輕度認(rèn)知功能障礙向阿爾茨海默病轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)研究進(jìn)展

王 勛, 鐘 遠(yuǎn)

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年病科, 上海 200233）

輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)是指有輕度記憶或認(rèn)知障礙, 但沒(méi)有達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)的老年人, 總體認(rèn)知功能保留, 日常生活能力正常, 其病因不能由已知的醫(yī)學(xué)或神經(jīng)精神病狀況解釋。目前, 國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn), 較廣泛應(yīng)用的是1999年P(guān)eterson等[1]確立的診斷標(biāo)準(zhǔn):（1）以記憶減退為主訴; （2）日常生活活動(dòng)能力正常; （3）整體認(rèn)知功能正常; （4）與年齡不相符的記憶減退; （5）不符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。此后各MCI工作組分別提出了相類似的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)。最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)是2011年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院發(fā)布的關(guān)于阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）所致輕度認(rèn)知功能障礙（MCI due to AD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2], 該標(biāo)準(zhǔn)包括臨床和研究用標(biāo)準(zhǔn), 其中, 臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷要點(diǎn)包括: （1）對(duì)認(rèn)知改變的擔(dān)憂; （2）一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知區(qū)域的損害; （3）保持日常生活的獨(dú)立性;（4）沒(méi)有癡呆。研究用標(biāo)準(zhǔn)需結(jié)合生物學(xué)標(biāo)記物進(jìn)行診斷, 主要包括Aβ類標(biāo)記物及神經(jīng)元損傷類標(biāo)記物。

MCI是指介于正常老化與癡呆之間的一種過(guò)渡階段, 其進(jìn)展為AD的危險(xiǎn)性較高, 故MCI階段可能是進(jìn)行AD預(yù)防性治療的最適合階段, 因此MCI的早期診斷和轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)是開展早期治療的前提, 也是目前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。Huang等[3]根據(jù)MCI轉(zhuǎn)化為AD的危險(xiǎn)程度分為進(jìn)展型MCI（progressive mild cognitive impairment, PMCI）和穩(wěn)定型MCI（stable mild cognitive impairment, SMCI）。PMCI最終將進(jìn)展為癡呆, 而SMCI在一段時(shí)間內(nèi)病情保持穩(wěn)定。因此,對(duì)PMCI的診斷研究, 即MCI的轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)研究, 有助于臨床上進(jìn)行早期診斷、早期干預(yù), 以延緩病情進(jìn)展, 并期望降低AD的發(fā)生率。目前, 國(guó)內(nèi)外對(duì)MCI的轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)研究中, 由于采用的調(diào)查工具、診斷標(biāo)準(zhǔn)、調(diào)查人群的差別, 其MCI的轉(zhuǎn)化率也不盡相同。一項(xiàng)瑞典隨訪研究發(fā)現(xiàn), 有42%的MCI患者轉(zhuǎn)變?yōu)锳D, 15%MCI轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌愋桶V呆, 41%MCI在平均5.2年間認(rèn)知功能穩(wěn)定, MCI轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的年轉(zhuǎn)換率大約為8%[4]。Ganguli等[5]對(duì)1248例MCI進(jìn)行10年隨訪研究發(fā)現(xiàn): 2年內(nèi)有11.1%～16.7%發(fā)展為AD, 11.1%～21.2%保持MCI狀態(tài), 33.3%～55.6%恢復(fù)正常, 10年內(nèi)27.0%發(fā)展為癡呆。雖然各研究中MCI的轉(zhuǎn)化率不同, 但都顯示出MCI患者是AD的高危人群。本文從神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試、生物標(biāo)志物檢查、神經(jīng)影像學(xué)檢查、腦電生理學(xué)檢查及治療這幾個(gè)方面對(duì)MCI早期診斷轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試

關(guān)于神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化的效果已有多項(xiàng)報(bào)道。有研究認(rèn)為, AD評(píng)定量表認(rèn)知部分（Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale, ADAS-Cog）是一種簡(jiǎn)單有效的篩選工具,可以有效地篩選一年內(nèi)轉(zhuǎn)化為AD的MCI患者, 其預(yù)測(cè)一年內(nèi)MCI向AD轉(zhuǎn)化的能力等于或優(yōu)于神經(jīng)影像學(xué)和腦脊液中標(biāo)志物的預(yù)測(cè)能力[6]。一項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)各類神經(jīng)心理學(xué)檢查預(yù)測(cè)MCI患者向AD轉(zhuǎn)化的價(jià)值做了分析, 發(fā)現(xiàn)延遲回憶是預(yù)測(cè) MCI向AD轉(zhuǎn)化最敏感的指標(biāo); 而詞語(yǔ)記憶測(cè)試及錯(cuò)置物任務(wù)、特定的非詞語(yǔ)記憶任務(wù)對(duì)預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化也具有很高的準(zhǔn)確度和靈敏度[7]。Chapman等[8]通過(guò)對(duì) 43個(gè) MCI患者的一項(xiàng)縱向研究分析發(fā)現(xiàn),聯(lián)合情景記憶、快速執(zhí)行功能、再認(rèn)記憶、視覺(jué)空間記憶的處理速度、視覺(jué)空間場(chǎng)景記憶能非常有效地預(yù)測(cè)其向AD的轉(zhuǎn)變。這種多元組合的測(cè)試手段預(yù)測(cè) MCI向 AD轉(zhuǎn)化的敏感度為 86%、特異度為83%。

2 生物標(biāo)志物檢查

腦脊液中的生物標(biāo)志物目前研究的最多的就是Aβ42、總Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白。研究發(fā)現(xiàn), 已發(fā)展為AD的MCI患者的初始腦脊液中總Tau蛋白、磷酸化 Tau蛋白水平均高于正常對(duì)照[9]。另一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn), Aβ42水平在MCI轉(zhuǎn)化為AD的前5至10年已出現(xiàn)明顯下降, 90%初始腦脊液中Aβ42水平降低的MCI患者將在9到 10年內(nèi)轉(zhuǎn)化為 AD[10]。AD患者Aβ42濃度降低, 總Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白濃度升高, 而降低的Aβ42和升高的磷酸化Tau蛋白更特異性地提示 AD的出現(xiàn), 近百項(xiàng)的研究顯示腦脊液的這種變化區(qū)分正常老人和AD患者的敏感度＞85%, 而預(yù)測(cè) MCI轉(zhuǎn)化為 AD的敏感度＞90%[11]。

在遺傳學(xué)方面, 目前唯一證實(shí)的一個(gè)與散發(fā)AD發(fā)病有關(guān)的基因是位于19號(hào)染色體上的載脂蛋白E（Apolipoprotein E, ApoE)基因, 該基因有三個(gè)等位基因（ε2, ε3, ε4）[12]。有研究表明 ApoEε4 等位基因是 MCI的重要危險(xiǎn)因素, MCI患者攜帶ApoEε4等位基因的頻率為 32%, 明顯高于正常人20%的攜帶頻率[13]。Lane等[14]經(jīng)過(guò)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn), 研究了 1018名 MCI患者, 發(fā)現(xiàn)攜帶 ApoEε4等位基因的MCI患者具有更高的癡呆發(fā)生率, 認(rèn)知功能下降更明顯, 海馬容積也明顯縮小。另有研究發(fā)現(xiàn), APOEε2等位基因能減慢一段時(shí)間內(nèi)日常功能的明顯下降, 而且與神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試的表現(xiàn)有關(guān),即攜帶 APOEε2 等位基因可能使 MCI患者轉(zhuǎn)化為AD的比率下降, 因此, 有人認(rèn)為APOEε2是AD發(fā)病的保護(hù)性因素[15]。

3 神經(jīng)影像學(xué)檢查

神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)為探討MCI及AD患者的腦結(jié)構(gòu)和功能的改變提供了重要的診斷方法。目前較引起重視的是結(jié)構(gòu)MRI腦影像學(xué)技術(shù)。研究發(fā)現(xiàn), MCI患者內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬的萎縮程度介于健康對(duì)照和AD患者之間[16]。有試驗(yàn)根據(jù)初始海馬體積把 MCI患者分為三組, 海馬體積最小的MCI組三年內(nèi)轉(zhuǎn)化為AD的比率為55%, 明顯高于體積最大組的20%。因此, 學(xué)者認(rèn)為, 初始海馬體積是預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化的有效指標(biāo)[17]。有研究發(fā)現(xiàn), MCI患者內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)的萎縮與病情惡化及轉(zhuǎn)化為AD有關(guān)[18-19]。一項(xiàng)Meta分析表明, PMCI比 SMCI有更小的左側(cè)海馬體積[20],PMCI患者大腦灰質(zhì)損失的比 SMCI更多, 他們顯現(xiàn)出海馬及海馬旁結(jié)構(gòu)容量相對(duì)其他部分萎縮的更明顯。

正電子發(fā)射斷層掃描儀（Positron emission tomography, PET）也是目前常用于AD診斷研究的影像學(xué)工具, 根據(jù)其示蹤劑不同可反映不同腦結(jié)構(gòu)或功能的改變, 常用的示蹤劑有18F-FDG和11C-PIB。有研究認(rèn)為 18F-FDG PET技術(shù)在 PMCI患者與SMCI患者的區(qū)分診斷中有一定的應(yīng)用價(jià)值[21]。一項(xiàng)研究比較了同一組人員的基因指標(biāo)、腦脊液指標(biāo)、神經(jīng)影像學(xué)檢查、認(rèn)知檢查預(yù)測(cè)MCI向AD發(fā)展的能力, 發(fā)現(xiàn)相對(duì)于其他檢查, 18F- FDG PET和場(chǎng)景記憶能較好的進(jìn)行預(yù)測(cè)[22]。近來(lái)由美國(guó)匹茲堡大學(xué)Klunk WE發(fā)現(xiàn)的11C-PIB顯影劑, 被稱作匹茲堡復(fù)合物, 該復(fù)合物在大腦內(nèi)能與Aβ蛋白結(jié)合, 從而顯示Aβ斑塊沉積的部位。在一項(xiàng)前瞻性研究中, PIB陽(yáng)性的 MCI患者比陰性的患者具有更高的轉(zhuǎn)化率,而且Aβ蛋白的沉積負(fù)荷量與轉(zhuǎn)化的時(shí)間成反比[23]。

單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影（single photon emission computerized tomography, SPECT）的原理為通過(guò)示蹤劑監(jiān)測(cè)腦的血液灌注量而反映大腦各部位功能狀態(tài), AD患者出現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉、頂葉后部和額葉低灌注。SPECT預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化的能力有限,通過(guò)視覺(jué)分析顳頂葉 SPECT血流量并不能區(qū)分哪些 MCI患者最終會(huì)轉(zhuǎn)化為 AD, 但通過(guò)整體分析預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化的靈敏度為41.9%, 特異度為82.3%[24]。

4 腦電生理學(xué)檢查

腦電生理學(xué)檢查對(duì)腦功能變化相對(duì)敏感、易操作、價(jià)格低, 在MCI的轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)中有一定的優(yōu)勢(shì)。有關(guān)腦電改變與認(rèn)知損害的關(guān)系以及在MCI的轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)早期診斷中的價(jià)值國(guó)內(nèi)外已有一些研究。有研究認(rèn)為, 增加的 α波及相對(duì)低的α波功率是海馬萎縮及預(yù)測(cè) MCI向 AD轉(zhuǎn)化的有效腦電標(biāo)志[25]。Missonnier等[26]研究了正常老人、MCI、AD患者三組人員的工作記憶負(fù)載下的腦電圖參數(shù), 發(fā)現(xiàn)聯(lián)合P200、N200和β值可以有效地預(yù)測(cè)MCI的惡化且區(qū)分PMCI和SMCI的準(zhǔn)確性達(dá)90%以上。一項(xiàng)縱向研究發(fā)現(xiàn), PMCI患者初始事件相關(guān)電位中 P300成分相對(duì)于 SMCI患者出現(xiàn)潛伏期延長(zhǎng)和波幅降低。利用P300降低的波幅區(qū)分PMCI和SMCI的敏感度約為80%, 特異度約為70%[27]。另一項(xiàng)研究認(rèn)為,綜合了N200和 P300波潛伏期及波幅特征的N2-N3間峰指數(shù)能有效的預(yù)測(cè)MCI的進(jìn)展[28]。

5 早期治療

目前MCI的治療仍處于探索階段, 用于治療的藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑（Cholinesterase inhibitor, ChEI）、抗谷氨酸能藥物、鈣通道阻滯劑、促神經(jīng)細(xì)胞代謝劑、抗氧化劑、非類固醇類抗炎劑、激素替代療法等。目前研究的熱點(diǎn)集中于ChEI是否可以延緩MCI患者向AD的轉(zhuǎn)換。在ChEI類藥物能否有效延遲MCI進(jìn)展為AD方面, 存在相反的兩種結(jié)論: 有研究認(rèn)為在 MCI早期階段應(yīng)用 ChEI類藥物治療可在一定程度上改善MCI患者的癥狀和延長(zhǎng)其進(jìn)展為AD的時(shí)間, 隨機(jī)控制試驗(yàn)顯示ChEI類藥物對(duì)延遲MCI患者轉(zhuǎn)化為AD有一定的效果[29];也有研究認(rèn)為ChEI類藥物并不能延遲MCI進(jìn)展為AD[30]。關(guān)于其他類藥物是否能延遲MCI轉(zhuǎn)化為AD還需要進(jìn)一步的研究?？傮w而言, 在MCI治療研究中所運(yùn)用的方法和手段, 大多是借鑒了 AD的治療措施, 研制出防止MCI患者進(jìn)展成為AD的藥物將成為研究的熱點(diǎn)。

6 總 結(jié)

關(guān)于MCI轉(zhuǎn)化為AD的研究已經(jīng)有了一定的進(jìn)展, 神經(jīng)心理學(xué)、生物標(biāo)志物、神經(jīng)影像學(xué)及腦電生理學(xué)檢查對(duì)MCI轉(zhuǎn)化為AD有一定的預(yù)測(cè)性。顯而易見, 該領(lǐng)域缺乏敏感而特異的指標(biāo), 找出更敏感更特異的診斷預(yù)測(cè)方法是今后關(guān)于MCI研究的重要方向之一, 多種檢測(cè)方法聯(lián)合應(yīng)用也不失為提高預(yù)測(cè)能力的有效手段?？傊? 在 AD診療過(guò)程中,MCI可能是最適宜進(jìn)行干預(yù)的階段, 故對(duì)MCI診斷治療進(jìn)行深入的研究可為最終延緩、甚至阻止 AD的發(fā)生提供可能性。

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