特應(yīng)性皮炎的靶向治療新進(jìn)展

房祥芳 黃鈺潔 李巖峰 王忠永

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，濱州 256600

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，累及約10%的成人和25%的兒童，以劇烈瘙癢和反復(fù)濕疹病變?yōu)樘卣?，?yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1-2］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在AD患者中，近1/3的兒童和1/2的成人為中重度患者，多數(shù)對(duì)局部治療和光療反應(yīng)較差［3］。以往的系統(tǒng)性治療藥物，包括抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等，對(duì)多數(shù)需要全身治療的患者，因其療效不佳或藥物的不良反應(yīng)而不能耐受，導(dǎo)致不能提供有效且安全的長(zhǎng)期控制方案。AD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、免疫和皮膚屏障等多種因素?？紤]到AD的多因素病因，理想的治療方法應(yīng)針對(duì)特定的分子缺陷或特定患者的疾病缺陷［4］。近年來(lái)，人們對(duì)AD 的發(fā)病機(jī)制和異質(zhì)性有了越來(lái)越多的認(rèn)識(shí)，開(kāi)啟了生物制劑和小分子抑制劑等靶向治療的新時(shí)代。本文就AD的靶向治療研究進(jìn)展做一綜述。

生物制劑

1.白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4/IL-13抑制劑

有研究表明，輔助性T 細(xì)胞2（T helper 2 cell，Th2）免疫反應(yīng)是特應(yīng)性疾?。ㄈ鏏D 和哮喘）發(fā)病機(jī)制的核心，而IL-4 和IL-13 是Th2 反應(yīng)的關(guān)鍵和核心驅(qū)動(dòng)因素［5］。IL-4 誘導(dǎo)B 淋巴細(xì)胞活化，促進(jìn)免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）類別轉(zhuǎn)換，而IL-13 在杯狀細(xì)胞化生、黏液高分泌、平滑肌收縮和氣道高反應(yīng)中發(fā)揮重要作用［6］。

Dupilumab 是一種針對(duì)IL-4 受體（receptor，R）α 亞基的完全人免疫球蛋白（Ig）G4 單克隆抗體，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-4 和IL-13 共同的IL-4Rα 亞基，抑制IL-4 和IL-13 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑 制Th2 免疫反 應(yīng)［7-8］。2017 年3 月，Dupilumab 獲 美國(guó) 食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療局部藥物無(wú)法控制的成人中重度AD，2020年5月又獲批用于6～11歲兒童，是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療中重度AD 的生物制劑，目前已在國(guó)內(nèi)上市，即度普利尤單抗。Dupilumab 在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中證實(shí)了其安全有效。在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（SOLO 1 和SOLO 2）中，主要療效終點(diǎn)為研究者總體評(píng)分（IGA）為0 或1 且在第16 周時(shí)評(píng)分較基線降低≥2 分的患者比例。SOLO 1 中Dupilumab 組分別有85 例（38%）和83 例（73%）AD 患者達(dá)到主要終點(diǎn)，而安慰劑組僅有23 例（10%），在SOLO 2 中 結(jié)果相似［9］。另有研 究表明，Dupilumab 對(duì)青少年和6 歲以內(nèi)的兒童，均顯示出了確切的療效和良好的安全性，不良反應(yīng)相對(duì)較少，主要有眼部并發(fā)癥（如結(jié)膜炎、眼部瘙癢、眼部充血、干眼、眼部刺激和流淚增加）、注射部位反應(yīng)、感染、鼻咽炎和頭痛等［9-11］。

2.IL-13抑制劑

IL-13 被認(rèn)為是介導(dǎo)AD 發(fā)病的主要Th2 細(xì)胞因子，能降低表皮屏障功能，與過(guò)敏、瘙癢、平滑肌收縮、上皮細(xì)胞成熟、皮膚增厚等有關(guān)，且IL-13 水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［12-15］。

來(lái)瑞組單抗（Lebrikizumab）是一種高親和力的人源化IgG4κ 單克隆抗體，通過(guò)與IL-13 結(jié) 合，阻 止IL-4Rα/IL-13Rα1亞基的異二聚，從而阻斷了其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［14，16］。在一項(xiàng)為期16周的IIb 期試驗(yàn)（NCT03443024）中，與安慰劑相比，所有Lebrikizumab組均在主要終點(diǎn)或次要終點(diǎn)上表現(xiàn)出劑量依賴的顯著改善［17］。Lebrikizumab 通常具有良好的安全性和耐受性，只有少數(shù)患者出現(xiàn)注射部位反應(yīng)、皰疹病毒感染和結(jié)膜炎［17］。

曲羅蘆單抗（Tralokinumab）是一種完全人IgG4λ 單克隆抗體，阻止IL-13 與其受體IL-13Rα1/IL-13Rα2 結(jié)合及隨后的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［14，16］。Tralokinumab 已在2021 年12 月被FDA 批準(zhǔn)用于治療成人中重度AD。在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ECZTRA 1 和ECZTRA 2）中，與安慰劑相比，接受Tralokinumab 的患者在第16 周達(dá)到主要終點(diǎn)的比例明顯更高，不良反應(yīng)較少，最常報(bào)道的有上呼吸道感染和結(jié)膜炎［18］。

3.IL-22抑制劑

IL-22 由Th17 和Th22 細(xì)胞產(chǎn)生，在皮膚穩(wěn)態(tài)和炎癥中發(fā)揮重要作用，與AD 患者的表皮增生和屏障缺陷有關(guān)［19-20］。其表達(dá)增加是AD 的特征性表現(xiàn)之一，有研究指出IL-22 水平與AD 疾病的嚴(yán)重程度和對(duì)AD 治療的反應(yīng)相關(guān)［22］。

非扎奴單抗（Fezakinumab）是一種針對(duì)IL-22 的完全人IgG1λ 單克隆抗體［20］。在一項(xiàng)Ⅱa 期臨床試驗(yàn)（NCT01941537）中，與安慰劑組相比，F(xiàn)ezakinumab 組在中重度AD患者中表現(xiàn)出顯著的臨床改善，并在治療結(jié)束后仍可保持較長(zhǎng)時(shí)間的藥物療效［22］。Fezakinumab 安全性較好，病毒性上呼吸道感染為最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。

4.IL-31RA抑制劑

IL-31 是IL-6 超家族的一員，主要由Th2 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞產(chǎn)生，在AD 中是介導(dǎo)炎癥和瘙癢的主要因素［23］。IL-31 可誘導(dǎo)表皮細(xì)胞增殖增厚，參與組織重塑，進(jìn)而導(dǎo)致皮膚屏障功能受損［23-24］。有報(bào)道稱，在AD 患者中IL-31 表達(dá)增加，且血清IL-31 水平與AD 疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)［25］。

奈莫利珠單抗（Nemolizumab）是一種針對(duì)IL-31RA 的人源化單克隆抗體。在一項(xiàng)為期24 周的Ⅱb 期研究（NCT03100344）中，與安慰劑相比，Nemolizumab 可明顯改善中重度AD 患者的皮膚損害及瘙癢，且不良反應(yīng)發(fā)生較少，主要有鼻咽炎、上呼吸道感染和胃腸炎［26］。在另一項(xiàng)為期64 周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中也取得了類似的結(jié)果。另外，最近的兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)（JP01和JP02）表明，Nemolizumab聯(lián)合外用藥物治療中重度AD，可在長(zhǎng)達(dá)68 周的時(shí)間內(nèi)持續(xù)改善瘙癢、AD癥狀和生活質(zhì)量，具有良好的安全性［27］。

5.抗胸腺 基質(zhì)淋 巴生成 素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）單克隆抗體

TSLP 是一種上皮細(xì)胞來(lái)源的多效細(xì)胞因子，是IL-2家族中的一員［28］。TSLP 通過(guò)結(jié)合由TSLP 受體鏈和IL-7Rα組成的高親和異二聚體復(fù)合物發(fā)揮其生物學(xué)作用［28-29］。有研究表明，TSLP是皮膚和呼吸道、胃腸道屏障表面Th2反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，在AD患者的損傷性皮膚中高度表達(dá)［29］。

特折魯單抗（Tezepelumab）是一種完全人IgG2λ 單克隆抗體，能特異性結(jié)合TSLP，阻止其與受體復(fù)合物的相互作用，抑制多種下游炎癥通路［28］。在一項(xiàng)Ⅱa 期臨床試驗(yàn)（NCT02525094）中，與安慰劑組相比，接受Tezepelumab 聯(lián)合局部皮質(zhì)類固醇治療的患者的臨床改善更明顯，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義［30］。此 前，一 項(xiàng)Ⅱb 期臨床試驗(yàn)（NCT03809663）被終止，因?yàn)門ezepelumab 作為單藥治療中重度AD 沒(méi)有達(dá)到所需的療效，其對(duì)于中重度AD 的治療有待進(jìn)一步研究。

6.抗IgE單克隆抗體

IgE 是一種能夠激活過(guò)敏性炎癥相關(guān)效應(yīng)細(xì)胞的關(guān)鍵分子，通過(guò)與其受體FcεRI 和CD23（FcεRII）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用［31-32］。IgE通過(guò)其高親和力受體FcεRI與各種免疫細(xì)胞結(jié)合，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的激活，促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和化學(xué)介質(zhì)的釋放，從而促進(jìn)Th2 反應(yīng)［32］。有研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)AD 患者血清總IgE 和抗原特異性IgE 水平升高，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［31］。

奧馬珠單抗（Omalizumab）是一種針對(duì)IgE 的重組人源化IgG1單克隆抗體，通過(guò)與IgE 的Cε 3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，抑制了IgE 與FcεRI 的相互作用［32］。Eggel 等［33］研究表 明，Omalizumab 可促進(jìn)與FcεRI 結(jié)合的IgE 的解離。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)（NCT02300701）中，與安慰劑相比，Omalizumab能降低AD患兒的疾病嚴(yán)重程度，并改善患兒的生活質(zhì)量［34］。

Ligeliumab 是另一種IgE 單克隆抗體，與Omalizumab 相比，其對(duì)IgE 有更高的親和力。關(guān)于Ligeliumab 在AD 方面的應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究。

7.IL-33抑制劑

IL-33 是IL-1 家族的一員，是一種多功能細(xì)胞因子，在組織穩(wěn)態(tài)和修復(fù)、2型免疫、過(guò)敏性和非過(guò)敏性炎癥、病毒感染和癌癥中起著至關(guān)重要的作用［35］。IL-33也被稱為“警報(bào)素”，因?yàn)樗难逅诫S著壞死過(guò)程而增加，并誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的增加［35］。有研究指出，IL-33 是一種Th2 導(dǎo)向的細(xì)胞因子，可增強(qiáng)Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生［36］。

艾托奇單抗（Etokimab）是一種針對(duì)IL-33 的IgG1 單克隆抗體。其Ⅱa 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，在治療第29 天，Etokimab 組的疾病嚴(yán)重程度及瘙癢均得到顯著改善［37］。但在另一項(xiàng)Ⅱb期臨床試驗(yàn)中，未能達(dá)到主要終點(diǎn)，目前已不再處于臨床開(kāi)發(fā)階段［38］。

8.IL-17A抑制劑

IL-17A由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，在AD患者的外周血中升高，且能在AD急性期刺激Th2炎癥反應(yīng)［39］。

司庫(kù)奇尤單抗（Secukinumab）是一種針對(duì)IL-17A 的完全人單克隆抗體，目前已被FDA 批準(zhǔn)用于治療中重度斑塊性銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎［39］。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02594098）中，Secukinumab 組與安慰劑組患者的臨床結(jié)果評(píng)估均顯示無(wú)明顯改善，提示IL-17A 在AD患者中可能不是有效的治療靶點(diǎn)［40］。

小分子抑制劑

1.磷酸二酯酶-4（phosphodiesterase-4，PDE-4）抑制劑

PDE-4是一種調(diào)節(jié)炎癥和上皮完整性的酶。PDE-4在各種免疫細(xì)胞中表達(dá)，可促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的降解，維持免疫平衡。抑制PDE-4 可提高免疫細(xì)胞中cAMP 水平，降低促炎介質(zhì)和其他炎癥因子的表達(dá)，并增加抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生，從而下調(diào)炎癥反應(yīng)［41-42］。

克立硼羅（Crisaborole）是一種非甾體外用軟膏，可抑制PDE-4的活性，已獲FDA批準(zhǔn)用于治療輕中度AD。兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的藥物對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02118766、NCT02118792）評(píng)估了2% Crisaborole 外用軟膏對(duì)2 歲及以上輕中度AD患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，Crisaborole 組有更多患者在第29 天達(dá)到主要療效終點(diǎn)（研究者靜態(tài)總體評(píng)分為0 或1），且瘙癢癥狀改善也更快［43］。此外，一項(xiàng)針對(duì)3～24 個(gè)月兒童的Ⅳ期研究也獲得了相似的結(jié)果，不良事件發(fā)生較少，最常見(jiàn)的是應(yīng)用部位疼痛，皮炎加重、上呼吸道感染、皮膚感染、紅斑也有被報(bào)道［41，43］。

2.Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑

JAK 是介導(dǎo)細(xì)胞因子受體信號(hào)傳導(dǎo)的酪氨酸激酶家族，包括4種受體相關(guān)激酶：JAK1，JAK2，JAK3和酪氨酸激酶2［44］。JAK 通過(guò)激活胞漿內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，即信號(hào)轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活 劑（signal transducer and activator of transcription，STAT）分子，調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程［44］。在AD 發(fā)病機(jī)制中，JAK/STAT 通路不僅參與了多種細(xì)胞因子的信號(hào)通路，與AD 的Th2、Th1、Th17、Th22 免疫應(yīng)答相關(guān)，還參與了與瘙癢相關(guān)的表皮屏障及周圍神經(jīng)的調(diào)節(jié)［44-45］。

JAK 抑制劑是治療AD 的新興藥物，目前主要有口服JAK 抑制劑阿布昔替尼（Abrocitinib）、巴瑞替尼（Baricitinib）、烏帕替尼（Upadacitinib），局部外用JAK 抑制劑蘆可替尼/魯索替 尼（Ruxolitinib）、迪高替 尼（Delgocitinib），以及可口服亦也外用的托法替布（Tofacitinib）。JAK抑制劑已在臨床試驗(yàn)中證明了其具有良好的療效。如在一項(xiàng)關(guān)于Abrocitinib 的多中心隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)（NCT03349060）中，在治療第12 周，接受Abrocitinib 200 mg、100 mg和安慰劑的患者達(dá)到IGA 0/1響應(yīng)率的比例分別為44.0%、24.0%、8.0%，達(dá)到濕疹面積及嚴(yán)重程度至少改善75.0%的比例分別為63.0%、40.0%、12.0%［46］。在兩項(xiàng)關(guān)于Ruxolitinib 的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)（NCT03745638、NCT03745651）中，分別將患者隨機(jī)分為0.75% Ruxolitinib 乳膏、1.50% Ruxolitinib乳膏和安慰劑乳膏組，主要終點(diǎn)為達(dá)到IGA 0/1且較基線改善≥2 級(jí)。在治療第8 周，與安慰劑（分別為15.1%和7.6%）相比，使用0.75% Ruxolitinib 乳膏（分別為50.0%和39.0%）和1.5% Ruxolitinib 乳膏（53.8%和51.3%）治療的患者獲得了更高的IGA治療成功率，且瘙癢減輕程度更大［47］。

在安全性方面，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有感染（上呼吸道感染、尿路感染、鼻咽炎、帶狀皰疹等）、嚴(yán)重感染、血液學(xué)異常（淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、血脂異常和肝酶升高）、惡心、頭痛、血栓栓塞等［44-45，48］?；赥ofacitinib與腫瘤壞死因子-α 抑制劑在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的口服監(jiān)測(cè)研究，F(xiàn)DA 給所有目前批準(zhǔn)的JAK 抑制劑都增加了“黑框警告”，原因是這些藥物與Tofacitinib 具有共同的藥理機(jī)制［49］?？傮w而言，除嚴(yán)重感染外，JAK 抑制劑的其他嚴(yán)重不良事件主要報(bào)道于AD 以外的疾病，JAK 抑制劑似乎具有可接受的安全性。

小結(jié)與展望

AD 是一種十分復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病，目前在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率逐年升高。隨著人們對(duì)AD 發(fā)病機(jī)制更加深入地研究，有望越來(lái)越多的局部或全身靶向治療藥物進(jìn)入我們的視野，給AD 患者帶來(lái)新的希望，為盡快實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)治療的目的提供新的手段。除了上述藥物外，還有許多靶向藥物，如芳香烴受體調(diào)節(jié)劑Tapinarof、IL-1α 拮抗劑Bermekimab、IL-36受體拮抗劑Spesolimab、抗OX40抗體ISB 830、H4R拮抗劑Adriforant 等，均已被證實(shí)具有良好的療效或正在臨床試驗(yàn)中。新興的靶向治療藥物對(duì)AD具有極大的治療前景，未來(lái)仍需要持續(xù)的研究和探索，以期開(kāi)發(fā)更具有效性和安全性的藥物。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明房祥芳：研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、數(shù)據(jù)采集與分析、文章撰寫；黃鈺潔：數(shù)據(jù)采集、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱；李巖峰：數(shù)據(jù)分析、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱；王忠永：數(shù)據(jù)分析、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)