聽(tīng)神經(jīng)病譜系障礙的電生理學(xué)

1 介紹

聽(tīng)神經(jīng)病聽(tīng)力損失(ANHL)的診斷是基于耳蝸微音電位(CM)能夠引出，同時(shí)聽(tīng)神經(jīng)復(fù)合動(dòng)作電位(CAP)和聽(tīng)性腦干反應(yīng)(ABR)的缺失或嚴(yán)重異常。用聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(AEPs)診斷ANHL是容易的，但能否用聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位來(lái)鑒別診斷聽(tīng)神經(jīng)病的類型或病變部位？AEPs能否用于預(yù)測(cè)患者的言語(yǔ)感知(speech perception)能力？本文總結(jié)了該領(lǐng)域的研究進(jìn)展，并提出一些研究方向，以期實(shí)現(xiàn)用電生理學(xué)指標(biāo)來(lái)預(yù)估患者言語(yǔ)感知能力的目標(biāo)。

有關(guān)ANHL電生理學(xué)研究的綜述包括了從周邊到中樞的組織結(jié)構(gòu)，從耳蝸及第Ⅷ神經(jīng)水平、腦干水平(包括那些由言語(yǔ)聲和穩(wěn)態(tài)調(diào)制聲誘發(fā)的AEPs)、丘腦-皮層的神經(jīng)通路及大腦皮層水平討論聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(AEPs)的發(fā)生部位和機(jī)制，以及聲刺激和電刺激兩種刺激模式。重點(diǎn)在于甄別出AEPs反應(yīng)中對(duì)于預(yù)估言語(yǔ)感知效果有價(jià)值的特征參數(shù)。

2 耳蝸和第八神經(jīng)聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位：耳蝸微音電位、總和電位和復(fù)合神經(jīng)動(dòng)作電位

ANHL最早見(jiàn)于Chisin等(1979)的報(bào)道。文中指出13例小兒有9例聽(tīng)力損失并伴新生兒高膽紅素血癥，其耳蝸微音電位(CM)存在而ABR缺失。作者認(rèn)為這為“新生兒高膽紅素血癥后的聽(tīng)力損失為聽(tīng)神經(jīng)受損而毛細(xì)胞存活”提供了功能性的證據(jù)。有關(guān)高膽紅素血癥和ANHL的關(guān)系現(xiàn)已明確(Shapiro, 2003)。頭皮能記錄到CM的存在而第Ⅷ神經(jīng)復(fù)合動(dòng)作電位(CAP)或ABR缺失，現(xiàn)在也已作為聽(tīng)神經(jīng)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(Berlin 等, 1998; Rance 等, 1999; Rance and Briggs, 2002)。在ANHL中，當(dāng)OAE缺失或異常時(shí)，CM仍然存在(Deltenre 等, 1999)，顯然，CM和OAE的產(chǎn)生機(jī)制是不同的，后者需要耳蝸放大器，而前者不需要。

CM是一種胞外的交流感受器電位，能嚴(yán)格復(fù)制刺激聲的聲學(xué)波形。當(dāng)外毛細(xì)胞(OHC)的纖毛彎曲導(dǎo)致離子通道打開(kāi)時(shí)，外毛細(xì)胞出現(xiàn)極化和去極化，CM即產(chǎn)生于此時(shí)的外毛細(xì)胞電流。從圓窗或鼓岬記錄到的CM產(chǎn)生于耳蝸底回的OHC。

總和電位(SP)是另一種耳蝸感受器電位。SP是一個(gè)胞外直流(DC)感受器電位，由OHC和內(nèi)毛細(xì)胞(IHC)共同產(chǎn)生，根據(jù)刺激強(qiáng)度和頻率的不同，SP可能為正或負(fù)。在鼓階和前庭階使用不同電極記錄時(shí)，刺激頻率等于和高于最佳頻率位置時(shí)，SP是負(fù)電位，低于最佳頻率位置時(shí)是正電位，這種負(fù)向性符合毛細(xì)胞的興奮去極化，當(dāng)刺激頻率低于最佳頻率位置而刺激強(qiáng)度增加時(shí)，SP變?yōu)樨?fù)電位。有一些證據(jù)表明高頻率和高刺激強(qiáng)度的SP是由底回的IHC產(chǎn)生的電流支配的。純音刺激誘發(fā)CM和SP時(shí)，AC成分(CM)隨頻率增加而減少，而DC成分的SP仍然存在。然而可觀察到在頭皮記錄的CM，SP可以通過(guò)穿鼓膜電極很好地獲得，也可以使用近鼓膜電極記錄到。

第Ⅷ顱神經(jīng)CAP可以通過(guò)頭皮、近鼓膜、穿鼓膜電極記錄到。和CM、SP不同，CAP是一種神經(jīng)反應(yīng)，產(chǎn)生于螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，它是聽(tīng)神經(jīng)上很多動(dòng)作電位進(jìn)行排放式發(fā)放的總體效應(yīng)。用短聲刺激引發(fā)的CAP反應(yīng)主要產(chǎn)生于最佳頻率4 kHz處的聽(tīng)神經(jīng)纖維的同步放電。CAP是一種給聲反應(yīng)，它的閾值、潛伏期和振幅與刺激的頻率和強(qiáng)度相關(guān)。

Starr等(2001)評(píng)估了33例聽(tīng)神經(jīng)病患者的CM和SP的振幅，使用頭皮電極記錄和高強(qiáng)度的短聲引出反應(yīng)。這組患者的純音平均聽(tīng)閾為57 dB HL，57耳引出CM，其中37耳引出TEOAE；盡管在TEOAE引出時(shí)，CM平均幅值比較大，但是TEOAE缺失的，CM振幅沒(méi)有顯著不同。將ANHL組的CM振幅與聽(tīng)力正常對(duì)照組相比較：CM的平均振幅隨年齡增長(zhǎng)而降低，然而13例ANHL患者中，有21耳與相應(yīng)年齡的正常組相比，有異常增大的CM振幅。CM振幅異常增大的患者年齡均小于10歲，但在ANHL組中的純音聽(tīng)力損失程度沒(méi)有區(qū)別。CM振幅在正常范圍的患者，其臨床特征(包括高危因素、其它病因?qū)W、周圍神經(jīng)病等)無(wú)差異。13例ANHL患者在高強(qiáng)度短聲刺激時(shí)可記錄到ABR的波V，波V引出與波V缺失的患者的CM振幅無(wú)差異。只有50%的受試者(ANHL或正常對(duì)照組)引出SP，由于數(shù)據(jù)有限而無(wú)法進(jìn)行比較。增大的CM振幅僅僅出現(xiàn)在年齡較小的ANHL患者中，對(duì)照組中在這個(gè)年齡段的只有4例。因此，由于ANHL組年齡小的患者較多，不清楚增大的CM振幅是不正常的反應(yīng)，還是樣本偏差造成的。Young(2000)收集了26例新生兒的短聲誘發(fā)的CM振幅的正常數(shù)據(jù)，刺激和記錄方法與Starr 等(2001)使用的相似，所有測(cè)試的嬰兒短聲誘發(fā)的ABR和DPOAE正常。表1列出了CM振幅-強(qiáng)度函數(shù)，這些數(shù)值與Star等報(bào)道的CM異常增大的結(jié)果相似。

表1 嬰兒短聲誘發(fā)的CM振幅(峰峰值)

如果鐙骨肌反射或內(nèi)側(cè)橄欖耳蝸束(MOCB)反射引起的OHC的抑制反應(yīng)沒(méi)有減弱，CM可能異常增大，橄欖耳蝸束調(diào)節(jié)的鐙骨肌反射消失和抑制是ANHL的標(biāo)志。另外一種情況則可能是MOCB反射尚未成熟的新生兒其對(duì)側(cè)抑制效應(yīng)尚未形成，在小兒早期持續(xù)存在的“新生兒”CM振幅提示可能傳出抑制障礙。

一些極重度耳聾的患兒，經(jīng)穿鼓膜(圓窗)記錄到一個(gè)增大的SP，被稱為“異常正電位(abnormal positive potential,APP)(O’ Leary et al, 2000)，APP的振幅是正常人SP-CAP幅度的2～3倍，并且持續(xù)時(shí)間比典型SP-CAP復(fù)合波長(zhǎng)3～4倍，在疑為極重度耳聾的431例患兒中，8%可記錄到APP。在高強(qiáng)度短聲刺激時(shí)，所有記錄到APP的患兒都未記錄到ABR的波V。存在APP的患兒除2例外，其他的純音聽(tīng)閾都在極重度聽(tīng)力損失范圍。存在APP的患兒臨床病史與其他ANHL相同，包括缺氧、核黃疸、早產(chǎn)等。O’ Leary等提供了26例存在APP的患兒治療結(jié)果數(shù)據(jù)，12例使用助聽(tīng)器后有很好的言語(yǔ)和語(yǔ)言發(fā)展，另12例不能受益于聲放大裝置，其中有8例植入了人工耳蝸，當(dāng)時(shí)未報(bào)告這些患兒進(jìn)一步的植入效果。

Santarelli 等(2008)對(duì)8例ANHL患者和16例聽(tīng)力正常的受試者進(jìn)行了穿鼓膜的耳蝸電圖測(cè)試，8例中有6例純音聽(tīng)力損失范圍在輕度或中度，2例為極重度。使用短聲刺激進(jìn)行CM、SP和CAP測(cè)試，ANHL的16耳均記錄到CM，CM振幅與對(duì)照組相比正常或增大。16耳中有5耳可觀察到CAP，另11耳中有7耳可以觀察到一個(gè)寬的、低振幅的、潛伏期延遲的、長(zhǎng)時(shí)程的負(fù)波。16耳中有8耳的CAP中可識(shí)別出SP，1耳可觀察到一個(gè)異常大的SP。用高速率的短聲評(píng)估SP和CAP的適應(yīng)性(利用神經(jīng)纖維對(duì)刺激具有適應(yīng)性的特征對(duì)該負(fù)波進(jìn)行甄別，判斷其來(lái)自神經(jīng)動(dòng)作電位還是感受器電位-譯者注)，發(fā)現(xiàn)了3種類型，2例未記錄到AP，高刺激速率的刺激未改變?cè)缙诜磻?yīng)(CM或SP)的潛伏期、時(shí)程或振幅。提示這是神經(jīng)前的電位記錄，并且說(shuō)明病變部位在內(nèi)毛細(xì)胞或聽(tīng)神經(jīng)纖維的末梢；3例可識(shí)別出SP和CAP，證明電位有相同的潛伏期和振幅改變，而對(duì)照組在短聲刺激下CAP幅度下降60%以上，SP下降 20%以上。這些發(fā)現(xiàn)提示部位在突觸后，影響聽(tīng)神經(jīng)；2例沒(méi)有記錄到SP和CAP的患者，使用高刺激速率短聲，發(fā)現(xiàn)刺激后電位的振幅降低，振幅降低的程度與對(duì)照組記錄到的CAP相似，提示產(chǎn)生在神經(jīng)部分。研究表明這可能是樹(shù)突電位，反映了無(wú)髓鞘神經(jīng)纖維的持續(xù)去極化(即為一個(gè)胞外負(fù)性場(chǎng)電位)，還不足以產(chǎn)生一個(gè)聽(tīng)神經(jīng)近端的動(dòng)作電位。

Whereas Santarelli 等(2008)使用一個(gè)適應(yīng)技術(shù)來(lái)定位，McMahon等(2008)在他們的實(shí)驗(yàn)中使用不同頻率的刺激聲來(lái)決定ANHL突觸前和突觸后的機(jī)制，他們推斷這種8 kHz短純音的反應(yīng)(穿鼓膜記錄的)是IHC的一個(gè)感受器電位。他們測(cè)量了14例ANHL患者的SP和CAP，28耳中有2耳SP和CAP缺失；15耳證明有一個(gè)潛伏期延遲和增大的SP，如O’Leary等(2000)描述的類型；11耳的SP潛伏期正常，跟隨著“寬的”(長(zhǎng)時(shí)程的)負(fù)電位，與正常AP的潛伏期隨強(qiáng)度變化的特征不同，這種電位被認(rèn)為是樹(shù)突電位(dendritic potential, DP)。增大的、潛伏期延遲的SP認(rèn)為是突觸前損傷，而跟隨DP之后的潛伏期正常的SP被劃分為突觸后損傷。這些發(fā)現(xiàn)含義在以后回顧分析電刺激ABR(EABR)中討論。

突觸前損傷患者的SP幅度增大、潛伏期延遲，可能是由于神經(jīng)遞質(zhì)釋放中斷，典型的例子是Otoferlin基因突變。Otoferlin是一個(gè)位于IHC帶狀突觸的跨膜蛋白，被認(rèn)為是囊泡的胞外分泌所必需。McMahon等(2008)提出另一種突觸前障礙的機(jī)制，即內(nèi)毛細(xì)胞束啟動(dòng)點(diǎn)成為“閉合”或“沉默”點(diǎn)的一個(gè)靜態(tài)偏移，和(內(nèi)淋巴積水, EH)機(jī)制相似，增大的SP振幅是它的一個(gè)特點(diǎn)。對(duì)于EH，增大的SP被認(rèn)為是由于基底膜向鼓階的偏置，離子通道改變到一個(gè)“閉合”狀態(tài)，因此改變了正常的耳蝸機(jī)-電性能。令人關(guān)注的是，低頻聽(tīng)力損失是EH和ANHL都有的特點(diǎn)，但McMahon等并未提出ANHL啟動(dòng)點(diǎn)的變化機(jī)制。

穿鼓膜的耳蝸電圖比頭皮記錄的方法提供了更好的耳蝸和第Ⅷ顱神經(jīng)電位記錄的方法。潛伏期延遲、幅度增大的SP(即APP)的出現(xiàn)，與感受器或突觸前損傷相吻合，相當(dāng)于CAP產(chǎn)生前的部位(即沿著聽(tīng)神經(jīng)纖維的脫髓鞘過(guò)程)。對(duì)這些病例給出電刺激來(lái)誘發(fā)神經(jīng)的反應(yīng)應(yīng)該是有效的，因此，這個(gè)增大的、潛伏期延遲的SP可以預(yù)示耳蝸植入有一個(gè)很好的結(jié)果。相對(duì)來(lái)說(shuō)，那些SP正常但AP不正?；駾P明顯(提示不正常的去極化電位的形成)可能是突觸后或神經(jīng)功能不良在更靠近聽(tīng)神經(jīng)的部位，在這些病例中，電刺激末梢處理可能無(wú)效。

3 腦干誘發(fā)電位：ABR和ASSR

3.1ABR ABR缺失而耳蝸微音電位引出(Chisin等，1979)和/或正常，輕度、中度升高的純音聽(tīng)閾(Kraus等，1984)是“聽(tīng)神經(jīng)”或“聽(tīng)覺(jué)腦干”障礙的最初指征。Chisin等指出，耳蝸核可能是有高膽紅素血癥病史且引出CM而ABR缺失聾兒的病變部位。Kraus等將ABR缺失伴隨不嚴(yán)重聽(tīng)力損失者稱為“腦干功能障礙”。ABR潛伏期延長(zhǎng)、振幅下降或各波振幅比不正常及成分缺失常常與我們所知道的神經(jīng)病理相聯(lián)系，例如聽(tīng)神經(jīng)瘤、腦干腫瘤或脫髓鞘病如多發(fā)性硬化。當(dāng)耳蝸功能存在(誘發(fā)性耳聲發(fā)射、CM和/或中度或輕度聽(tīng)力損失)的患者出現(xiàn)這種類型的異常ABR時(shí)，說(shuō)明神經(jīng)通路存在障礙。在這些神經(jīng)性或所謂蝸后聽(tīng)力損失中，個(gè)別成分的存在和潛伏期以及波間期可遵循以下發(fā)生源確定病變部位：波I和波Ⅱ產(chǎn)生于聽(tīng)神經(jīng)，波Ⅲ～Ⅴ來(lái)源于橋腦和中腦聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)核和通路，即耳蝸核、上橄欖核和下丘(Moller，2007)。

在大多數(shù)(70%)聽(tīng)神經(jīng)病患者中，聲誘發(fā)的ABR缺失(Sininger 和 Oba，2001)，ABR能夠引出的患者，其波形也極度異常，但是并沒(méi)有有關(guān)異常的定量分析的報(bào)道。ANHL患者中，19%僅能觀察到波V，6%僅波Ⅲ和波V引出。只引出波V時(shí)，其振幅很低，潛伏期延長(zhǎng)，像一個(gè)寬大的正-負(fù)變化的電位，與正常人閾值強(qiáng)度附近的短聲反應(yīng)相似，或像同步化不好的低頻短純音ABR在中低強(qiáng)度的反應(yīng)。那些ABR不正常的ANHL患者的純音平均聽(tīng)閾比那些ABR引不出的要好，但ABR閾值與聽(tīng)力圖無(wú)相關(guān)性，平均純音聽(tīng)閾也不能預(yù)估言語(yǔ)感知能力。因此，聲誘發(fā)的ABR結(jié)合耳蝸功能測(cè)試可以用來(lái)鑒別ANHL，但不能預(yù)估ANHL的嚴(yán)重程度。

3.2電刺激誘發(fā)ABR(EABR) 有相當(dāng)大的一部分聽(tīng)神經(jīng)病患者植入了人工耳蝸。一些研究報(bào)道EABR的引出與植入之后的聽(tīng)力和言語(yǔ)感知相關(guān)，這些研究表明EABR可以用于預(yù)估電刺激的聽(tīng)覺(jué)效果。

Gibson和Sanli(2007)回顧分析了39例(78耳)聽(tīng)神經(jīng)病患者的耳蝸電圖，所有的患者都在之后進(jìn)行了耳蝸植入，并進(jìn)行了電刺激ABR測(cè)試，在人工耳蝸使用后1和2年評(píng)估了言語(yǔ)感知能力；耳蝸電圖和EABR的結(jié)果分為兩組：A)增大的CM和APP，正常的EABR(N=32)；B)增大的CM和APP，不正常的EABR(N=7)；結(jié)果與一組極重度感音神經(jīng)性聾植入人工耳蝸的患兒進(jìn)行對(duì)照比較，對(duì)照組均沒(méi)有增大的CM或APP(植入前)，并且EABR均正常(植入后)。A組ANHL患者(正常的EABR)的言語(yǔ)感知分類等級(jí)得分與對(duì)照組相比很高，在人工耳蝸使用2年后使用一些開(kāi)放項(xiàng)言語(yǔ)感知測(cè)試尤其明顯；B組ANHL患者與感音神經(jīng)性聾對(duì)照組和A組ANHL患者相比言語(yǔ)感知能力很低，在人工耳蝸使用2年后，他們才達(dá)到了對(duì)于言語(yǔ)聲的察覺(jué)、超音段音位的言語(yǔ)辨別以及元音的辨別和識(shí)別?？梢?jiàn)，CM振幅和APP不能預(yù)估言語(yǔ)感知能力，而EABR可以。

McMahon等報(bào)道了在手術(shù)中完成了EABR測(cè)試的14例小兒ANHL，其EABR被分為正常、Ⅱ-Ⅴ波存在、缺失(實(shí)際上是一條平線)和“形態(tài)差”四種類型(“形態(tài)差”指在當(dāng)時(shí)的強(qiáng)度下波形變化無(wú)明顯波峰)。比較了EABR和之前的(聲誘發(fā)的)SP和AP結(jié)果，顯示了SP+DP的患兒EABR波形很差，提示電刺激沒(méi)有改善神經(jīng)同步不良；那些有增大SP和/或殘余的AP的患兒有正常的EABR；雖然沒(méi)有提供言語(yǔ)感知的結(jié)果，但與Gibson和Sanli(2007)的報(bào)道吻合。因此，SP+DP耳蝸電圖的引出提示突觸后損傷，與波形差的EABR相關(guān)，進(jìn)而，與耳蝸植入后的言語(yǔ)感知結(jié)果較差相關(guān)聯(lián)。那些SP增大的患者，提示突觸前病變，有正常的EABR和很好的言語(yǔ)感知結(jié)果。

5例ANHL患兒的EABR的閾值、潛伏期和振幅與27例SNHL患兒的EABR比較(Runge-Samuelson等，2008)，在4/5的ANHL患者中，EABR閾值與SNHL患兒的閾值相差在1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)，但2/5的患者EABR潛伏期在電刺激閾值處異常的延長(zhǎng)；在閾值強(qiáng)度之上，ANHL的潛伏期會(huì)發(fā)生變化但在SNHL變化范圍之內(nèi)；ANHL的EABR振幅輕微低于SNHL組，且波V波形是“寬大的”但無(wú)法計(jì)量。盡管使用電刺激，ANHL患者的低振幅、寬大的反應(yīng)提示神經(jīng)同步化差。

關(guān)于EABR的參數(shù)與人工耳蝸植入后言語(yǔ)感知能力的相關(guān)研究已經(jīng)在成人語(yǔ)后聾患者中開(kāi)展(Brown等，1995；Firszt等，2002)，這些研究表明ABR閾值、振幅增長(zhǎng)的斜率和言語(yǔ)識(shí)別率有很小或沒(méi)有相關(guān)性，提示EABR的缺失或異常可能表明言語(yǔ)感知能力差，如Firszt等注意到3例言語(yǔ)感知能力最差者中有2例沒(méi)有識(shí)別出EABR，另1例EABR振幅很低。提示人工耳蝸的電刺激不足以促使神經(jīng)的同步化反應(yīng)，但可反映突觸后的神經(jīng)病變導(dǎo)致言語(yǔ)感知能力很差。

常規(guī)使用人工耳蝸的電極作為刺激源和記錄點(diǎn)來(lái)獲得電刺激誘發(fā)的CAP，在聽(tīng)神經(jīng)病患者中進(jìn)行ECAP和EABR測(cè)試是有用的，可以提供評(píng)估第Ⅷ神經(jīng)和高位腦干水平同步化的能力。

3.3ASSR 穩(wěn)態(tài)振幅和/或調(diào)頻音和調(diào)制的噪聲可以用于誘發(fā)“穩(wěn)態(tài)”聽(tīng)覺(jué)反應(yīng)。其發(fā)生機(jī)理在于神經(jīng)反應(yīng)“跟隨”調(diào)制頻率，而耳蝸的整合能力決定對(duì)載波頻率的反應(yīng)。因?yàn)锳SSR產(chǎn)生的神經(jīng)反應(yīng)決定于調(diào)制頻率，在70 Hz或更高速率時(shí)，ASSR反應(yīng)來(lái)源于腦干，當(dāng)調(diào)制頻率等于或低于40Hz時(shí)，ASSR反應(yīng)來(lái)源于皮層(但使用高調(diào)制頻率時(shí)，皮層的作用不能完全被排除，這可能與發(fā)育相關(guān))。高調(diào)制頻率的ASSR最初用于評(píng)估嬰兒和小兒的純音聽(tīng)閾，特別是那些有高危因素聽(tīng)力損失的患兒。在過(guò)去的15年中，很多報(bào)告集中于純音聽(tīng)閾和ASSR反應(yīng)閾的相關(guān)性研究，ASSR可對(duì)聽(tīng)閾做出較好評(píng)估，特別是那些中度或更重的SNHL，但并不適用于ANHL，ANHL患者即使ABR缺失，ASSR也可能引出。考慮到兩者共有的神經(jīng)發(fā)生源，這一結(jié)果是矛盾的。ASSR引出而ABR缺失可能有兩個(gè)原因，短聲或短音與調(diào)制純音的校準(zhǔn)和有效刺激強(qiáng)度是不同的；更重要的原因可能是ASSR所用的記錄方法對(duì)神經(jīng)反應(yīng)同步化的要求不像ABR那樣嚴(yán)格。在ABR測(cè)試中，低于100 Hz的EEG的能量通常被濾掉，而ASSR使用的高通濾波截止頻率通常在10 Hz或更低，盡管這可能記錄到更少的腦干同步化反應(yīng)，但卻可以記錄更多可以跟隨調(diào)制頻率的反應(yīng)，在記錄周期內(nèi)進(jìn)行整合疊加(通常疊加時(shí)間不短于1 000 ms，而ABR通常是10～20 ms)而獲得反應(yīng)波形。ABR缺失而ASSR引出可高度懷疑聽(tīng)神經(jīng)病的存在，盡管這可能也受到換能器的限制，獲得一個(gè)神經(jīng)前反應(yīng)(EOAE或CM)的測(cè)試對(duì)于診斷仍然是必要的。一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是聽(tīng)神經(jīng)病患者的純音聽(tīng)閾和ASSR反應(yīng)閾沒(méi)有相關(guān)性，即無(wú)論純音聽(tīng)閾如何，聽(tīng)神經(jīng)病患者的ASSR反應(yīng)閾在80 dB HL或更高(Attias et al，2006；Rance et al，1998；Rance和Briggs，2002；Rance et al，2005)，ASSR反應(yīng)閾不能用于判斷ANHL患者的聽(tīng)力損失的“嚴(yán)重程度”。

迄今為止，還未見(jiàn)報(bào)道成人或小兒ANHL調(diào)制頻率低于70 Hz的ASSR數(shù)據(jù)，在這些調(diào)制頻率下，ASSR產(chǎn)生于皮層。ANHL的兒童和成人在ABR缺失時(shí)仍可以獲得皮層誘發(fā)電位(這些研究在下文回顧)，所以很可能低調(diào)制頻率的ASSR也會(huì)存在。這種反應(yīng)成熟的時(shí)間過(guò)程持續(xù)很久，至今還沒(méi)有關(guān)于低調(diào)制頻率的ASSR作為嬰幼兒和小齡兒童功能發(fā)育的數(shù)據(jù)。Riquelme等(2006)獲得了新生兒40 Hz的ASSR，然而，大齡嬰兒和小齡兒童在這個(gè)頻率上的ASSR不穩(wěn)定(Stapells et al，1988)。直到了解更多神經(jīng)發(fā)育對(duì)ASSR的影響，才有可能將它納入到診斷和預(yù)后測(cè)試項(xiàng)目中來(lái)。

ASSR已經(jīng)用于評(píng)估成人的時(shí)間處理能力(Purcell et al，2004)，正常聽(tīng)力成人ASSR的調(diào)制頻率從20 Hz慢慢轉(zhuǎn)換到600 Hz。ASSR幅度和引出與幾種時(shí)間處理的感知測(cè)量方法作對(duì)比，結(jié)果提示電生理方法和感知的方法之間有相關(guān)性。ASSR可用于評(píng)估時(shí)間調(diào)制轉(zhuǎn)換功能，反過(guò)來(lái)，可以用于診斷ANHL也似乎是有道理的。至少，這種刺激模式以動(dòng)態(tài)方式測(cè)試了聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)，它的結(jié)果與時(shí)間處理的感知測(cè)量相關(guān)。

3.4言語(yǔ)誘發(fā)腦干反應(yīng) Kraus等研發(fā)了評(píng)估言語(yǔ)刺激的腦干誘發(fā)反應(yīng)的方法(Cunningham et al，2001；Johnson et al，2005)。輔音與元音結(jié)構(gòu)(/da/)誘發(fā)的復(fù)雜波形類似于刺激信號(hào)的時(shí)域波形，這種波形有一個(gè)瞬態(tài)的啟動(dòng)(波Ⅴ)，隨后對(duì)元音共振峰有頻率跟隨反應(yīng)。學(xué)習(xí)障礙的兒童及成人其言語(yǔ)聲誘發(fā)的腦干反應(yīng)與具有典型學(xué)習(xí)能力的人有顯著性差異。

ANHL患者不大可能有輔音啟動(dòng)反應(yīng)(波Ⅴ)，因此他們的結(jié)果異常。他們的反應(yīng)中是否有頻率跟隨(針對(duì)元音共振峰的)成分？頻率跟隨反應(yīng)(FFR)是通過(guò)具有精細(xì)時(shí)間處理能力的神經(jīng)元亞群體產(chǎn)生的，推測(cè)起源于腦干近腦端，很可能是在上橄欖復(fù)合體位置，因此能夠跟隨至少高于1 500 Hz的音調(diào)刺激的每個(gè)周期的時(shí)間。似乎是如果打亂第Ⅷ對(duì)顱神經(jīng)位置的神經(jīng)同步性，這些腦干神經(jīng)元將會(huì)退化。然而，這些神經(jīng)元編碼了刺激的不同性能，從而可見(jiàn)click聲或短音刺激的反應(yīng)。所以FFR或言語(yǔ)誘發(fā)的ABR在ANHL患者中依然能夠測(cè)試到。

4 皮層誘發(fā)電位：中潛伏期反應(yīng)、CAEP、MMN和P300

Kraus等(1984)對(duì)7例“腦干功能異?！?即ABR缺失而聽(tīng)力損失不超過(guò)輕-中度)患者中的5例測(cè)試了聽(tīng)覺(jué)中潛伏期反應(yīng)(MLR)，患者中只有1例的1耳可引出MLR。這些患者均在鎮(zhèn)靜睡眠后進(jìn)行測(cè)試，除了一名29歲的患者外，其余患者年齡均在12歲以下。由于內(nèi)側(cè)膝狀體、丘腦網(wǎng)狀核、聽(tīng)放射和初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層等神經(jīng)發(fā)生源尚未成熟，睡眠狀態(tài)下兒童的MLR并不穩(wěn)定。

丘腦和皮層的聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位可能也給ANHL患者提供了聽(tīng)覺(jué)能力的信息。CAEP的必要成分P1-N1-P2產(chǎn)生于特定的初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層，具體地說(shuō)是產(chǎn)生于顳橫回；海馬回、顳平臺(tái)和側(cè)顳皮層可能也對(duì)P1成分有貢獻(xiàn)。N1在聽(tīng)覺(jué)皮層水平有多個(gè)發(fā)生源，包括顳葉上部，對(duì)N1和對(duì)聽(tīng)覺(jué)注意功能有貢獻(xiàn)。P2的發(fā)生源在初級(jí)聽(tīng)皮層和它的聯(lián)合區(qū)域次級(jí)聽(tīng)皮層以及中腦網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，但用磁場(chǎng)反應(yīng)來(lái)檢測(cè)其活躍“中心”接近顳橫回。另一個(gè)重要的CAEP失匹配負(fù)波(MMN)源自聽(tīng)皮層的顳上平面和側(cè)后顳回。P300認(rèn)知事件相關(guān)電位負(fù)責(zé)激活內(nèi)側(cè)膝狀體、初級(jí)聽(tīng)皮層及其帶狀區(qū)、聽(tīng)聯(lián)合、以及運(yùn)動(dòng)皮層。

Star等(1996)最初有關(guān)聽(tīng)神經(jīng)病的10例病例報(bào)告中顯示，所測(cè)的6人中有2人引出了MLR(盡管其中一人有“異?！钡慕Y(jié)果)；在5名測(cè)試了皮層聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位的患者中，3人有反應(yīng)，有2人的結(jié)果不正常；其中6名患者還接受了視覺(jué)誘發(fā)電位測(cè)試且5人有正常結(jié)果；3名患者接受了P300的測(cè)試，且3名患者均有反應(yīng)。

Kraus等(2000)提供了一個(gè)年輕成人ANHL的個(gè)案報(bào)告，包括綜合性的心理物理測(cè)試和必備的皮層誘發(fā)電位，P1、N1、P2和MMN。盡管與聽(tīng)力正常成人的結(jié)果相比其潛伏期延長(zhǎng)，但CAEP可引出；另外，/ba-wa/語(yǔ)音對(duì)比可引出MMN，而/da-ga/則引不出MMN，其結(jié)果與患者的心理物理學(xué)表現(xiàn)是一致的；CAEP對(duì)于患者聽(tīng)覺(jué)能力的細(xì)微差異是敏感的；盡管她有正常的聽(tīng)力圖且在安靜條件下的言語(yǔ)感知良好，但在噪聲環(huán)境中的言語(yǔ)感知卻很差。

Michaelewski等(2005)報(bào)道了聯(lián)合采用電生理和心理物理方法測(cè)試時(shí)域分辨能力。14例年齡在9歲到60歲之間的ANHL參加測(cè)試，受試者言語(yǔ)感知能力在0%到100%之間。所有患者接受了噪聲中時(shí)間間隔探測(cè)，間隔分別為2、5、10、20、50 ms，采用相同持續(xù)時(shí)間但有差別的刺激信號(hào)，獲得患者強(qiáng)制性和認(rèn)知性CAEP的潛伏期和幅度。在被動(dòng)傾聽(tīng)的測(cè)試條件下，14例患者有7例引出反應(yīng)波形；在主動(dòng)傾聽(tīng)條件下，引出反應(yīng)的患者為11例，其中包括2例極重度以上聽(tīng)力損失患者。相對(duì)于對(duì)照組，ANHL患者組平均間隔探測(cè)閾值較差，約為6倍(3 ms vs 18 ms)。強(qiáng)制性和認(rèn)知性CAEP成分相對(duì)于對(duì)照組延長(zhǎng)，但在心理物理測(cè)試獲得的間隔探測(cè)結(jié)果和電生理測(cè)試結(jié)果之間存在較好的相關(guān)性；間隔探測(cè)與言語(yǔ)感知(speech perception)能力也存在相關(guān)關(guān)系，3例言語(yǔ)感知(speech perception)得分最高(>80%)的患者可識(shí)別5 ms的時(shí)間間隔，言語(yǔ)感知(speech perception)得分較低(<10%)的患者只能識(shí)別30 ms甚至更長(zhǎng)的時(shí)間間隔。在得分介于兩者之間的患者中，兩個(gè)指標(biāo)之間沒(méi)有系統(tǒng)的相關(guān)性。

Rance等(2002)報(bào)道對(duì)18例ANHL患者和SNHL對(duì)照組患者使用低頻純音(400 Hz)、高頻純音(3 000 Hz)和言語(yǔ)進(jìn)行了CAEP測(cè)試。SNHL組患兒中，純音信號(hào)100%引出CAEP，最小為20 dB SL的言語(yǔ)信號(hào)下引出反應(yīng)者超過(guò)90%。ANHL組僅有60%患兒引出CAEP，但引出者的波幅和潛伏期都與年齡相匹配的對(duì)照組患兒無(wú)異；引出CAEP的ANHL患兒言語(yǔ)識(shí)別得分顯著高于未引出者，助聽(tīng)器對(duì)他們也是有效的。CAEP的引出證明，盡管在低級(jí)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的輸入存在異常，這些ANHL患兒仍有殘存的聽(tīng)神經(jīng)功能對(duì)言語(yǔ)感知(speech perception)起作用。這些結(jié)果也提示CAEP引出與否可能成為ANHL患兒預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。

在Rance等(2002)的測(cè)試對(duì)象中，一部分患兒還接受了失匹配負(fù)反應(yīng)MMN測(cè)試(2003)。該測(cè)試假設(shè)MMN的出現(xiàn)與言語(yǔ)識(shí)別能力之間存在相關(guān)性，其測(cè)試采用了oddball刺激模式，分別與言語(yǔ)測(cè)試項(xiàng) [dad] 和 [bad] 以及400 Hz和440 Hz低頻純音進(jìn)行對(duì)比，最后納入數(shù)據(jù)分析的對(duì)象均為引出可識(shí)別CAEP反應(yīng)波形(P1-N1-P2)的患兒。同樣，僅有對(duì)異常刺激信號(hào)有反應(yīng)超過(guò)60次的患兒數(shù)據(jù)納入分析。表2列出了SNHL組和ANHL組的反應(yīng)特征。

Table 2 Number and ages of children who had MMS tests

圖1

圖1顯示了納入分析患者的言語(yǔ)感知(speech perception)得分與平均純音聽(tīng)閾之間的函數(shù)關(guān)系。對(duì)于能夠引出P1-N1-P2的患兒而言，ANHL患兒言語(yǔ)感知(speech perception)得分與SNHL患兒得分接近，除一例外，言語(yǔ)得分與純音聽(tīng)敏度損失相一致。ANHL平均言語(yǔ)言語(yǔ)感知(speech perception)得分為57%，SNHL組為62%。

MMN反應(yīng)基于統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。首先，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)刺激(常刺激)和異常刺激引出反應(yīng)的方差，然后，使用點(diǎn)對(duì)點(diǎn)t檢驗(yàn)比較兩者引出的確定的顯著負(fù)反應(yīng)。判斷一個(gè)MMN反應(yīng)引出的標(biāo)準(zhǔn)是在25 ms的測(cè)試周期中，t檢驗(yàn)的P值小于0.01。

SNHL組，用純音測(cè)試全部患兒均引出MMN；用言語(yǔ)信號(hào)測(cè)試11例中有10例引出MMN。ANHL組中，9例患兒僅有4例對(duì)純音測(cè)試信號(hào)有反應(yīng)，2例對(duì)言語(yǔ)測(cè)試信號(hào)有反應(yīng)。引出MMN(對(duì)純音和/或言語(yǔ)信號(hào))的ANHL患兒平均言語(yǔ)識(shí)別率為84%，未引出MMN的ANHL患兒平均言語(yǔ)識(shí)別得分為42%。SNHL組的平均得分為62%，其中7例得分低于60%的患兒使用純音引出了MMN反應(yīng)。

SNHL組患兒的平均年齡較ANHL組大10個(gè)月，但這個(gè)年齡差別相對(duì)于組內(nèi)的變異而言并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性差異。引出MMN的4例ANHL患者年齡分別為6、48、80和90個(gè)月。由于本研究中1例6個(gè)月的患兒引出了MMN，故患兒年齡對(duì)于能否引出MMN不是關(guān)鍵因素。盡管CAEP在近二十歲時(shí)才成熟，MMN仍可以在嬰幼兒中記錄到(Morr等，2002)。 ANHL組患兒的平均純音聽(tīng)力損失為63 dB HL，SNHL組為78 dB HL，引出MMN的ANHL患兒PTA變化范圍為48～65 dB HL，而在SNHL組中，有9例患兒PTA超過(guò)65 dB HL卻引出MMN。SNHL患兒的純音聽(tīng)敏度對(duì)于MMN并不是一個(gè)制約因素。

該研究還對(duì)MMN的起始、終止?jié)摲谝约俺掷m(xù)時(shí)間進(jìn)行了分析。有時(shí)會(huì)出現(xiàn)兩個(gè)對(duì)于異常刺激的明顯負(fù)反應(yīng)時(shí)期。無(wú)論是ANHL還是SNHL，MMN的潛伏期和持續(xù)時(shí)間變異都很大，不易辨認(rèn)。第一個(gè)明顯負(fù)反應(yīng)的起始潛伏期大約為125～175 ms。圖2是一名ANHL患兒對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)和異常刺激的MMN反應(yīng)波形。

圖2

綜上所述，90%以上SNHL患兒都可引出MMN，ANHL患兒的MMN引出率在50%以下；能夠引出MMN的ANHL患兒言語(yǔ)感知(speech perception)得分高于未引出者；年齡和純音聽(tīng)敏度損失不是決定MMN能否引出的關(guān)鍵因素；SNHL患兒的PTA總體上差于ANHL患兒，但MMN卻幾乎全部能夠引出。此外，SNHL患兒中言語(yǔ)感知(speech perception)得分較差但能夠引出MMN者，其得分仍然優(yōu)于ANHL組平均水平。

研究結(jié)果支持強(qiáng)制性CAEP(包括MMN)的引出與否與ANHL患兒言語(yǔ)感知(speech perception)結(jié)果具有相關(guān)性的結(jié)論。MMN可被視作皮層前聽(tīng)覺(jué)分辨能力的指標(biāo)，ANHL患兒如果能夠引出MMN，則表示聲學(xué)特征在皮層水平能夠被編碼，有助于實(shí)現(xiàn)言語(yǔ)識(shí)別。

嬰幼兒和兒童的皮層誘發(fā)電位可以在醒覺(jué)狀態(tài)下通過(guò)閾上被動(dòng)方式獲得(Wunderlich等，2006)，因此在臨床評(píng)估中非常有用。測(cè)試信號(hào)可以是純音和言語(yǔ)信號(hào)，特別是某些言語(yǔ)信號(hào)可能與言語(yǔ)的聲學(xué)波形特征相關(guān)。Pearce等(2007)利用這一特性使用CAEP對(duì)2例被診斷為ANHL的嬰兒進(jìn)行了測(cè)試并對(duì)結(jié)果加以利用，其中1例患兒言語(yǔ)刺激能夠引出CAEP，這一結(jié)果被用于調(diào)整助聽(tīng)器放大精度；另外1例患兒在助聽(tīng)前和助聽(tīng)后條件下言語(yǔ)測(cè)試項(xiàng)均未引出CAEP，這促使醫(yī)生決定對(duì)該患兒進(jìn)行人工耳蝸植入。CAEP的結(jié)果能否被用于估計(jì)嬰幼兒的聽(tīng)力尚待研究，如果可行，對(duì)于那些無(wú)法用ABR估計(jì)聽(tīng)閾的患兒而言尤其有用，目前亞利桑那州的AHEAD實(shí)驗(yàn)室正在從事此項(xiàng)研究。

Sharma等2005年報(bào)道了對(duì)1例CI植入者進(jìn)行的電誘發(fā)CAEP測(cè)試，這也是迄今為止唯一一例報(bào)道。使用電刺激能否在那40%未引出聲刺激CAEP的ANHL患兒中引出CAEP？電誘發(fā)的CAEP與言語(yǔ)測(cè)聽(tīng)結(jié)果之間是否有相關(guān)關(guān)系？Firszt和同事(2002)發(fā)現(xiàn)電刺激MLR(不是CAEP或ABR)的閾值和幅度在語(yǔ)后聾成年患者中與言語(yǔ)識(shí)別結(jié)果之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著相關(guān)性，3例未引出電刺激MLR和CAEP的患者言語(yǔ)識(shí)別得分較低(<10%)，但能引出電刺激MLR和CAEP的患者言語(yǔ)感知(speech perception)得分從15%到85%不等。由于ANHL患者中聲刺激CAEP與言語(yǔ)感知(speech perception)得分之間的相關(guān)性強(qiáng)于SNHL患者，我們有理由建議對(duì)此類患者行電誘發(fā)MLR和CAEP測(cè)試。

5 結(jié)論和發(fā)展前景

我們?nèi)匀恍枰芯克褂玫暮芏嚯娚頇z查手段的敏感性和特異性，包括言語(yǔ)聲的ABR、低調(diào)制頻率ASSR(作為一個(gè)時(shí)域調(diào)制轉(zhuǎn)換功能測(cè)試)、清醒時(shí)被動(dòng)警覺(jué)狀態(tài)測(cè)試的嬰幼兒和小兒CAEP等等。同時(shí)，由于缺乏適合的評(píng)估心理物理學(xué)和言語(yǔ)感知能力評(píng)估手段，對(duì)于小于3歲的患兒ANHL的診斷也面臨挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的言語(yǔ)感知測(cè)試方法需要至少2.6歲的語(yǔ)言年齡，1977年起視覺(jué)強(qiáng)化的言語(yǔ)辨別測(cè)試開(kāi)始用于嬰兒(Eilers等)，但是僅限于實(shí)驗(yàn)室測(cè)試并沒(méi)有應(yīng)用于臨床。以行為觀察為基礎(chǔ)的心理物理學(xué)提供關(guān)于嬰兒聽(tīng)覺(jué)能力的信息，但這些方法并沒(méi)有被用于聽(tīng)力損失的嬰兒。Trehub和Henderson等(1996)使用以行為觀察為基礎(chǔ)的心理物理學(xué)的視覺(jué)強(qiáng)化方法測(cè)試了6月齡正常聽(tīng)力嬰兒的時(shí)間間隔(gap detection)識(shí)別能力，并指出該指標(biāo)與受試嬰兒在18月齡的語(yǔ)言能力相關(guān)。心理物理學(xué)和電生理學(xué)的方法都可以被用來(lái)說(shuō)明小兒的時(shí)間間隔(gap detection)識(shí)別能力，應(yīng)該將其統(tǒng)一運(yùn)用。

毫無(wú)疑問(wèn)，嬰幼兒的心理物理學(xué)測(cè)試對(duì)于很多測(cè)試者而言具有較大的挑戰(zhàn)性，相對(duì)而言，調(diào)查問(wèn)卷的方法僅需要系統(tǒng)地詢問(wèn)患兒父母關(guān)于嬰幼兒聽(tīng)覺(jué)功能方面的問(wèn)題，較為容易操作。嬰兒-低齡兒的有意義的聽(tīng)覺(jué)整合量表IT-MAIS(Zimmerman等，2001)和早期聽(tīng)功能ELF測(cè)試(Anderson，2008)在臨床上和科研中被用于評(píng)估嬰幼兒的助聽(tīng)效果(人工耳蝸植入和/或助聽(tīng)器)。同樣，早期言語(yǔ)感知(ESP)量表的語(yǔ)前部分(Moog和Geers，1990)描述也有助于對(duì)言語(yǔ)感知相關(guān)的聽(tīng)覺(jué)能力進(jìn)行系統(tǒng)地觀察。這些手段也可以用于ANHL研究來(lái)量化嬰兒的基礎(chǔ)功能性聽(tīng)力、監(jiān)測(cè)治療效果以及與電生理學(xué)的結(jié)果進(jìn)行比較。

對(duì)聽(tīng)神經(jīng)病電生理學(xué)的文獻(xiàn)回顧顯示，相關(guān)研究重點(diǎn)主要集中于AEP的缺失，而尚未做言語(yǔ)識(shí)別功能的研究，在某種程度上這會(huì)限制治療的進(jìn)程。患有聽(tīng)神經(jīng)病的嬰幼兒、兒童或成人不僅有CAP或ABR的障礙，還有言語(yǔ)感知的障礙。語(yǔ)音或言語(yǔ)聲誘發(fā)的CAEP的功能性的意義是什么？植入后的EABR能起到什么作用？ CM、SP、CAP、ABR和CAEP提供的電生理學(xué)信息很可能有助于區(qū)分不同亞型的聽(tīng)神經(jīng)病。治療前后的測(cè)試，至少結(jié)合安靜和噪聲下的言語(yǔ)感知能力測(cè)試，可為指導(dǎo)診斷和預(yù)后提供有價(jià)值的信息。