高通量透析對(duì)尿毒癥患者心血管系統(tǒng)的影響及可能的機(jī)制探討

劉 紅，常 明，劉書(shū)馨，張運(yùn)剛，王凌溪

(大連市中心醫(yī)院 腎內(nèi)科，遼寧 大連 116033)

心血管疾病是尿毒癥患者的主要死亡原因之一。心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變及血管內(nèi)皮功能的變化都參與了心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)高通量透析(high-flux hemodialysis,HFD)以其較大的清除毒素的能力、較好的生物相容性及相對(duì)低廉的價(jià)格已經(jīng)得到了越來(lái)越多的臨床應(yīng)用。HEMO研究顯示，HFD能降低心血管疾病的死亡危險(xiǎn)，但是機(jī)制尚不清楚[1]。本研究旨在探討HFD對(duì)尿毒癥維持透析患者心臟結(jié)構(gòu)、功能及血管內(nèi)皮功能的影響，并進(jìn)一步探討其與營(yíng)養(yǎng)、脂代謝、炎癥介質(zhì)、中大分子毒素之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

33例尿毒癥患者選自1998年4月—2009年8月于大連市中心醫(yī)院血液凈化中心維持長(zhǎng)期透析的患者。入選患者標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥30歲且≤60歲；(2)低通量透析維持時(shí)間≥3個(gè)月；(3)每周透析3次，每次4 h；(4)穩(wěn)定的血管通路，血流量≥250 mL/min；(5)治療期間排除感染、心衰、創(chuàng)傷、應(yīng)激等急性事件及慢性消耗性疾病如腫瘤、結(jié)核等。所有患者簽署知情同意書(shū)。

33例患者平均年齡(42.33±10.5)歲，透析齡：(51.56±10.29)月。男性21例(63.6%)，女性12例(36.4%)。原發(fā)?。郝阅I炎(66.7%)，高血壓腎損害(18.2%)，多囊腎(9.1%)，慢性間質(zhì)性腎炎(3.0%)，梗阻性腎病(3.0%)。

1.2 方 法

全部患者采用德國(guó)Fresenius公司4008S容量控制型透析機(jī)和雙極反滲超純凈水碳酸氫鹽透析液，應(yīng)用FX60高通透性濾器，面積1.4 m2；超濾系數(shù)：46 mL/h·mmHg·m2，所有透析器均為單次使用，透析液流量500 mL/min，試驗(yàn)共進(jìn)行6個(gè)月。

1.3 心臟超聲

檢測(cè)儀器為美國(guó)IE33 型彩色多普勒超聲心動(dòng)儀，探頭頻率2.5～3.5 MHz，取左心室長(zhǎng)軸切面測(cè)定左心房?jī)?nèi)徑(LAD)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVDd)、室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。應(yīng)用脈沖多普勒記錄二尖瓣口血流頻譜，測(cè)量舒張?jiān)缙诤屯砥谧畲笱魉俣缺?E/A)，等容舒張時(shí)間(IRT)。根據(jù)Devereux和 Reichck公式計(jì)算左心室心肌重量指數(shù)(LVMI)，LVMI=左心室心肌重量(LVM)/體表面(BSA)。LVM=1.04×[(IVST+LVPWT+LVDd)3-LVDd3]-13.6。

1.4 肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能檢測(cè)

超聲儀器為美國(guó)飛利浦IE33 型彩色多普勒血流顯像儀，探頭頻率7.5～13 MHz。采用目前國(guó)際通用的Celermajer 方法測(cè)定血管內(nèi)皮功能。受試者仰臥位，選定肘關(guān)節(jié)上2～15 cm范圍內(nèi)的肱動(dòng)脈為靶動(dòng)脈，取其縱切面，當(dāng)動(dòng)脈前后壁內(nèi)膜顯示最清楚時(shí)，與血管舒張末期，即同步ECG顯示R波時(shí)，測(cè)量肱動(dòng)脈前后內(nèi)膜之間的距離，每次分別測(cè)3個(gè)心動(dòng)周期，取其平均值。測(cè)定時(shí)每一位受試對(duì)象在肘關(guān)節(jié)下2～3 cm處縛一血壓計(jì)并靜臥休息10 min，首先測(cè)定靜息狀態(tài)下肱動(dòng)脈內(nèi)徑基礎(chǔ)值(D0)然后血壓計(jì)加壓至300 mmHg，維持4～5 min，放氣后60～90 s內(nèi)測(cè)肱動(dòng)脈反應(yīng)性充血后內(nèi)徑值(D1)。反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化百分率(內(nèi)皮依賴性舒張，EDD)：EDD(%)=(D1- D0)/ D0×100%

1.5 檢測(cè)指標(biāo)

檢測(cè)患者高通量血液透析治療前(0個(gè)月)、治療6個(gè)月血清ALB、PA、CHOL、TG、HDL、LDL(速率法)、β2-MG(放射免疫法)、PTH(電化學(xué)發(fā)光法)、AGEs(酶聯(lián)免疫吸附法)、超敏CRP(免疫透射比濁法)、IL-6(化學(xué)發(fā)光法)水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 心臟結(jié)構(gòu)和功能檢測(cè)

高通量血液透析6個(gè)月后，患者E/A、IRT較治療前改善(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后超聲心動(dòng)圖各項(xiàng)指標(biāo)比較

與治療前(0月組)比較，1)P<0.05

2.3 肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能檢測(cè)

高通量透析6個(gè)月后，肱動(dòng)脈內(nèi)徑基礎(chǔ)值(D0)、肱動(dòng)脈反應(yīng)性充血后內(nèi)徑值(D1)與治療前相比，差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)，反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化百分率(EDD)治療后有升高趨勢(shì)，但差異無(wú)顯著性意義。見(jiàn)表2。

表2 治療前后血管內(nèi)皮依賴性舒張功能比較

2.4 化驗(yàn)指標(biāo)

經(jīng)高通量血液透析治療6個(gè)月后，血清ALB、HDL 水平上升，血清CHOL、LDL水平下降,β2-MG、AGEs、IL-6均較治療前降低(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后各項(xiàng)生化指標(biāo)比較

與治療前(0月組)比較，1)P<0.05

2.5 相關(guān)性分析

內(nèi)皮依賴性血管舒張功能與β2-MG呈負(fù)相關(guān)(r=-0.382，P<0.05)，與HDL呈正相關(guān)(r=0.323，P<0.05)。心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)未發(fā)現(xiàn)與檢測(cè)指標(biāo)有相關(guān)性。

3 討 論

隨著血透技術(shù)的發(fā)展，對(duì)尿毒癥患者的治療水平不斷得到提高，一方面要提高患者的長(zhǎng)期生存率，另一方面還要努力改善患者的生活質(zhì)量。高通量透析通過(guò)提高透析膜的通透性，改善膜的生物相容性，增加透析器的超濾系數(shù)，可能更好地改善尿毒癥患者的預(yù)后。本組通過(guò)自身對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，HFD治療6個(gè)月后，患者血清ALB、HDL 水平上升，CHOL、LDL水平下降,提示HFD能有效改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，改善脂代謝紊亂；同時(shí)治療后患者的炎癥因子IL-6、中大分子毒素β2-MG及氧化應(yīng)激產(chǎn)物AGEs均顯著降低；提示HFD在保持對(duì)小分子毒物清除的同時(shí)，增加了對(duì)中大分子毒素和蛋白結(jié)合毒素的清除效率。有文獻(xiàn)報(bào)道，HFD可降低患者的PTH水平，本研究治療前后血清PTH水平無(wú)顯著變化，考慮可能與某些因素影響腎性骨病的持續(xù)進(jìn)展有關(guān)，如低鈣透析液的應(yīng)用等。另外，與患者的治療參數(shù)如血流量、治療時(shí)間等可能有關(guān)，進(jìn)一步研究有待繼續(xù)深入。

與同等年齡、性別、基礎(chǔ)病的人群相比，尿毒癥患者心血管疾病的死亡率高10～20倍[2]。這些心血管疾病包括左心室肥厚、心功能障礙、缺血性心臟病、心臟瓣膜、血管的病變等，它們病理生理的改變都與心臟結(jié)構(gòu)和功能及血管內(nèi)皮功能密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前患者有不同程度的左室舒張末期內(nèi)徑增大、左心室心肌重量指數(shù)增加、E/A水平降低，提示患者的左心室功能減退，心臟舒張功能降低; 這可能與貧血、高血壓、動(dòng)脈硬化、水鈉潴留等多因素造成左心壓力和容量負(fù)荷增加，引發(fā)心肌肥厚，導(dǎo)致舒張功能降低有關(guān)。通過(guò)自身對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，高通量透析治療6個(gè)月后，患者的E/A升高、IRT降低，提示HFD可能改善尿毒癥患者的心臟舒張功能。IL-6可直接損傷心肌細(xì)胞，促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大，加重心室重塑[3]；β2-MG在心肌沉積，可引起心肌淀粉樣變性，引發(fā)心肌結(jié)構(gòu)和功能的損傷[4]； AGEs是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由于體內(nèi)生化環(huán)境改變被修飾后結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生明顯改變，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病。HFD有效清除IL-6、β2-MG、AGEs等中大分子毒素及蛋白結(jié)合毒素，因而減輕了心肌損傷及動(dòng)脈粥樣硬化，改善了患者的舒張功能。但是本研究尚未發(fā)現(xiàn)影響心臟舒張功能的相關(guān)性指標(biāo)，可能與樣本例數(shù)、觀察時(shí)間有關(guān)。

血管內(nèi)皮功能受損是導(dǎo)致終末期腎病患者心血管疾病發(fā)生及死亡的重要原因[5]。外周血管內(nèi)皮功能可能作為全身內(nèi)皮功能的一個(gè)潛在窗口。目前超聲檢測(cè)評(píng)估血管內(nèi)皮功能作為最常見(jiàn)的無(wú)創(chuàng)方法，在臨床廣泛應(yīng)用。血流介導(dǎo)的血管舒張作用，能較好地反映血管內(nèi)皮功能[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的高通量透析，患者內(nèi)皮依賴性血管舒張功能與治療前比較無(wú)進(jìn)一步降低，提示HFD可能延緩尿毒癥患者血管內(nèi)皮功能的損傷。透析患者普遍存在內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，與糖尿病、吸煙、脂代謝異常，氧化應(yīng)激、高同型半胱氨酸血癥，AGE蓄積、生物不相容反應(yīng)、微炎癥狀態(tài)等多種因素有關(guān)。透析后單核細(xì)胞激活使細(xì)胞因子和氧自由基釋放增加，加之透析膜的生物不相容性，加重了微炎癥狀態(tài)，使內(nèi)皮功能進(jìn)一步損害[7]。HFD有效清除尿毒癥毒素，改善微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激，營(yíng)養(yǎng)不良及脂代謝紊亂等心血管疾病的危險(xiǎn)因素，從而延緩了內(nèi)皮功能的損傷。進(jìn)一步相關(guān)分析顯示EDD與β2-MG呈負(fù)相關(guān)；提示有效清除β2-MG可能延緩血管內(nèi)皮功能的損害。HEMO研究顯示β2-MG是血透患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)報(bào)因子[8]，有效清除β2-MG對(duì)改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。HFD由于膜的良好通透性及對(duì)流、吸附作用，加大了對(duì)β2-MG清除，同時(shí)由于膜的生物相容性的提高，減輕了血膜反應(yīng)所致補(bǔ)體激活、中性粒細(xì)胞脫顆粒、淋巴細(xì)胞活化引起的β2-MG的合成與釋放，從而延緩了血管內(nèi)皮功能的損傷，這可能部分解釋了HEMO的研究結(jié)果。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)EDD與HDL呈正相關(guān)。HDL是抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要因子, HDL通過(guò)促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制低密度脂蛋白的氧化、抑制粘附因子的表達(dá)等方面共同抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。近年研究發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白能改變內(nèi)源性一氧化氮合酶的表達(dá)及活性，刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮[9],從而能改善血管內(nèi)皮功能；同時(shí)HDL促進(jìn)前列環(huán)素釋放，抑制血小板聚集；有效防止低密度脂蛋白氧化引發(fā)的內(nèi)皮功能障礙，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等[10]。因此，血清HDL水平與心血管事件發(fā)生率呈明顯負(fù)相關(guān)[11]。本研究顯示，HFD延緩尿毒癥患者內(nèi)皮功能損害可能與有效改善了HDL水平有關(guān)。HEMO研究發(fā)現(xiàn)高通量透析降低了20%心血管死亡危險(xiǎn)，降低13%的心血管病住院率，顯著提高患者的生存率[3]。本研究通過(guò)HFD對(duì)尿毒癥患者心臟及血管內(nèi)皮功能的影響進(jìn)一步解釋了上述可能的機(jī)制。

綜上所述，高通量透析可能改善尿毒癥患者的心臟舒張功能、延緩血管內(nèi)皮功能的進(jìn)一步損害，可能與其有效清除了β2-MG、AGEs、IL-6等中大分子毒素及蛋白結(jié)合毒素，改善了脂質(zhì)代謝有關(guān)。

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