美國(guó)FDA對(duì)種植體表面改性的技術(shù)審評(píng)要求及其借鑒意義*

郭亞娟 田佳鑫 柯 杰

隨著種植外科技術(shù)的規(guī)范化和種植體表面處理技術(shù)的發(fā)展，種植治療已成為目前常用的牙列缺損缺失的修復(fù)方法，牙種植體產(chǎn)品的臨床應(yīng)用越來越廣泛。由于該類產(chǎn)品用于骨內(nèi)長(zhǎng)期植入，屬高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，加之表面改性方法多樣、工藝參數(shù)復(fù)雜，在醫(yī)療器械監(jiān)管部門對(duì)種植體產(chǎn)品注冊(cè)審查過程中，為保證產(chǎn)品的安全性、有效性，需生產(chǎn)者提供全面的技術(shù)支持資料，以利于更加科學(xué)、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)及利益。現(xiàn)對(duì)種植體表面改性的方法進(jìn)行綜述；并就美國(guó)食品和藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)對(duì)牙種植體表面處理的審查基本要求進(jìn)行闡述，希望能對(duì)我國(guó)申請(qǐng)此類產(chǎn)品注冊(cè)的企業(yè)及相關(guān)部門的審評(píng)工作有所幫助。

1.種植體表面改性方法的研究現(xiàn)狀

20世紀(jì)60年代Branemark光滑鈦表面牙種植體系統(tǒng)應(yīng)用以來[1]，基于種植體表面的物理形貌和化學(xué)成分對(duì)種植體植入后組織細(xì)胞在其表面的粘附、增殖、分化；骨結(jié)合界面的愈合速度、骨結(jié)合強(qiáng)度均有重要影響，種植體表面改性一直是學(xué)者和研發(fā)企業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)[2]。目前常用的表面處理方法主要包括：化學(xué)方法、物理方法、生物方法。

2.化學(xué)方法

2.1 酸蝕處理法 為表面粗糙處理的常用方法，把種植體放入不同的酸溶液中，酸蝕刻表面的氧化膜，并與鈦形成離子鍵，酸蝕后的種植體具有更高的表面自由能，使細(xì)胞更好地與種植體結(jié)合[3]。

2.2 堿熱處理法 應(yīng)用堿熱法可在種植體表面形成一層骨樣磷灰石，不僅與種植體結(jié)合緊密，而且具有一定的骨誘導(dǎo)能力[4]。

2.3 陽極氧化法 陽極氧化處理的種植體表面可形成一層致密的氧化膜，可有效抑制金屬離子釋放及增強(qiáng)金屬的抗腐蝕性能[5]。

2.4 溶膠-凝膠法 將按適當(dāng)?shù)拟}磷比例配制的膠體液涂在種植體表面，再通過加熱，形成一層結(jié)合牢固的羥基磷灰石薄膜，從而提高種植體的骨結(jié)合能力[6]。

2.5 大氣加熱法 在800℃的純氧中對(duì)種植體進(jìn)行熱氧化處理后，形成致密的氧化膜，增加種植體的耐腐蝕性并提高其骨結(jié)合能力[7]。

2.6 微弧氧化法 在普通陽極氧化的基礎(chǔ)上，利用弧光放電增強(qiáng)并激活在陽極上發(fā)生的反應(yīng)，從而在以鋁、鈦、鎂金屬及其合金為材料的工件表面形成強(qiáng)化陶瓷膜的方法[8]。

3.物理方法

3.1 等離子噴涂 等離子噴涂是利用等離子槍產(chǎn)生直流電弧將涂層材料加熱熔融后高速噴射到金屬表面，形成涂層，通常包括鈦漿噴涂以及羥基磷灰石噴涂。在種植體表面噴涂羥基磷灰石涂層能提高種植體植入初期骨性結(jié)合速度和強(qiáng)度，可誘導(dǎo)骨組織迅速向其生長(zhǎng)，使種植體與周圍骨組織形成化學(xué)鍵結(jié)合；同時(shí)，等離子噴涂也存在設(shè)備成本高,在多孔或形態(tài)復(fù)雜的基底上涂層不均一,易剝脫、降解等缺陷[9]。

3.2 離子注入法 包括氮離子注入、鈣離子注入及銥離子注入等。通過離子注入可以改善種植體表面的性能,增加它們的耐磨性、耐蝕性,減少金屬離子的釋放以及提高其生物活性。

3.3 激光熔覆 激光熔覆的原理是利用高能密度的激光束將具有不同成分、性能的合金與基材表面快速熔化，在基材表面形成與基材具有完全不同成分和性能合金層的快速凝固過程。Heinrich等[10]研究表明通過激光熔覆技術(shù)對(duì)鈦種植體進(jìn)行改性，可改善鈦表面的性能并增強(qiáng)其生物活性。

4.生物化學(xué)方法

通過將特定的蛋白、酶或肽固定于種植體表面，來誘導(dǎo)特殊細(xì)胞分化和組織改造,或者說是通過將分子直接引入到種植體表面來控制骨整合的發(fā)生和發(fā)展。生物活性分子主要包括：復(fù)合黏附肽精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸(RGD)、大分子蛋白、非膠原蛋白、細(xì)胞因子。生物化學(xué)改性相對(duì)于傳統(tǒng)的物理和化學(xué)方法在促成骨細(xì)胞增殖分化方面應(yīng)更為直接有效[11]。

種植體表面改性的方法很多，本文列舉的是其中的主要方法，上述各種處理方法也都還在不斷的發(fā)展和改良中。牙種植體表面處理方法的多樣化決定了具體產(chǎn)品技術(shù)參數(shù)指標(biāo)的復(fù)雜性，這對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的審評(píng)提出了要求。

5.美國(guó)FDA對(duì)牙種植體表面改性性能的技術(shù)要求

對(duì)于企業(yè)申報(bào)的牙種植體產(chǎn)品，美國(guó)FDA要求其注冊(cè)申報(bào)資料中有關(guān)表面處理的技術(shù)資料信息應(yīng)包括如下內(nèi)容：若對(duì)種植體表面進(jìn)行改性或聲稱可促進(jìn)骨質(zhì)沉積(生長(zhǎng))，須描述其表面特征，包括表面涂層、噴砂、表面酸蝕及其它表面處理辦法及處理后的特性。若改性后的種植體表面與合法上市器械表面性質(zhì)有較大差異，須對(duì)下列信息進(jìn)行描述[12-16]：

若種植體表面涂層為陶瓷涂層(如羥磷灰石或磷酸鈣)，須描述以下信息：用于涂層的粉末顆粒大小及粒度分布、涂層的平均孔徑大小、涂層孔體積、種植體涂層區(qū)特征、種植體表面涂層100x掃描電鏡照片，種植體橫斷面顯示涂層界面的100x掃描電鏡照片、涂層厚度及耐受性、涂層及涂料粉末的化學(xué)性質(zhì)分析(包括Ca/P原子比例及元素分析)、涂層中所有晶相的百分比及羥磷灰石晶相的百分比、沉積過程類型及沉積后處理、涂層表面粗糙度、粉末及涂層X-線衍射圖譜(提供有關(guān)相對(duì)強(qiáng)度-衍射角信息)、涂層磨損特征及磨損試驗(yàn)方法。

FDA推薦采用5例以上樣品分析種植體與涂層之間的靜電張力及粘結(jié)剪切力。推薦根據(jù)材料不同，選用以下標(biāo)準(zhǔn)：ASTM F1160-98標(biāo)準(zhǔn)[17]測(cè)試方法，以檢測(cè)磷酸鈣及金屬醫(yī)用涂層的剪切力及彎曲疲勞度。ASTM F1147-99標(biāo)準(zhǔn)[18]測(cè)試方法，以檢測(cè)磷酸鈣及金屬涂層的壓力。ASTM F1501-95標(biāo)準(zhǔn)[19]測(cè)試方法，以檢測(cè)磷酸鈣涂層的壓力。ASTM F1658-95標(biāo)準(zhǔn)[20]測(cè)試方法，以檢測(cè)磷酸鈣涂層的剪切力。ASTM F1659-95標(biāo)準(zhǔn)[21]測(cè)試方法，以檢測(cè)金屬固體底物上磷酸鈣涂層的彎曲度和剪切力。對(duì)羥基磷灰石磷酸鹽涂層，參見ASTM F1609-95“可種植材料磷酸鈣涂層的標(biāo)準(zhǔn)”[22]。對(duì)其它類型的陶瓷涂層，在設(shè)計(jì)試驗(yàn)方法時(shí)，可參見ASTM F1501-95“磷酸鈣涂層張力測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法”[23]。

若種植體表面涂層為金屬涂層，須描述以下信息：涂層材料粉末的化學(xué)成分及涂層自身的化學(xué)成分、涂層厚度及含孔度、涂層平均孔體積占涂層體積百分?jǐn)?shù)、涂層表面粗糙度、種植體涂層區(qū)特征、種植體表面涂層100x掃描電鏡照片、種植體橫斷面顯示涂層界面的100x掃描電鏡照片、涂層磨損特征及磨損試驗(yàn)方法。

FDA推薦采用5例以上樣品分析種植體與涂層之間的靜電張力及粘結(jié)剪切力。推薦根據(jù)材料不同，選用以下標(biāo)準(zhǔn)：ASTM F1044-95標(biāo)準(zhǔn)[24]測(cè)試方法，以檢測(cè)多孔金屬涂層的剪切力。ASTM F1147-99標(biāo)準(zhǔn)[18]測(cè)試方法，以檢測(cè)磷酸鈣及金屬涂層的壓力。ASTM F1160-98標(biāo)準(zhǔn)[17]測(cè)試方法，以檢測(cè)磷酸鈣涂層及金屬涂層的彎曲度和剪切力。ASTM F1580-95專門標(biāo)準(zhǔn)[25]，以檢測(cè)用于種植體涂層的鈦、鈦-釩合金粉末。

若對(duì)種植體表面進(jìn)行粗糙化噴砂處理，須描述以下信息：噴砂處理種植體表面特征、所使用噴砂粒子的化學(xué)成分、種植體表面處理方式、用于去除噴砂粒子的物質(zhì)的特性、進(jìn)行種植體表面分析以驗(yàn)證用于去除噴砂粒子的物質(zhì)已經(jīng)從種植體表面清除、顯微鏡照片應(yīng)顯示噴砂后是否有噴砂粒子留在種植體表面。

鑒于種植體表面改性技術(shù)一直在不斷的發(fā)展中，F(xiàn)DA對(duì)種植體表面改性技術(shù)要求中尚未涉及生物化學(xué)改性等內(nèi)容。

6.FDA種植體表面改性技術(shù)要求對(duì)產(chǎn)品注冊(cè)及審評(píng)的借鑒意義

世界各國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管部門對(duì)進(jìn)口醫(yī)療器械都有規(guī)范、復(fù)雜的注冊(cè)、檢測(cè)、認(rèn)證要求，美國(guó)FDA通過實(shí)施美國(guó)《醫(yī)療器械安全性法規(guī)》、《公眾健康服務(wù)法》、《公平包裝和標(biāo)識(shí)法》、《醫(yī)療器械修正案》等[26]法律法規(guī)實(shí)現(xiàn)對(duì)于醫(yī)療器械的監(jiān)管職責(zé)，為確保美國(guó)市場(chǎng)所有醫(yī)療器械對(duì)人體安全有效，進(jìn)口商品和美國(guó)國(guó)內(nèi)產(chǎn)品同樣必須符合美國(guó)FDA的相關(guān)法律要求。企業(yè)如獲得美國(guó)FDA認(rèn)定，不但可將產(chǎn)品堂堂正正打入美國(guó)市場(chǎng)，同時(shí)也獲得了馳騁國(guó)際市場(chǎng)的“通行證”[27]。因此，研讀美國(guó)FDA關(guān)于牙種植體技術(shù)審評(píng)的要求和規(guī)定，對(duì)于規(guī)范國(guó)內(nèi)廠家研究方向，拓展企業(yè)研發(fā)思路，提高我國(guó)該產(chǎn)業(yè)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力有積極的意義。國(guó)產(chǎn)企業(yè)應(yīng)參照并遵循美國(guó)FDA對(duì)牙種植體表面改性性能的技術(shù)要求，并將其貫穿于產(chǎn)品設(shè)計(jì)研發(fā)、產(chǎn)品生產(chǎn)加工、上市前臨床研究等各個(gè)環(huán)節(jié)，明確產(chǎn)品表面處理方法與同類產(chǎn)品比較的可行性、優(yōu)劣性；表面處理材料的選材依據(jù)及所符合的標(biāo)準(zhǔn)；實(shí)現(xiàn)該處理方法的技術(shù)指標(biāo)要求；加工工藝的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及關(guān)鍵工藝點(diǎn)；成品預(yù)期達(dá)到的技術(shù)參數(shù)；臨床試驗(yàn)對(duì)表面處理方式的研究和驗(yàn)證等內(nèi)容；并整理提交詳盡的技術(shù)資料，才能做到有的放矢。

學(xué)習(xí)美國(guó)FDA關(guān)于牙種植體表面處理技術(shù)審評(píng)的要求和規(guī)定，對(duì)我國(guó)食品和藥品管理局 (the State Food and Drug Administration ，SFDA)對(duì)該類產(chǎn)品的審評(píng)工作也是有幫助的。隨著目前我國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)品種類和申報(bào)數(shù)量的劇增，醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)的工作量不斷增加，優(yōu)化醫(yī)療器械審評(píng)工作方式是擺在醫(yī)療器械審評(píng)部門的一個(gè)重要課題，借鑒各國(guó)醫(yī)療器械審評(píng)機(jī)構(gòu)的審評(píng)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，并對(duì)這些信息資源積累和利用是提高醫(yī)療器械注冊(cè)審評(píng)工作質(zhì)量和效率的一個(gè)重要途徑[28]。

總之，臨床目前應(yīng)用的牙種植體產(chǎn)品尚止步于表面粗化技術(shù)，納米、生物活性及綜合性表面處理技術(shù)的成熟化尚需時(shí)日，制備接近人體生理環(huán)境的具有生物活性復(fù)合涂層的牙種植體產(chǎn)品將成為學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)及企業(yè)攻堅(jiān)的方向。筆者相信隨著對(duì)牙種植體產(chǎn)品表面改性技術(shù)研究的不斷深入，新型表面改性產(chǎn)品的研發(fā)申報(bào)，相關(guān)審評(píng)部門對(duì)該類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)要求將逐步調(diào)整并日趨完善。無論科技進(jìn)步的腳步如何日新月異，醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)要求的完善過程與新型產(chǎn)品的問世過程都將是同步的。

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[13]ISO 10451：2002E Dental Implant Systems-Contents of Technical Files.

[14]ISO/TS 22911：2005 Dentistry-Preclinical Evaluation of Dental Implant Systems-Animal Test Methods.

[15]ISO/TR 11175：1993E DentalImplants-Guidelinesfor Developing Dental Implants.

[16]ISO 14801：2007 Dentistry-Implants-Dynamic fatigue test for endosseous dental implants.

[17]ASTM F1160-98 Standard Test Method for Shear and Bending Fatigue Testing of Calcium Phosphate and Metallic Medical Coatings.

[18]ASTM F1147-99 Standard Test Method for Tension Testing of Calcium Phosphate and Metal Coatings.

[19]ASTM F1501-95.Standardpractice for tension testing of calcium phosphate coatings.

[20]ASTM F1658-95：Test Method for Shear Testing of Calcium Phosphate Coatings.

[21]ASTM F1659-95 Standard Test Method for Bending and Shear Fatigue Testing of Calcium Phosphate Coatings on Solid Metallic Substrates.

[22]ASTM F1609-95 Standard Specification for Calcium Phosphate Coatings for Implantable Materials.

[23]ASTM F1501-95.Standardpractice for tension testing of calcium phosphate coatings.

[24]ASTM F1044-95,Standard Test Method for Shear Testing of Porous Metal Coatings.

[25]ASTM F1580-95 Standard Specification for Titanium and Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium Alloy Powders for Coatings of Surgical Implants.

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