內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針注射治療法在胰腺腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展

張文穎 李兆申 金震東

·綜述與講座·

內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針注射治療法在胰腺腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展

張文穎 李兆申 金震東

內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography,EUS)應(yīng)用于臨床已有30多年[1-2]。早期EUS僅作為一種診斷方法，隨著內(nèi)鏡超聲技術(shù)的發(fā)展及線陣超聲掃描探頭的應(yīng)用，EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(EUS guided fine-needle aspiration, EUS-FNA)在臨床應(yīng)用取得重大進(jìn)展。近年來(lái)EUS引導(dǎo)下細(xì)針注射(EUS guided fine needle injection ，EUS-FNI)逐漸引起人們的重視， EUS-FNI是在FNA的基礎(chǔ)上，將藥物或免疫制劑通過(guò)穿刺針對(duì)病灶進(jìn)行局部注射，從而達(dá)到治療目的的介入治療技術(shù)，特別是在胰腺腫瘤治療方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本文就近年來(lái)EUS-FNI在胰腺腫瘤治療方面的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

一、EUS引導(dǎo)下乙醇注射治療

乙醇注射治療(ethanol injection)的機(jī)制是利用乙醇對(duì)腫瘤組織的迅速脫水、固定作用，使蛋白質(zhì)發(fā)生變性，腫瘤內(nèi)血管收縮，血管壁變性及內(nèi)皮細(xì)胞破壞，局部血栓形成，導(dǎo)致組織壞死，同時(shí)可使腫瘤細(xì)胞破壞，并引起炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和成纖維細(xì)胞增生，進(jìn)而發(fā)生纖維化，達(dá)到最大程度滅活腫瘤細(xì)胞。Aslanian等[3]在EUS引導(dǎo)下對(duì)8只正常豬胰腺進(jìn)行乙醇注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8只豬均可耐受乙醇，并無(wú)臨床胰腺炎的發(fā)生，僅有輕度的血淀粉酶升高，在胰腺注射部位可見炎性、壞死和纖維化。Matthes等[4]在EUS引導(dǎo)下對(duì)6只豬胰腺進(jìn)行不同濃度的乙醇注射(0、20%、40%、60%、80%、100%)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，20%及生理鹽水組未發(fā)現(xiàn)胰腺組織壞死，而40%及以上濃度可見胰腺組織壞死，并且壞死面積與乙醇濃度呈正相關(guān)。2005年Gan等[5]首次報(bào)道采用EUS-FNI向腫瘤內(nèi)注射乙醇治療25例胰腺囊性腫瘤，患者均未出現(xiàn)任何不適癥狀，其中有8例治療后完全緩解，證實(shí)該法是安全可行的。Oh等[6-7]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，在EUS引導(dǎo)下行乙醇加紫杉醇注射治療胰腺囊性腫瘤，完全緩解率達(dá)62%，僅1例并發(fā)輕度胰腺炎，1例并發(fā)脾靜脈栓塞，進(jìn)一步證實(shí)，EUS引導(dǎo)下乙醇加紫杉醇注射治療胰腺囊性腫瘤是安全有效的方法。但這項(xiàng)研究樣本量小，隨訪時(shí)間短，增加化療藥物是否能改善治療效果，還需進(jìn)一步研究。瘤內(nèi)注射乙醇治療胰腺囊性腫瘤可以多次進(jìn)行，且療效較單次注射更好[8]。另外，Jurgensen等[9]報(bào)道了1例EUS引導(dǎo)下乙醇注射治療胰島素瘤，治療后患者低血糖癥狀迅速消失，全身癥狀明顯改善，治療期間出現(xiàn)輕微的胰腺炎癥狀，3 d后恢復(fù)正常，隨訪34個(gè)月，血糖正常，術(shù)后復(fù)查EUS，原發(fā)部位的腫塊已消失。Muscatiello等[10]報(bào)道了1例胰腺雙神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，在EUS引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射40%乙醇2 ml，術(shù)后隨訪18個(gè)月，患者血管活性腸肽(VIP)及鉻粒素A(CgA) 水平均恢復(fù)正常，胰腺M(fèi)RI檢查呈陰性。對(duì)那些不愿接受手術(shù)治療或無(wú)手術(shù)指征的患者，這種微創(chuàng)治療是比較好的選擇。

EUS引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢松解術(shù)(celiac plexus neurolysis,CPN)是在EUS引導(dǎo)下對(duì)腹腔神經(jīng)節(jié)區(qū)域注射乙醇，使神經(jīng)節(jié)溶解或破壞，從而中斷疼痛傳輸。該方法可有效緩解胰腺腫瘤引起的頑固性疼痛。Wiersema等[11]首次在EUS引導(dǎo)下對(duì)30例確診為胰腺癌的患者腹腔神經(jīng)叢注射布比卡因和98%無(wú)水乙醇，結(jié)果發(fā)現(xiàn)79%～88%的患者疼痛得到持續(xù)緩解，82%～91%的患者止痛藥使用量減少。Michaels等[12]對(duì)1999年至2007年在EUS引導(dǎo)下行CPN治療胰腺癌疼痛的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，72.54%的患者疼痛得到有效緩解。最近，Wyse等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)EUS引導(dǎo)下早期行CPN預(yù)防不可切除胰腺癌引起腹痛的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，結(jié)果表明EUS-CPN組疼痛較對(duì)照組明顯減輕，但對(duì)患者生活質(zhì)量和總生存時(shí)間沒(méi)有影響。

二、EUS引導(dǎo)下近距離放射治療

近距離放射治療(brachytherapy) 指將具有放射性的核素直接植入到腫瘤靶體積內(nèi)或腫瘤周圍，通過(guò)放射性核素持續(xù)釋放射線殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療腫瘤的目的。放射性粒子125I用于局部治療胰腺癌已有20多年，早期是在術(shù)中直視下行粒子植入，證明是安全和有效的[14-15]。近年來(lái)，隨著EUS技術(shù)的發(fā)展，人們通過(guò)EUS-FNI將放射性125I粒子植入胰腺癌組織來(lái)治療中晚期胰腺癌。最初的實(shí)驗(yàn)研究是在正常豬胰腺中完成的。Sun等[16]在EUS引導(dǎo)下將125I粒子植入豬胰腺組織中，證實(shí)是安全可行的。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，他們把這種技術(shù)用于治療中晚期不可切除的胰腺癌，共納入15例胰腺癌患者，在EUS引導(dǎo)下通過(guò)消化道壁將放射性125I粒子植入胰腺腫瘤組織進(jìn)行近距離組織間放射治療，平均植入放射性125I粒子22粒，中位隨訪時(shí)間10.6個(gè)月，其中27%的患者部分緩解，20%的患者好轉(zhuǎn),33%的患者穩(wěn)定,其中有3例患者并發(fā)輕度胰腺炎和胰腺假性囊腫，但沒(méi)有嚴(yán)重的臨床后遺癥[17]。Jin等[18]為進(jìn)一步評(píng)價(jià)胰腺腫瘤近距離組織間放射治療的臨床療效，他們?nèi)脒x了22例中晚期胰腺癌患者，在EUS引導(dǎo)下行125I粒子植入，并聯(lián)合吉西他濱靜脈化療，術(shù)后中位隨訪時(shí)間9.3個(gè)月，中位生存時(shí)間9個(gè)月，部分緩解占13.6%，疾病穩(wěn)定占45.5%的，1年生存率為27.3%。粒子置入后1周進(jìn)行疼痛評(píng)估，VAS評(píng)分從平均5.07分下降至平均1.73分，并持續(xù)1個(gè)月，術(shù)中、術(shù)后未出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥。盡管該治療方法沒(méi)有明顯改善總生存率，但可改善疼痛癥狀。對(duì)于不可手術(shù)切除的進(jìn)展期胰腺癌患者，EUS引導(dǎo)下125I粒子置入治療可提高患者的生活質(zhì)量。

EUS引導(dǎo)下穿刺植入放射性粒子具有定位準(zhǔn)確、創(chuàng)傷小、穿刺距離短等優(yōu)點(diǎn)，但這種治療仍屬于局部治療，需聯(lián)合外科、放射治療及全身化學(xué)治療等手段，以求達(dá)到最佳治療效果。

三、EUS引導(dǎo)下細(xì)針瘤內(nèi)注射抗腫瘤藥物

1．注射免疫制劑：Chang等[19]報(bào)道了8例不能手術(shù)切除的胰腺癌患者，在EUS引導(dǎo)下將體外培養(yǎng)的同種異體淋巴細(xì)胞準(zhǔn)確注入胰腺腫瘤組織內(nèi)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，3例患者腫瘤縮小，3例無(wú)明顯變化，中位生存時(shí)間13.2個(gè)月，僅出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、膽紅素升高等輕微不良反應(yīng)。這項(xiàng)研究提示應(yīng)用細(xì)針注射治療技術(shù)進(jìn)行免疫治療是一項(xiàng)安全、 有效且耐受性較好的方法。但另一項(xiàng)比較EUS引導(dǎo)下注射同種異體淋巴細(xì)胞與吉西他濱靜脈化療治療晚期胰腺癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，因中期結(jié)果分析顯示瘤內(nèi)注射組療效明顯差于吉西他濱組，試驗(yàn)被迫提前終止[20]。樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)是功能強(qiáng)大的抗原遞呈細(xì)胞，近年來(lái)，DCs在腫瘤免疫治療方面?zhèn)涫荜P(guān)注。體外培養(yǎng)未成熟DCs后采用腫瘤抗原沖擊致敏DCs，提高DCs的抗原提呈能力，可顯著增強(qiáng)特異性T淋巴細(xì)胞的腫瘤殺傷作用。Schmidt等[21]將胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANC02原位種植在小鼠胰腺，胰腺腫瘤形成后，將用PANC02細(xì)胞來(lái)源的mRNA刺激的DCs采用皮下注射、靜脈回輸、瘤體內(nèi)注射3種途徑輸注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘤體內(nèi)直接注射療效最為顯著。Irisawa等[22]對(duì)7例吉西他濱治療無(wú)效的晚期胰腺癌患者在EUS引導(dǎo)下行DCs注射治療，5例患者治療前給予放射治療以誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡壞死產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗原，結(jié)果2例患者的CA19-9水平下降，2例患者穩(wěn)定，3例疾病進(jìn)展，中位生存期為9.9個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。Hirooka等[23]對(duì)5例不可切除的晚期胰腺癌患者行免疫治療聯(lián)合吉西他濱靜脈化療，他們將經(jīng)OK432刺激的DCs在EUS-FNI下注入胰腺腫瘤組織，同時(shí)給予吉西他濱靜脈化療，第4天給予靜脈輸注淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞，結(jié)果顯示在治療期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，其中1例患者部分緩解，2例患者穩(wěn)定大于6個(gè)月，在1例部分緩解的患者中檢測(cè)到抗原特異性的CTLs，表明瘤內(nèi)注射DCs聯(lián)合吉西他濱靜脈化療有協(xié)同作用，在晚期胰腺癌的治療中起著重要的作用。Endo等[24]報(bào)道了可手術(shù)切除的胰腺癌患者術(shù)前在EUS引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射未成熟DCs(immature dendritic cells，iDCs)和OK-432的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，他們將24例患者隨機(jī)分為兩組，DCs組9例，在EUS引導(dǎo)下行瘤內(nèi)注射iDCs和OK-432，非DCs組15例，未行注射。注射后3～28 d內(nèi)行胰腺癌根治性切除術(shù)，術(shù)中行腹膜后放療，評(píng)價(jià)術(shù)前EUS引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射的不良反應(yīng)和術(shù)后并發(fā)癥。結(jié)果顯示，除1例有短暫發(fā)熱，其余均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組患者術(shù)后并發(fā)癥沒(méi)有明顯差異，與非注射組相比，注射DCs和OK-432組術(shù)后病理有液化壞死和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化，在iDCs注射部位可見TUNEL標(biāo)記陽(yáng)性細(xì)胞，局部淋巴結(jié)CD83+和Foxp3+細(xì)胞明顯增加。這項(xiàng)研究提示對(duì)可切除胰腺癌患者術(shù)前在EUS引導(dǎo)下細(xì)針注射DCs和OK-432是安全可行的，但其抗腫瘤效果需進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證。

2．注射抗腫瘤病毒載體：在EUS-FNI下將病毒載體注射入瘤體內(nèi)治療晚期胰腺癌是最近發(fā)展起來(lái)的新方法。ONYX-015是首個(gè)用于治療晚期胰腺癌的病毒載體，它具有依賴p53的選擇性復(fù)制和殺傷作用。美國(guó) Anderson癌癥中心的Hecht等[25]應(yīng)用ONUX-O15病毒載體對(duì)胰腺癌進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn),該試驗(yàn)起初擬經(jīng)十二指腸進(jìn)行注射，由于有2例患者發(fā)生穿孔，故將方案更改為經(jīng)胃壁注射，21例晚期胰腺癌患者每周1次EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)注射ONUX-O15，共8周，后4周同時(shí)給予吉西他濱靜脈化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，21例晚期胰腺癌患者中有2例部分緩解，6例病情穩(wěn)定，11例病情進(jìn)展，中位生存期7.5個(gè)月。雖然多數(shù)患者出現(xiàn)了胰酶升高，但并未出現(xiàn)胰腺炎。該試驗(yàn)說(shuō)明EUS引導(dǎo)下經(jīng)胃壁行細(xì)針注射治療是安全可行的，患者能較好地耐受該治療方法。 TNFerade是攜帶人腫瘤壞死因子-α基因的復(fù)制缺陷病毒載體。Rasmussen等[26]對(duì)裸鼠原位腫瘤進(jìn)行瘤內(nèi)注射TNFerade，隨后給予放射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)裸鼠能很好地耐受，聯(lián)合放射治療沒(méi)有發(fā)現(xiàn)全身不良反應(yīng)。Senzer等[27]首次報(bào)道了使用該方法治療實(shí)體腫瘤(包括胰腺癌)的I期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，證實(shí)該方法是安全可行的，并可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。Chang等[28]報(bào)道了1例晚期胰腺癌患者，EUS-FNA活檢病理證實(shí)是腺癌，在EUS-FNI下行瘤內(nèi)注射TNFerade，聯(lián)合5-FU靜脈化療和放射治療，治療期間患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，并能很好地耐受該治療。治療后6周患者胰腺腫塊明顯縮小，在治療后3個(gè)月患者行外科手術(shù)切除，術(shù)后病理示良性胰腺組織，伴明顯纖維化和上皮細(xì)胞不典型增生，8個(gè)淋巴結(jié)均陰性。盡管TNFerade在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果中顯示該方法安全可行，并能增加放療的敏感性，但Ⅲ期臨床試驗(yàn)因中期分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有明顯的臨床療效而被迫終止[29]。

3．注射細(xì)胞毒性藥物：在EUS引導(dǎo)下注射細(xì)胞毒性藥物治療胰腺腫瘤目前還處于實(shí)驗(yàn)研究階段。Sun等[30]在EUS引導(dǎo)下將5-FU緩釋劑注入狗胰腺組織中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)種植部位胰腺有纖維液化壞死，未發(fā)現(xiàn)明顯的并發(fā)癥，認(rèn)為EUS引導(dǎo)下局部注射化療藥物是安全可行的。Matthes等[31]在EUS引導(dǎo)下將紫杉醇緩釋膠囊(OncoGel)注射至豬胰腺尾部組織內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紫杉醇在胰腺組織內(nèi)能持續(xù)達(dá)到較高的濃度。Karaca等[32]在EUS引導(dǎo)下將含伊立替康的發(fā)射性微球體注射至豬胰尾部，結(jié)果注射后7 d可見注射部位胰腺組織有壞死，未出現(xiàn)并發(fā)癥，作者認(rèn)為該方法是安全可行的。盡管EUS引導(dǎo)下注射細(xì)胞毒性藥物缺乏有效的臨床試驗(yàn)，但對(duì)進(jìn)展期胰腺腫瘤局部抗腫瘤治療有一定的應(yīng)用前景。

四、EUS引導(dǎo)下射頻消融和光動(dòng)力學(xué)治療

EUS引導(dǎo)下射頻消融(radiofrequency ablation ，RFA)是在EUS引導(dǎo)下將帶有射頻發(fā)生器的穿刺針刺入腫瘤組織內(nèi)，通過(guò)其產(chǎn)生的熱量殺傷腫瘤細(xì)胞。Goldberg等[33]在EUS引導(dǎo)下對(duì)13例豬胰腺組織行射頻消融治療，結(jié)果僅1例并發(fā)胰腺炎，作者認(rèn)為在胰腺組織行射頻消融治療是安全可行的，對(duì)于小的胰腺內(nèi)分泌腫瘤或不可切除晚期胰腺癌的減瘤治療有一定的臨床應(yīng)用前景。Carrara等[34]在EUS引導(dǎo)下用新的雙極消融探針對(duì)豬的胰腺組織進(jìn)行射頻消融，進(jìn)一步驗(yàn)證了在豬胰腺組織行射頻消融治療是安全有效的方法。

光動(dòng)力治療(photodynamic therapy，PDT)是上世紀(jì)70年代末發(fā)展起來(lái)的一種治療腫瘤的新型療法，指光敏劑通過(guò)靜脈注射進(jìn)入人體后，一定時(shí)間內(nèi)在腫瘤組織中形成相對(duì)高濃度的積聚，此時(shí)用特定波長(zhǎng)激光照射腫瘤組織，將激活其中的光敏劑分子，在腫瘤組織內(nèi)引發(fā)一系列光化學(xué)反應(yīng)，并產(chǎn)生細(xì)胞毒性物質(zhì)直接殺死腫瘤細(xì)胞。同時(shí)，光化學(xué)反應(yīng)還廣泛破壞腫瘤組織內(nèi)的微血管，進(jìn)一步導(dǎo)致病變組織的缺血性壞死，后者在腫瘤治療過(guò)程中常常起著關(guān)鍵性作用。EUS引導(dǎo)下胰腺腫瘤的光動(dòng)力學(xué)治療包括兩個(gè)過(guò)程，首先是靜脈注入可選擇性聚集在腫瘤組織內(nèi)的光敏劑；然后在EUS引導(dǎo)下將光纖通過(guò)穿刺針導(dǎo)入腫瘤組織，用合適波長(zhǎng)的光使腫瘤組織曝光，激發(fā)氧自由基，引起腫瘤組織損傷和細(xì)胞壞死。Chan等[35]首次在EUS引導(dǎo)下將光敏劑植入豬胰腺組織中，研究低劑量激光照射的安全性及可行性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所照射胰腺組織局部有壞死，未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥。作者認(rèn)為該項(xiàng)技術(shù)是安全可行的。Yusuf等[36]對(duì)6只家豬經(jīng)靜脈注入光敏劑(維替泊芬)，然后在EUS引導(dǎo)下對(duì)胰尾進(jìn)行10、15、20 min的激光照射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6只家豬胰尾均有局部組織壞死，壞死組織的直徑與光照計(jì)量呈正相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)明顯并發(fā)癥。盡管該技術(shù)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中是安全有效的，但目前還沒(méi)有應(yīng)用于人胰腺腫瘤的報(bào)道。

總之，EUS-FNI作為一種較新的微創(chuàng)性介入治療技術(shù)正被越來(lái)越多的臨床醫(yī)師所接受，特別是在胰腺腫瘤治療方面具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。盡管有些EUS-FNI治療技術(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段或是一些個(gè)案報(bào)道，但相信隨著內(nèi)鏡、超聲、計(jì)算機(jī)等技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展和日趨成熟及醫(yī)務(wù)工作者的不懈努力，在不久的將來(lái)，EUS-FNI在治療胰腺腫瘤方面將得到更為廣泛的應(yīng)用。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.04.022

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

金震東，Email:zhendjin@126.com

2010-12-16)

(本文編輯：屠振興)