FOLFOX7方案對(duì)進(jìn)展期胃癌新輔助化療的療效分析

張 力，李向陽，盧 翔，張 慶

FOLFOX7方案對(duì)進(jìn)展期胃癌新輔助化療的療效分析

張 力1，李向陽1，盧 翔1，張 慶2

目的探討FOLFOX7方案對(duì)進(jìn)展期胃癌新輔助化療的有效性和安全性。方法將66例進(jìn)展期胃癌患者隨機(jī)分為治療組(新輔助化療+手術(shù)組)33例，對(duì)照組(單純手術(shù)組)33例。治療組術(shù)前進(jìn)行新輔助化療(FOLFOX7方案)2個(gè)周期。觀察兩組手術(shù)后腫瘤原發(fā)病灶的緩解情況、手術(shù)切除率、組織學(xué)療效、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率及化療的不良反應(yīng)。結(jié)果新輔助化療組的手術(shù)切除率達(dá)93.9%，獲得根治性切除率達(dá)57.6%，均明顯高于對(duì)照組(78.8%，36.4%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.234，P=0.0394;χ2=3.911，P=0.048)。兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。結(jié)論進(jìn)展期胃癌應(yīng)用FOLFOX7方案新輔助化療療效顯著，耐受性良好。

進(jìn)展期胃癌;新輔助化療;外科手術(shù)

采用擴(kuò)大切除并增加淋巴結(jié)清掃范圍后，胃癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍然較高，預(yù)后較差［1］。如何提高胃癌的手術(shù)切除率是目前臨床研究的熱點(diǎn)。近年來，胃癌術(shù)前應(yīng)用新輔助化療日益受到重視，但尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究于2009－11至2010－11應(yīng)用FOLFOX7方案對(duì)Ⅲ、Ⅳ期進(jìn)展期胃癌術(shù)前行新輔助化療，并與常規(guī)手術(shù)組進(jìn)行比較，探討FOLFOX7方案新輔助化療的有效性和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 我院收治的進(jìn)展期胃癌66例，其中男41例，女 25例;年齡 25～71歲，平均(49.24±9.16)歲。TNM 分期(UICC/AJCC，2010):Ⅲa期24例，Ⅲb期30例，Ⅳ期12例。66例隨機(jī)分為治療組(新輔助化療+手術(shù)組)33例，對(duì)照組(單純手術(shù)組)33例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤特征、浸潤程度等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 入組條件 (1)治療前均經(jīng)胃鏡下活組織病理學(xué)診斷證實(shí)為胃腺癌;(2)按臨床分期，術(shù)前胃鏡、腹部B超、CT及全身骨掃描等檢查均證實(shí)為局部進(jìn)展期(Ⅲ、Ⅳ期)胃癌，且排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;(3)既往未行抗腫瘤治療的初治患者;(4)心、肝、腎及血液學(xué)檢查正常，無化療禁忌證;(5)Kamofsky評(píng)分＞70分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月;(6)手術(shù)后均行病理學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)檢查;(7)患者知情同意。

1.3 治療方法 對(duì)照組完善術(shù)前檢查后，無手術(shù)禁忌，行常規(guī)手術(shù)治療。治療組術(shù)前完善檢查后，給予FOLFOX7方案新輔助化療，具體方案:奧沙利鉑(Oxaliplatin)120 mg/m2，靜脈滴注，d1;甲酰四氫葉酸鈣(calcium formyltetrahydrofolat，CF)400 mg/m2，靜脈滴注，d1;氟尿嘧啶(fluorouracil，5－Fu)2400 mg/m2靜脈泵持續(xù)給藥，48 h。14 d為1周期，共化療2個(gè)周期。化療結(jié)束2周后，行胃鏡、腹部B超及CT等檢查評(píng)價(jià)療效，之后行手術(shù)治療。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 療效評(píng)估 通過胃鏡、上消化道鋇透及CT影像學(xué)評(píng)估測量病灶大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶大小。療效評(píng)價(jià)分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，病情穩(wěn)定(SD)和病情進(jìn)展(PD)。以CR+PR統(tǒng)計(jì)有效率(RR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。評(píng)估胃癌手術(shù)切除率及根治程度。

1.4.2 病理學(xué)檢查評(píng)估 病理組織學(xué)改變參照胃癌化療組織學(xué)療效評(píng)定進(jìn)行［2］。

1.4.3 化療毒性反應(yīng)評(píng)估 定期檢查肝、腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)，依據(jù)美國癌癥研究所常見毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI－ CTC)3.0 版評(píng)價(jià)不良反應(yīng)［3］。觀察手術(shù)后并發(fā)癥，傷口愈合情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 14.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 化療療效 治療組化療有效率為51.5%，疾病控制率為84.8%(表1)。有24例(72.8%)出現(xiàn)不同程度臨床癥狀緩解，其中14例疼痛減輕，7例幽門梗阻緩解，3例消化道癌性出血停止。

表1 FOLFOX7方案治療進(jìn)展期胃癌的臨床療效 (n;%)

2.2 手術(shù)切除率 治療組手術(shù)根除率達(dá)57.6%(19/33)，手術(shù)切除率(根治性切除術(shù)+姑息性切除術(shù))達(dá)93.9%(31/33);對(duì)照組的手術(shù)根除率為33.3%(11/33)，手術(shù)切除率為75.8%(25/33)。兩組手術(shù)根除率 (χ2=3.911，P=0.048)及手術(shù)切除率(χ2=4.234，P=0.0394) 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組無圍術(shù)期死亡病例。

2.3 術(shù)后腫瘤組織病理改變情況 治療組部分患者腫瘤組織鏡下可見邊緣壞死灶，1例術(shù)后標(biāo)本肉眼未見明顯腫瘤，鏡下見變性壞死細(xì)胞及纖維組織增生。組織學(xué)效果:輕度有效10例，中度有效8例，顯效1例。

2.4 不良反應(yīng) 治療組化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)有:乏力、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、靜脈炎等(表2)，經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，均可耐受。無一例因化療藥物的不良反應(yīng)而退出研究，無一例發(fā)生與治療相關(guān)的死亡及感染。

表2 FOLFOX7方案化療藥物的不良反應(yīng) (n;%)

2.5 手術(shù)后并發(fā)癥 治療組發(fā)生切口感染6例，腹腔感染4例，出血3例，吻合口瘺3例，吻合口梗阻2例，殘胃功能性排空障礙5例，腸梗阻3例，其他3例;對(duì)照組發(fā)生切口感染4例，腹腔感染3例，出血4例，吻合口瘺2例，吻合口梗阻2例，殘胃功能性排空障礙4例，腸梗阻4例，其他3例。兩組手術(shù)并發(fā)癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討 論

盡管絕大多數(shù)早期胃癌通過手術(shù)可以獲得治愈，但手術(shù)不能改變殘留癌細(xì)胞局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性，尤其是進(jìn)展期胃癌，術(shù)后局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可高達(dá)60%以上［4］，成為手術(shù)治療失敗的主要原因。而傳統(tǒng)的術(shù)后輔助化療，結(jié)果令人不甚滿意。1982年Frei［5］首先提出了新輔助化療的概念。新輔助化療是指在惡性腫瘤局部治療、手術(shù)或放療前給予的全身或局部化療，也稱術(shù)前化療。Wilke等［6］報(bào)道了經(jīng)剖腹探查無法手術(shù)切除的34例進(jìn)展期胃癌，給予EAP方案化療后，33例成功施行了二次手術(shù)切除，術(shù)后緩解率(CR+PR)為70%。隨之，許多研究報(bào)道，對(duì)不能切除的局部進(jìn)展期胃癌，新輔助化療可以提高再次手術(shù)切除的概率而無致命性并發(fā)癥，并可以有效延長患者的生存期［7－10］。

目前，新輔助化療方案大多采用胃癌根治術(shù)后的輔助化療方案。由于既往研究報(bào)道的EAP方案［6］、FP(5 －FU、順鉑)方案［11］、PMUE(順鉑、絲裂霉素、喃氟啶、依托泊苷)方案［12］，以及 FADE(5－FU、表柔比星、順鉑、依托泊苷)方案［13］等，都因有不同程度的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、心臟毒性等，致使許多患者中斷化療，極大地影響治療效果。因此尋找理想的進(jìn)展期胃癌新輔助化療方案仍在探索之中。

奧沙利鉑(L－OHP，OXA)，又稱草酸鉑，與5－FU有協(xié)同作用，且無心、腎、耳毒性，不引起脫發(fā)，血液毒性少于卡鉑，胃腸道毒性輕于順鉑。Ⅲ/Ⅳ級(jí)過敏反應(yīng)發(fā)生率僅有2%［14］。此外，目前認(rèn)為含有四氫葉酸鈣(CF)的方案［15］可能是胃癌新輔助化療較為理想的方案，因?yàn)镃F可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。

本研究表明，采用改良的FOLFOX7新輔助化療方案治療進(jìn)展期胃癌，化療后有不同程度的臨床癥狀緩解，疼痛明顯減輕，腫瘤大小及侵及程度明顯縮小，化療有效率達(dá)51.5%，疾病控制率達(dá)84.8%?；熀蠼M織學(xué)效果明顯，為根治性手術(shù)創(chuàng)造了良好條件，并為制定術(shù)后化療方案提供了依據(jù)。治療組中57.6%患者經(jīng)新輔助化療后得到根治性切除，手術(shù)總切除率達(dá)93.9%，均明顯高于對(duì)照組(33.3%，75.8%)。本研究還顯示，F(xiàn)OLFOX7方案化療不良反應(yīng)輕，Ⅲ/Ⅳ度消化道反應(yīng)發(fā)生率較低，無Ⅳ度骨髓抑制，患者耐受好。此外，通過醫(yī)師化療前對(duì)患者的用藥指導(dǎo)，以及化療期間使用營養(yǎng)神經(jīng)藥物預(yù)防性治療，多數(shù)患者僅出現(xiàn)輕度神經(jīng)毒性，并在化療結(jié)束后癥狀消失或減輕?；熗瓿陕?00%，無一例出現(xiàn)感染和化療相關(guān)性死亡。

綜上所述，進(jìn)展期胃癌新輔助化療是安全、有效的，可增加手術(shù)切除的可能性，有助于防止或延緩腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。但因本研究例數(shù)不多，該方案對(duì)長期生存率的影響及不同病理類型的療效等方面還有待進(jìn)一步深入研究。

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Effectiveness of neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX7 in advanced gastric cancer

ZHANG Li1，LI Xiangyang1，LU Xiang1，and ZHANG Qing2.1.First Department of Surgery;Shaanxi Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces，Xi’an 710054，China.2.Institute of Liver Transplantation，General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force，Beijing 100039，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and toxicity of neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX7 in the treatment of advanced gastric cancer.Methods Sixty－six patients with advanced gastric cancer were enrolled and were randomized to groups treated with or without neoadjuvant chemotherapy before operation(n=33/group).Preoperative chemotherapy with two cycles of FOLFOX7 were administered.The response in the primary tumor，resection rate and the chemotherapy toxicity were observed after neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX7.Results The overall resection rate and radical resection rate in the operation with neoadjuvant chemotherapy group(93.9%and 57.6%)were higher than those in the operation without neoadjuvant chemotherapy group(78.8%and 36.4%).There were significant differences in the overall resection rate and radical resection rate between the two groups(χ2=3.911，P=0.048 and χ2=4.234，P=0.0394)，while no significant change in complication incidence rate between the two groups.Histopathogical responses were evaluated as mild，moderate and marked in 3，4 and l cases，respectively.Conclusions FOLFOX7 is an effective and well－ tolerated medicament as neoadjvant chemotherapy for the patients with advanced gastric cancer.

advanced gastric cancer;neoadjuvant chemotherapy;surgery

R573.9

張 力，男，1959年出生。本科學(xué)歷，主任醫(yī)師。主要從事腫瘤外科的研究工作。

1.710054 西安，武警陜西總隊(duì)醫(yī)院普通外科;2.100039北京，武警總醫(yī)院肝移植研究所

張 慶:E－mail:zqy6920@yahoo.com.cn

(2012－07－25收稿 2012－10－18修回)

(責(zé)任編輯 尤偉杰)