妊娠期需氧菌性陰道炎的研究進(jìn)展*

麻 彥 柳 韋華 張華云 邵新胤

(1.泰山醫(yī)學(xué)院生殖醫(yī)學(xué)實驗室，山東 泰安 271000； 2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院產(chǎn)科，山東 泰安 271000；3. 萊蕪市計劃生育指導(dǎo)中心，山東 萊蕪 271100)

引起陰道細(xì)菌感染的細(xì)菌有兩類,一類由厭氧菌和兼性厭氧菌引起，臨床上稱細(xì)菌性陰道炎 (bacterial vaginosis, BV)，另一類由需氧菌引起，臨床上稱需氧菌性陰道炎(aerobic vaginitis，AV)。AV由Donders等[1]2002年正式報道，病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，是由于陰道內(nèi)乳酸菌菌群失調(diào)所導(dǎo)致的一種陰道炎癥，此時陰道內(nèi)乳桿菌數(shù)量減少，需氧菌成為優(yōu)勢菌群，這些需氧菌由腸道共生菌或病原菌所組成。關(guān)于BV的診斷和治療已明確，目前研究的焦點是其他導(dǎo)致陰道炎的異常菌群類型。通過鏡檢分析有癥狀和無癥狀陰道炎患者的陰道分泌物涂片，發(fā)現(xiàn)除了BV，異常菌群感染所導(dǎo)致的另一種陰道炎AV也應(yīng)引起重視，AV與BV一樣，可對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響，它可能是妊娠期早產(chǎn)發(fā)病的潛在危險因素。

1 需氧菌陰道炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前尚沒有規(guī)范化，被大家公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)在AV的診斷主要依據(jù)Donders提出的陰道分泌物顯微鏡濕片診斷標(biāo)準(zhǔn)。該診斷標(biāo)準(zhǔn)包括五個檢測指標(biāo)，每個指標(biāo)的評分可分為正常或輕度(0分)，中度(1分)和重度(2分)。每個指標(biāo)的得分相加為AV的總得分，最高得分為10分。根據(jù)李克特評分可以對BV進(jìn)行分度，那么根據(jù)AV評分也可以將AV分為正常或輕度、中度和重度。

1.1乳桿菌分級 乳桿菌分級( lactobacillary grades，LBG)：LBGⅠ級，許多多形性乳桿菌，沒有或只有很少的其他細(xì)菌。LBGⅡ級，混合菌群，乳桿菌與其它菌群共同存在。LBG Ⅱa是一種輕度的菌群失調(diào)狀態(tài)，乳桿菌仍占多數(shù)。LBGⅡb則是一種較為嚴(yán)重的菌群結(jié)構(gòu)改變，其他菌群多于乳桿菌[2]。LBGⅢ級，乳桿菌完全被其他形態(tài)的細(xì)菌所取代，如球菌，厭氧球菌或者小桿菌。在AV的評分系統(tǒng)中，LBGⅠ和LBGⅡa被視為正常評0分，LBGⅡb評1分，LBGⅢ級評2分。

1.2白細(xì)胞數(shù) 高倍鏡檢可發(fā)現(xiàn)大量白細(xì)胞，如果在顯微鏡高倍視野中白細(xì)胞的數(shù)量超過10個，或每個上皮細(xì)胞周圍的白細(xì)胞小于10個評1分；如果每個上皮細(xì)胞周圍有10個以上的白細(xì)胞則評2分。

1.3含有中毒性顆粒的白細(xì)胞的比例 如果含有中毒性顆粒的白細(xì)胞在白細(xì)胞總數(shù)中所占的比例小于50%評1分，如果大于50%評2分。

1.4背景菌落 如果背景菌落不明顯評為0分，如果乳桿菌的形態(tài)粗糙或者類似于大腸菌群之類的小桿菌(如腸桿菌和克雷伯菌，乳酸桿菌除外)評1分。如果可以看到明顯的單球菌或鏈狀菌評2分。

1.5上皮細(xì)胞的檢測 出現(xiàn)皮表或中層上皮細(xì)胞為正常,評0分，但是若出現(xiàn)基底旁細(xì)胞則為異常。如果有1%～10%的上皮是基底旁細(xì)胞(小圓形細(xì)胞，細(xì)胞核大，細(xì)胞質(zhì)深)評1分；如果超過10%的上皮細(xì)胞是基底旁細(xì)胞評2分。只有在中到重度AV和脫屑性炎癥陰道炎中才會出現(xiàn)基底旁細(xì)胞[3-4]。

表1 需氧菌性陰道炎患者陰道分泌物顯微鏡濕片的診斷標(biāo)準(zhǔn)(×400,相差顯微鏡) [1]

2 需氧菌性陰道炎與細(xì)菌性陰道炎的區(qū)別

目前國內(nèi)外對需氧菌性陰道炎的認(rèn)識尚不足，它是一種陰道菌群結(jié)構(gòu)異常所導(dǎo)致的陰道炎，但不能和BV相混淆。雖然BV也存在著陰道菌群結(jié)構(gòu)的改變，但是陰道菌群結(jié)構(gòu)改變所導(dǎo)致的疾病不全是BV。

2.1診斷方法 BV通常用革蘭氏染色法來診斷，而AV的診斷則需借助于顯微鏡濕片法，這樣不僅可以檢測出基底旁上皮細(xì)胞而且還能更好的區(qū)分含有中毒性顆粒的白細(xì)胞和正常白細(xì)胞。

2.2宿主免疫反應(yīng) AV引起宿主陰道局部免疫反應(yīng)增強(qiáng)，與BV的陰道局部免疫反應(yīng)則受到抑制。如單純的BV，不會引起體內(nèi)中性白細(xì)胞尤其是含有中毒性顆粒的白細(xì)胞的數(shù)量增多，更不會檢出基底旁上皮細(xì)胞。

2.3致病菌株 BV的致病菌主要是過度生長的厭氧菌，如陰道加德納氏菌屬、擬桿菌屬 、普氏菌屬和消化鏈球菌屬等；而AV的致病菌則是需氧的腸道共生菌，如大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、b族鏈球菌 (GBS)和腸球菌等[5]。然而， AV也有中間過渡形態(tài)存在，例如，AV與正常菌群或與BV菌群共存的混合菌群(圖1)。這種AV-BV的混合菌群可能是BV與AV之間轉(zhuǎn)換的一種過渡狀態(tài)，但更像是一種兩者共存的混合感染。

注:從左到右顯示的是乳桿菌分級的逐漸變化過程。從上至下，最上層是在需氧環(huán)境生存的菌群；最下層是在厭氧環(huán)境生存的菌群；中間層，則是混合菌群[7]。

2.4臨床表現(xiàn) BV主要表現(xiàn)為陰道異常分泌物明顯增多，呈稀薄均質(zhì)狀或稀糊狀，為灰白色、灰黃色或乳黃色，帶有特殊的魚腥臭味。由于堿性前列腺液可造成胺類釋放，故表現(xiàn)為性交時或性交后臭味加重。月經(jīng)期陰道pH值升高，故經(jīng)期時或經(jīng)期后臭味也可加重。尚有不同程度的外陰灼熱感，外陰瘙癢，有的患者出現(xiàn)性交痛。陰道粘膜上皮在發(fā)病時無明顯充血表現(xiàn)。AV主要表現(xiàn)為淡黃色陰道分泌物增加，陰道粘膜充血伴有不同程度的糜爛，有明顯的燒灼痛、刺痛和性交痛，此外,它沒有魚腥胺味。

3 發(fā)病機(jī)制和免疫

AV和BV除了鏡檢特點不同之外，它們在宿主中所引起的局部免疫反應(yīng)也并不相同。BV可使促炎性介質(zhì)IL-1β升高，但不會引起IL-6 和 IL-8升高，而AV時產(chǎn)生大量的IL-1β，IL-6急劇增加。有研究表明，IL-6 和 IL-8和不良妊娠結(jié)局有關(guān)[6]。因此AV患者發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險也會相應(yīng)增高[7]。有些研究[8]表明陰道感染、陰道分泌物及羊水中IL-6 和 IL-8的含量增加與絨毛膜羊膜炎、胎膜早破和早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)。

AV最常見的是大腸桿菌感染，它可經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)而被分離。大腸桿菌是引起新生兒敗血癥的最常見原因之一，而且常在絨毛膜羊膜炎的胎盤組織中被檢測出，但它在陰道炎中所起的作用仍備受爭議。在一項研究中,對425例陰道感染婦女的陰道分泌物進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)時，分離出來的只有大腸桿菌，并且98%的患者體內(nèi)此類大腸桿菌的基因型屬于相同的亞群[9]。這種菌株與內(nèi)臟、血液或腦脊液中分離出的大腸桿菌菌株不同,它們在陰道感染患者的菌群種系中組成了一個特殊的獨立亞群。因此我們猜想，陰道環(huán)境中特定亞型的大腸桿菌可能會引起婦女陰道感染。在巴基斯坦，陰道感染仍是一大醫(yī)學(xué)難題，在大多數(shù)陰道感染復(fù)發(fā)者的陰道分泌物中，金黃色葡萄球菌的檢出率最高，其次是革蘭陰性腸桿菌 (大腸桿菌)和革蘭陽性球菌[10]。大量研究證據(jù)表明異常乳桿菌分級(Ⅱb和Ⅲ級) 是不良妊娠結(jié)局的重要指標(biāo)[11-14]，但其在患有大腸桿菌感染的AV孕婦與患有大腸菌群或GBS感染但未患AV的孕婦之間有所不同，因此仍需進(jìn)一步比較。同時，根據(jù)陰道菌群的培養(yǎng)分析，抗生素治療陰道感染的有效性仍需進(jìn)一步證實。

4 流行病學(xué)

AV沒有明確的發(fā)病率。在一項研究中提到孕35～37周婦女GBS定植引起的妊娠AV發(fā)病率為7%～25%。由于孕婦體內(nèi)雌激素的含量大幅度升高，妊娠期重度AV尤其是伴有基底旁細(xì)胞增加的AV發(fā)病率并不高。對139例里加孕婦篩查只有1例患有嚴(yán)重AV，14例患有中度AV(10%)，與BV的發(fā)病率(9.4%)[15]相似。對759例比利時孕婦篩查只有8.3%的孕婦攜帶AV球菌[11]。

目前還沒有統(tǒng)一的AV篩查工具。有些研究用非特異標(biāo)記物，如陰道pH值的改變作為妊娠期陰道菌群異常的診斷指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)pH升高的婦女40%患有BV，但未檢出患有AV[16]。因此，能否把pH值作為AV的篩查工具還需進(jìn)一步的研究。

5 不良的妊娠結(jié)局

5.1流產(chǎn) 研究表明動物的著床失敗與大腸桿菌代謝產(chǎn)生的脂多糖和抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)物增加有關(guān)[17-18]，但沒有研究說明人的受孕或自然流產(chǎn)與癥狀性AV或AV桿菌有關(guān)，只有個別案例報道大腸桿菌的致病性血清型與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)[19]。

5.2宮內(nèi)需氧菌感染和絨毛膜羊膜炎 Romero等[20]研究表明，在絨毛膜羊膜炎、早產(chǎn)和新生兒腦室周圍白質(zhì)軟化和腦癱等不良妊娠結(jié)局的病因?qū)W中，宮內(nèi)感染和炎癥，以及上行性感染所致的炎癥因子IL-6和IL-8增加起著重要作用。有研究[21]報道BV可引起妊娠期婦女的不良妊娠結(jié)局，但是在多數(shù)案例中，新生兒敗血癥等不良妊娠結(jié)局并不是由與BV相關(guān)的厭氧菌引起的，而是由需氧菌(主要是GBS、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和典型的AV菌群)所引起。Rezeberga等[22]研究表明，孕12周前孕婦進(jìn)行首次產(chǎn)前檢查，如果查出有AV的臨床特征并細(xì)菌培養(yǎng)出有關(guān)菌群，則其患絨毛膜羊膜炎及胎兒臍帶炎的風(fēng)險會有所增加[23]。

Seong等[24]認(rèn)為胎膜的完整性和宮頸松弛度與婦女宮內(nèi)感染和早產(chǎn)密切相關(guān)。在3例早產(chǎn)孕婦個案報道中，培養(yǎng)出的菌群都有需氧的革蘭陽性球菌和桿菌。GBS和革蘭陰性桿菌是宮內(nèi)感染和絨毛膜羊膜炎的常見原因，常會導(dǎo)致妊娠中期流產(chǎn)。目前檢測宮內(nèi)細(xì)菌感染的細(xì)菌培養(yǎng)技術(shù)還不夠靈敏，如果應(yīng)用核酸擴(kuò)增技術(shù)，宮內(nèi)感染的細(xì)菌檢出率將會明顯增加[25]。

5.3早產(chǎn) 妊娠早期陰道微生態(tài)異常是不良妊娠結(jié)局的危險因素之一，對其風(fēng)險評價的研究結(jié)果一致認(rèn)為：妊娠早期陰道內(nèi)需氧的異常菌群是早產(chǎn)、絨毛膜羊膜炎和新生兒臍帶炎發(fā)生的顯著風(fēng)險[11-12，22]。因此，陰道需氧菌的出現(xiàn)和過度生長與早產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)。

6 AV的治療

6.1抗生素 目前，妊娠和非妊娠婦女AV尚無有效標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。AV患者體內(nèi)的炎癥因子，包括中性白細(xì)胞和基底旁細(xì)胞，僅用抗生素治療效果并不明顯。一些研究表明，應(yīng)用抗生素治療宮內(nèi)感染及由此引發(fā)早產(chǎn)時，甲硝唑治療未能控制BV婦女的早產(chǎn)發(fā)生率[26]。而且大多數(shù)研究采用的是5～7天的藥物單程療法，藥物治療后也未對患者的治愈情況進(jìn)行有效評估，所以不能肯定抗生素用藥的治療效果，還需進(jìn)一步研究評價其最佳治療方案。一些局部應(yīng)用非吸收性的抗生素可能較為有效，因為促使陰道形成有利的抗炎環(huán)境[27]。局部應(yīng)用非吸收性抗生素在治療腸道炎癥疾病如克羅恩病、憩室炎和潰瘍性結(jié)腸炎時，其治愈率高[28-30]，而且在體內(nèi)不被吸收，因此探索這種抗生素在治療陰道菌群異常中的潛在作用將有益于孕期AV的治療。

6.2益生菌 酸化陰道或使用益生菌治療孕婦陰道菌群異常的效果尚不明確,目前關(guān)于這方面的研究還很少，而針對AV的研究更少。1990年Holst 和 Garnier[31]報道小樣本孕婦用乳酸桿菌活菌膠囊治療BV的效果明顯，但這項研究并未進(jìn)行大樣本研究,也沒有在AV相關(guān)菌株婦女中得到驗證。采用隨機(jī)對照試驗方法對益生菌治療陰道炎的循證研究中發(fā)現(xiàn)，口服或陰道應(yīng)用含有乳酸菌的奶制品和乳酸桿菌活菌膠囊后，陰道感染明顯減低[32]，但無妊娠期婦女用藥方面的研究。

7 展望

7.1AV的診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前沒有規(guī)范化、被大家公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管AV和BV都是由陰道菌群失調(diào)引起的陰道炎，但二者在很多方面不同，診斷方法也各不相同。國內(nèi)關(guān)于BV的研究有很多，但對AV的研究還很少。

7.2AV對妊娠結(jié)局的影響 盡管越來越多的研究表明，AV陰道菌群異常狀態(tài)與BV一樣，對妊娠結(jié)局可能產(chǎn)生不良影響，使早產(chǎn)、絨毛膜羊膜炎和臍帶炎的發(fā)生風(fēng)險增加，但系統(tǒng)評價表明AV對早產(chǎn)、胎膜早破、胎兒感染和神經(jīng)損傷的影響尚有待于研究。

7.3AV的最佳治療方案 目前對妊娠期AV的最佳治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有研究表明，在比較克林霉素與甲硝唑?qū)θ焉锲趮D女陰道菌群異常的治療效果時，克林霉素的治療效果會更好。非吸收性的抗生素，如卡那霉素或利福昔明，陰道局部用藥的治療效果尚需進(jìn)一步探討。重復(fù)使用微生態(tài)制劑可以作為一種新型的治療方案，但是關(guān)于孕期用藥效果的研究卻很少，不足以由此確定AV的最佳治療方案。

目前國內(nèi)對妊娠期需氧菌性陰道炎的研究還很少，AV的流行病學(xué)、病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制尚不明確，AV對妊娠結(jié)局的影響還有待于進(jìn)一步研究。此外，醫(yī)學(xué)界關(guān)于AV的診斷標(biāo)準(zhǔn)和最佳治療方案還沒有達(dá)成一致見解，尤其是妊娠期AV的診斷與治療尚存有爭議。建議對中孕期婦女進(jìn)行AV和BV篩查并給予及時治療，但目前尚無科學(xué)的證據(jù)支持并有待于進(jìn)行可行性評估這項策略的實施。

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