療中斷，1例失訪。作者推薦3藥聯(lián)合治療XDR。唐神結(jié)等［70］報(bào)道了14例含利奈唑胺方案治療XDR肺結(jié)核，顯示可提高療效，促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)。不良反應(yīng)主要有血液系統(tǒng)異常和視神經(jīng)炎。

（二）耐藥結(jié)核病的治療轉(zhuǎn)歸

Jacobson等［71］報(bào)道了南非西Cape省異煙肼單耐藥結(jié)核病患者的治療轉(zhuǎn)歸，結(jié)果179例患者，36%治療成功或完成治療，15%治療失敗，1%死亡，16%治療中斷，治療失敗的患者中61%進(jìn)展為耐多藥結(jié)核。故單耐異煙肼需要早期診斷并密切隨訪藥敏。來(lái)自韓國(guó)的Lee等［72］回顧分析了171例耐多藥肺結(jié)核患者的治療，123例患者接受含左氧氟沙星的方案治療了594d，48例接受了含莫西沙星的方案治療了673d，莫西沙星組耐藥種類略多，耐氧氟沙星的頻率略高。治療成功率左氧氟沙星組和莫西沙星組分別為78.9%、83.3%，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明治療耐多藥結(jié)核，左氧氟沙星和莫西沙星具有同等的療效。Bonnet等［73］評(píng)價(jià)了格魯吉亞阿布哈茲地區(qū)326例不同結(jié)核患者的治療轉(zhuǎn)歸情況。治療前基線階段，189例為對(duì)藥物敏感的結(jié)核病患者，69例為多耐藥患者，68例為耐多藥患者。治療期間，3例敏感患者及2例多耐藥患者轉(zhuǎn)為耐多藥，5例耐多藥患者轉(zhuǎn)為廣泛耐藥。治療成功率敏感組為85.2%，多耐藥組為78.3%，耐多藥組為32.3%。研究還發(fā)現(xiàn)根據(jù)藥敏報(bào)告制定的個(gè)體化方案對(duì)耐多藥結(jié)核的治療效果差，并可能導(dǎo)致廣泛耐藥。

耐多藥結(jié)核合并艾滋病的治療效果還不十分清楚。南非Farley等［74］報(bào)道了 MDR-TB伴或不伴HIV感染的國(guó)內(nèi)多中心、前瞻性研究的結(jié)果。757例患者來(lái)自于南非8個(gè)省，其中287例為結(jié)核合并HIV陽(yáng)性患者。348例治療成功，74例失敗，177例死亡，158例治療中斷。結(jié)核合并HIV陽(yáng)性患者與HIV陰性患者比較更加年輕，女性偏多，治療成功率低，死亡率高。該報(bào)道還分析了與治療不利相關(guān)的因素，基線時(shí)體質(zhì)量低于60kg與死亡有關(guān)，治療方案變更與治療中斷有關(guān)但與死亡無(wú)關(guān)。因此總體來(lái)說(shuō)，耐多藥結(jié)核合并HIV陽(yáng)性患者或低體質(zhì)量患者易死亡，療效極差，需重點(diǎn)關(guān)注。Isaakidis等［75］也報(bào)道了印度孟買耐多藥合并HIV感染患者的治療轉(zhuǎn)歸。共71例雙重感染患者，58例給予了治療，耐多藥結(jié)核治療采用經(jīng)驗(yàn)方案或個(gè)體化方案，均為居家治療，全程DOT，抗結(jié)核治療2個(gè)月內(nèi)加用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。13例（22%）治療成功，13例（22%）死亡，7例（12%）治療中斷，2例（3%）失敗，23例（40%）仍在治療中，26例（45%）發(fā)生中至重度不良反應(yīng)，其中12例（20%）更改方案。作者認(rèn)為，盡管這組患者耐氧氟沙星的比例較高，多曾使用過(guò)二線藥物，DOT下的居家治療方式仍然具有一定的效果。

在耐多藥結(jié)核病的治療中，手術(shù)治療與化療結(jié)合的方法受到了人們的重視。來(lái)自土耳其的Yaldiz等［76］回顧分析了13例耐多藥結(jié)核患者手術(shù)治療的結(jié)果。其中7例術(shù)前痰菌陽(yáng)性，術(shù)后轉(zhuǎn)為陰性。8例（61.5%）行肺葉切除術(shù)，其中2例為局部上葉切除，1例為局部中葉切除，5例（38.5%）行肺切除術(shù)。死亡率為7.6% （1／13），術(shù)后3例發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，再次手術(shù)后緩解。12例患者術(shù)后繼續(xù)抗結(jié)核治療，隨訪24～37個(gè)月，未見(jiàn)復(fù)發(fā)，總治愈率為92.3% （12／13）。

（三）耐藥結(jié)核病的療效評(píng)價(jià)

痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)是耐藥結(jié)核治療成功的重要參考標(biāo)準(zhǔn)。巴基斯坦Qazi等［77］分析了影響耐多藥患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的預(yù)測(cè)因子，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析影響陰轉(zhuǎn)的預(yù)測(cè)因子有吸煙、基線時(shí)涂片顯示細(xì)菌量多、曾使用過(guò)二線藥物。Kurbatova等［78］通過(guò)全球多中心回顧性調(diào)查以探討3種痰菌監(jiān)測(cè)策略的價(jià)值，以每1、2、3個(gè)月的不同頻度檢查痰培養(yǎng)。結(jié)果顯示，檢查頻度低會(huì)導(dǎo)致延遲發(fā)現(xiàn)痰菌陰轉(zhuǎn)，故而延長(zhǎng)強(qiáng)化期的療程，延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間和隔離時(shí)間，因此不具有成本效益。

（四）耐藥結(jié)核病的治療新技術(shù)

在耐藥結(jié)核病治療新項(xiàng)目的拓展方面，納米技術(shù)展現(xiàn)出良好的藥物釋放特性［79］。印度Kumar等［80］研發(fā)了以乙硫異煙胺為載體的聚乙丙交酯（PLGA）納米顆粒，力求延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，提高患者依從性。體外釋放試驗(yàn)顯示該產(chǎn)品能在不同介質(zhì)中維持15d之久，小鼠體內(nèi)耐受試驗(yàn)顯示無(wú)血液、生化等不良反應(yīng)，安全性良好，不久將進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)。

五、結(jié)核病的外科治療

肺結(jié)核的外科治療始于1885年。外科在結(jié)核病治療中的地位和作用，目前仍有爭(zhēng)議，很多作者［81－83］主張積極進(jìn)行外科干預(yù)，但在部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)，外科并沒(méi)有納入統(tǒng)一的治療規(guī)劃［84－85］。筆者綜述2011年外科治療結(jié)核病的有關(guān)文獻(xiàn)，以期管窺外科治療結(jié)核的進(jìn)展。

（一）結(jié)核外科的手術(shù)指征

對(duì)于一般結(jié)核病患者，化療可提供超過(guò)90%的治愈率。采用外科治療的首要條件是病變通過(guò)內(nèi)科治療病情已經(jīng)穩(wěn)定，不再處于活動(dòng)期。對(duì)其中有些不可逆轉(zhuǎn)恢復(fù)的病變，需要采用外科切除。但近年來(lái)MDR-TB特別是XDR-TB的出現(xiàn)，對(duì)上述理論形成了極大的挑戰(zhàn)。一方面，外科治療成為部分患者不可或缺的手段，另一方面，又對(duì)結(jié)核外科治療效果和并發(fā)癥心存疑慮。Xu等［83］檢索文獻(xiàn)4996篇，其中共有15篇臨床研究文獻(xiàn)（平均每個(gè)中心提供63例患者）納入Mata分析，其中12篇是肺部手術(shù)治療 MDR-TB，3篇是肺部手術(shù)治療 MDR-TB和XDR-TB，其治愈率分別為83%（95%CI＝77%～89%）和89%（95%CI＝86%～92%），外科手術(shù)治療耐多藥肺結(jié)核總的治愈率、失敗率、復(fù)發(fā)率、死亡率和失訪率分別是84%、6%、3%、5%和3%。分析結(jié)果顯示，外科干預(yù)對(duì)預(yù)后呈正相關(guān)。Yaldiz等［86］報(bào)道13例MDR-TB患者，均經(jīng)過(guò)手術(shù)治療，12例患者術(shù)后接受適當(dāng)?shù)幕?，隨訪24～37個(gè)月，沒(méi)有復(fù)發(fā)的患者，總治愈率為92.3%。Yerimbetov等［87］報(bào)道 59 例患者，手術(shù) 組獲得65.5%治愈，而非手術(shù)的患者僅獲得36.7%的治愈率，提示外科對(duì)XDR-TB干預(yù)也是有益的。然而，Safwat等［85］報(bào)道治療MDR-TB180例，僅1例選擇了手術(shù)。大多學(xué)者認(rèn)為，肺結(jié)核的手術(shù)指 征為［81－82，88－91］：（1）在正規(guī) 治療過(guò)程中 痰菌持續(xù)陽(yáng)性或反復(fù)陽(yáng)性，且病灶局限；（2）存在結(jié)核空洞、毀損肺、巨大結(jié)核球等可引起結(jié)核病復(fù)發(fā)病灶的痰菌陰性患者；（3）肺結(jié)核引起支氣管胸膜瘺、膿胸、曲菌、氣胸、大咯血等并發(fā)癥或合并惡性腫瘤；（4）Mtb為耐藥或多耐藥，病變局限，已抗結(jié)核治療2～3個(gè)月，身體狀況許可。

根據(jù)結(jié)核外科治療原則，脊柱結(jié)核手術(shù)指征［91－92］包括：（1）較大的寒性膿腫，流注膿腫；（2）病灶內(nèi)有較大的死骨和空洞；（3）竇道經(jīng)久不愈；（4）神經(jīng)功能障礙；（5）脊柱明顯不穩(wěn)；（6）脊柱嚴(yán)重或進(jìn)行性后凸畸形。脊柱結(jié)核的絕對(duì)手術(shù)指征［92］：（1）脊髓受壓、神經(jīng)功能障礙；（2）脊柱的穩(wěn)定性破壞；（3）脊柱嚴(yán)重或進(jìn)行性后凸畸形。膿腫、死骨和竇道形成只能是脊柱結(jié)核的相對(duì)手術(shù)指征。

（二）手術(shù)方式

1.肺結(jié)核：對(duì)肺結(jié)核及其并發(fā)癥手術(shù)，采用常規(guī)的雙腔插管麻醉，單肺通氣，以防止對(duì)側(cè)肺播散，經(jīng)后外側(cè)切口進(jìn)胸，充分暴露術(shù)野。對(duì)術(shù)前肺功能差和病變位于周圍的老年患者，采用肺段切除和楔形切除，甚至單純病灶切除都是允許的；其余患者可根據(jù)病變范圍、程度、術(shù)前癥狀和潛在疾病等選擇肺葉切除術(shù)還是全肺切除術(shù)。毀損肺的病變范圍較廣泛，多累及一側(cè)肺，以全肺切除術(shù)多見(jiàn)［93］。

Brik等［88］報(bào)道一組45例手術(shù)治療肺結(jié)核合并大咯血的患者，51.1%采取肺葉切除，全肺切除術(shù)多見(jiàn)于咯血病史1周內(nèi)的患者，胸廓成形術(shù)僅應(yīng)用于1例合并支氣管胸膜瘺的患者?？斩葱头谓Y(jié)核的病灶多局限于肺葉，應(yīng)以肺葉切除術(shù)為主；但應(yīng)注意，對(duì)合并曲菌病的患者，并發(fā)癥顯著高于單純肺結(jié)核患者［88－90］。Lejay等［90］報(bào)道一組52例曲菌球患者，75%基礎(chǔ)病為肺結(jié)核，其中肺葉切除術(shù)占82.69%，雙肺葉切除、全肺切除和肺段切除均分別占5.76%。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為23.07%，死亡率為1.92%。Garg等［91］報(bào)道一組26例患者，原發(fā)病為結(jié)核者占61.5%。其中15例選擇了肺葉切除；8例為楔形或肺段切除；2例為全肺切除；1例行單純空洞切除。57.6%術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥，其中復(fù)合病變占并發(fā)癥的72.2%。

對(duì)手術(shù)中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重胸膜腔粘連時(shí)，建議將粘連緊密處行胸膜外分離，避免病灶破損污染胸膜腔，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)和膿胸形成［82，93］。

采用手工縫合或用閉合器閉合支氣管的方法，對(duì)支氣管胸膜瘺（broncho pleural fistula，BPF）的發(fā)生是否有影響尚無(wú)定論［82，93－94］，術(shù)中可截取帶蒂胸膜瓣包埋吻合口，也可采用帶蒂肌瓣包埋。近年來(lái)肺部手術(shù)后BPF的發(fā)生率明顯下降，目前發(fā)病率為1%～4%，但本病病死率較高（16%～72%）。因此，手術(shù)處理尤為關(guān)鍵。洪征等［93］報(bào)道肺結(jié)核全肺切除206例，發(fā)生BPF 4例，其中全肺切除術(shù)2例，胸膜全肺切除術(shù)1例，余肺切除術(shù)1例。4例患者中2例經(jīng)膠粘堵治愈，1例未愈，1例50d后死亡。葛棣等［94］收治27例中，21例患者經(jīng)內(nèi)鏡支氣管黏膜下注射硬化劑（1%乙氧硬化醇），15例痊愈。6例患者治療失敗，繼續(xù)胸腔閉式引流帶管出院；5例行胸腔開(kāi)窗引流、肌皮瓣移植聯(lián)合硬化劑治療的患者均痊愈；l例早期瘺患者經(jīng)Arndt導(dǎo)管聯(lián)合硬化劑注射治療痊愈出院。作者指出，一旦在肺切除術(shù)后發(fā)生BPF，應(yīng)早期診斷、及時(shí)治療，支氣管鏡下注射硬化劑是一種安全、有效的治療手段，特別是對(duì)于較小的瘺口，治愈率較高。而對(duì)于漏氣明顯、胸腔嚴(yán)重感染的患者，可結(jié)合Amdt導(dǎo)管封堵、胸腔開(kāi)窗引流及肌皮瓣轉(zhuǎn)移等方式治療。

2.結(jié)核性膿胸：手術(shù)方式有改進(jìn)的胸腔引流術(shù)、胸膜纖維板剝脫術(shù)、胸廓成形術(shù)、胸膜肺切除術(shù)、帶蒂大網(wǎng)膜移植術(shù)、肌瓣填塞術(shù)等［95］。胸腔鏡在膿胸治療中的應(yīng)用，有報(bào)道為28.6%，而在發(fā)展中國(guó)家，還是以常規(guī)手術(shù)為主。Thomas等［96］報(bào)道膿胸93例，胸膜剝脫術(shù)49例（52.7%）、肺葉切除術(shù)29例（31.2%）、全肺切除術(shù)15例（16.1%）。其中3例手術(shù)死亡，分別是肺葉切除2例，胸膜剝脫術(shù)1例。作者指出，對(duì)體質(zhì)弱、肺功能差的膿胸患者，特別是合并毀損肺的老年患者，胸腔的閉式引流仍是可供選擇的手術(shù)措施。

3.胸壁結(jié)核：手術(shù)治療原則為徹底清除病灶，消滅殘腔，術(shù)后殘腔的處理對(duì)預(yù)后有直接影響。徐澄澄等［97］報(bào)道采用帶蒂大網(wǎng)膜移植治療9例難治性胸壁結(jié)核，所有患者都一次性手術(shù)治愈，隨訪9個(gè)月至2年無(wú)一例復(fù)發(fā)。詹鋒等［98］通過(guò)殘腔內(nèi)置入負(fù)壓引流海綿治療32例胸壁結(jié)核，所有患者均順利治愈，隨訪l～2年無(wú)復(fù)發(fā)。

4.微創(chuàng)外科：近年來(lái)，胸腔鏡已經(jīng)在結(jié)核外科有了比較廣泛的應(yīng)用［99］，可用來(lái)行常規(guī)的肺切除術(shù)、胸膜結(jié)核球切除術(shù)、結(jié)核性膿胸和脊柱結(jié)核病灶清除術(shù)，胸腔鏡手術(shù)技巧熟練的醫(yī)師甚至可完成肺結(jié)核毀損肺等復(fù)雜手術(shù)的操作，而達(dá)到創(chuàng)傷小、出血少的效果。最近，我國(guó)多家醫(yī)院成功開(kāi)展了后腹腔鏡結(jié)核性無(wú)功能腎切除術(shù)，同樣取得良好療效。姜永光等［100］經(jīng)陰道輔助腹腔鏡腎切除術(shù)治療結(jié)核無(wú)功能腎1例也取得了成功。

參加編寫人員：200433同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院（唐神結(jié)、胡忠義、張青、范琳、崔振玲、劉一典）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院（張宗德、謝汝明、白連啟、陸宇、杜鳳嬌）；山東省胸科醫(yī)院（張延安、侯代倫、金鋒）；解放軍第三〇九醫(yī)院（張廣宇、陳志）；廣州市胸科醫(yī)院（胡族瓊）；長(zhǎng)春市傳染病醫(yī)院（閆世明、趙云虹）；沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院（邢勇、孫炳奇）

志謝 安徽省銅陵市第二人民醫(yī)院朱友生教授及上海市肺科醫(yī)院方園園、呂艷醫(yī)生進(jìn)行了大量的文字校對(duì)與修訂工作

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中國(guó)防癆協(xié)會(huì)臨床專業(yè)委員會(huì)

唐神結(jié)，Email：tangsj1106＠sina.com

2012-04-15）

（本文編輯：薛愛(ài)華）