輻射防護(hù)劑研究現(xiàn)狀及其進(jìn)展

趙 斌，張軍帥，劉培勛

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 放射醫(yī)學(xué)研究所，天津 300192

輻射防護(hù)劑又稱抗輻射藥物，其研究在20世紀(jì)60年代后期達(dá)到高峰。這期間人們探索了大量人工合成化合物、天然藥物和生物因子的抗輻射作用，并進(jìn)行了相應(yīng)的基礎(chǔ)整理和研究。但由于高效、低毒、可供臨床應(yīng)用的輻射防護(hù)劑較難發(fā)現(xiàn)，從而人們對(duì)輻射防護(hù)劑的期望逐漸淡薄起來，20世紀(jì)70年代明顯下降。近年來隨著腫瘤放療的進(jìn)展及核工業(yè)的迅速發(fā)展，國內(nèi)外對(duì)輻射防護(hù)劑的研究熱情重新高漲[1]。

1 輻射防護(hù)劑的研究簡史

早在1942年即已證明某些化學(xué)物質(zhì)如膠體硫、硫脲、甲酸鹽等[2]被加到羧基肽酶和氨基酸氧化酶的水溶液中時(shí)，能減輕X射線對(duì)這些酶的滅活。以后又有人觀察到巰基乙酸、谷胱甘肽和半胱氨酸[3]對(duì)噬菌體的輻射防護(hù)作用，但是，這些僅是少數(shù)體外試驗(yàn)結(jié)果。1945年日本遭受原子彈襲擊，大量人群死于急性放射病，幸存者也患了慢性放射病，或呈現(xiàn)出程度不同的遠(yuǎn)后效應(yīng)?？茖W(xué)家們?cè)谏鲜鲶w外試驗(yàn)結(jié)果的啟發(fā)下，積極投入了用化學(xué)物質(zhì)預(yù)防急性放射病的研究。

Patt等[4]在1949年發(fā)現(xiàn)半胱氨酸對(duì)受照射的小鼠有明顯的防護(hù)作用后，相繼證明了氰化鈉、硫脲、谷胱甘肽等也對(duì)照射動(dòng)物有防護(hù)作用。1951年比利時(shí)Bacq等[5]發(fā)現(xiàn)半胱氨酸的脫羧基化合物——2-巰基乙胺(mercaptoethyl amine,MEA)是一個(gè)比半胱氨酸更為有效的化合物，接著又發(fā)現(xiàn)了更為穩(wěn)定而且口服有效的胱胺。1955年美國Doherty等[6]證明氨乙基異硫脲(amino ethyl isothiourea,AET)在小鼠上的劑量降低系數(shù)(dose reduction factor,DRF)高達(dá)2.0，口服有效。1959年以后又有人相繼報(bào)道了生物胺[7-8]，如5-羥色胺(5-HT)、5-甲氧色胺(5-MOT)等的防護(hù)作用[9]。日本菅原努等[10]研究了巰基丙酰甘氨酸(mercaptopropionyl glycine,MPG)和腎上腺素紅單脒基腙甲磺酸鹽(adrenochrome monoguanylhydrazone methane sulfonate,AMM)這兩個(gè)低毒有效的防護(hù)劑，但效價(jià)不高。與此同時(shí)，美國Walter Reed陸軍醫(yī)學(xué)研究所在一系列MEA的帶潛化巰基(1atent sulfhydryl)衍生物中找到了效價(jià)高、毒性低的2-(3-氨基丙基)-乙基硫代磷酸(WR2721)[11-12]。

我國科學(xué)工作者從1958年以來開展了相當(dāng)規(guī)模的輻射防護(hù)劑的研究。據(jù)粗略估計(jì)，50年來共篩選了約7 000多種新合成的化合物、成藥和中草藥[13]。其中經(jīng)過大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的藥物約有100多個(gè)，有10多個(gè)藥物已經(jīng)過人體試驗(yàn)。研究水平可與國際上相比擬，在某些方面顯示出我國的特色[14-15]。

我國獨(dú)特的中草藥，其藥源廣、毒性低，用中草藥防治因電離輻射造成的機(jī)體損傷已經(jīng)開始引起人們的普遍關(guān)注[16]。多年的研究顯示，具有清熱解毒、活血化瘀、補(bǔ)血益氣、養(yǎng)陰升白特性的中草藥均有不同程度的抗輻射作用。這可能因?yàn)橹嗅t(yī)以它特有的思路通過復(fù)方對(duì)機(jī)體的陰陽、氣血進(jìn)行調(diào)整，不同于西藥僅作用于某些環(huán)節(jié)，因而能收到明顯的效果[17]。

在含硫化合物方面，我國發(fā)現(xiàn)了一些新結(jié)構(gòu)類型，如二乙基硫辛酰胺(diethyl lipoamide，DELA)具有效價(jià)穩(wěn)定、毒性輕微的特點(diǎn)，對(duì)這個(gè)藥物的代謝、藥理、生化作用機(jī)理、動(dòng)物效價(jià)都曾進(jìn)行了詳細(xì)的研究[18]。某些四氫噻唑類化合物也是我國較全面研究過的口服有效的輻射防護(hù)劑[19]，它在體內(nèi)能轉(zhuǎn)變成為氨基硫醇衍生物。

除含硫化合物和色氨類化合物外，我國科學(xué)工作者把研究的化合物類別擴(kuò)大到內(nèi)毒素、植物多糖[20]、雌激素[21]等。這些化合物的輻射防護(hù)作用，國外文獻(xiàn)過去也有些報(bào)道，但實(shí)驗(yàn)對(duì)象多局限于小動(dòng)物，而我國卻在大動(dòng)物上進(jìn)行了較大規(guī)模的研究。

近來，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(biological response modulators，BRM)[22]，主要包括某些細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)劑等，被用于輻射防護(hù)，并證明有較好效果。

2008年Science雜志報(bào)道[23]，發(fā)現(xiàn)TLR5的激動(dòng)劑Flagellin及包含F(xiàn)lagellin主要功能結(jié)構(gòu)域的衍生物CBLB502能有效地預(yù)防致死劑量照射引起的小鼠死亡。研究發(fā)現(xiàn)，CBLB502的防護(hù)作用明顯好于包括WR2721在內(nèi)的已有防護(hù)藥物。TLR5受體激動(dòng)劑CBLB502是一種新的輻射防護(hù)藥物，其防護(hù)效果超過了目前已有的防護(hù)藥物，而且其毒性小，有效防護(hù)時(shí)間長。更為重要的是，CBLB502是通過激活TLR5-NF-κB信號(hào)通路而發(fā)揮輻射防護(hù)作用，這為輻射防護(hù)藥物的開發(fā)和放射病治療研究提供了全新的思路和研究方向。

2 輻射防護(hù)劑的分類

通過國內(nèi)外多年的研究，發(fā)現(xiàn)了許多有效化合物(表1)，其中有的已做了藥物代謝、毒性以及有關(guān)的臨床研究，對(duì)不同類型有效防護(hù)劑的作用原理以及化學(xué)結(jié)構(gòu)與效價(jià)、毒性的關(guān)系等進(jìn)行了廣泛的探討[24]。但是目前對(duì)這個(gè)新的研究領(lǐng)域還沒有形成完整的科學(xué)體系，因此要把輻射防護(hù)劑進(jìn)行合理的分類還缺乏科學(xué)的依據(jù)。本工作從其化學(xué)結(jié)構(gòu)方面總結(jié)了現(xiàn)有輻射防護(hù)劑的主要類型如下。

表1 主要輻射防護(hù)劑

1)含硫化合物

(1)氨基硫醇類化合物。該類化合物是研究歷史較長且效果較好的一類輻射防護(hù)劑[17]。在該類化合物的抗輻射作用的研究中，重點(diǎn)是以半胱胺的母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，探索構(gòu)效關(guān)系，尋找效價(jià)高、毒副作用低的化合物。有半胱氨酸、半胱胺(即2-巰基乙胺)、胱胺等[25]。

(2)硫代硫酸酯和硫代磷酸酯化合物。前者即Bunte氏鹽，如半胱胺的硫代硫酸酯，即2-氨基乙基硫代硫酸。后者有2-氨基乙基硫代二氫磷酸鈉(WR638)，是半胱胺的硫代磷酸酯化合物。還有WR2721[26]，系由WR638進(jìn)一步衍生出來的化合物，照前預(yù)防效價(jià)較高，是國際管理機(jī)構(gòu)通過的第一個(gè)有選擇性的廣譜細(xì)胞保護(hù)劑。

(3)硫脲類。此類化合物有硫脲和2-氨基乙基異硫脲(AET)等。氨乙基異硫脲是半胱胺的巰基被脒基取代的衍生物[27]。

(4)四氫噻唑烷類。此類化合物有2-丙基噻唑烷、2，2-二甲基噻唑烷、2-(α-苯基-α-乙氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸等[28]。

(5)環(huán)狀雙硫化合物。此類有l(wèi)，4-二硫代蘇糖醇、硫辛酸、硫辛酰胺、硫辛酸氨烷基酯類化合物等[29]。其中，對(duì)硫辛酸類化合物抗輻射的研究中，著重從酰胺和酯兩個(gè)方向進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。

2)生物胺類化合物

(1)吲哚烷胺類。如5-羥色胺、5-甲氧基色胺(5-MOT)、色胺等[21]，近年來這類化合物單獨(dú)作為輻射防護(hù)劑的研究越來越少，但作為防護(hù)劑復(fù)方的成分，仍有一定的應(yīng)用價(jià)值。

(2)兒茶酚胺類。腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙去甲腎上腺素、腎上腺素氧化產(chǎn)物腎上腺素紅的衍生物，如腎上腺素紅縮氨基脲磺酸鈉和腎上腺素紅單脒基腙甲磺酸鈉(AMM)等[10]。

3)雌激素及其衍生物

從結(jié)構(gòu)上看分為雌二醇衍生物、雌三醇衍生物和非甾體雌激素等3類。我國對(duì)激素類抗輻射藥物的研究較多，且研究比較深入，發(fā)現(xiàn)了很多抗輻射藥物并應(yīng)用于臨床(如尼爾雌醇、雌三醇)[22]。天然甾體激素或人工合成的非甾體激素在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中都顯示有一定程度的輻射防護(hù)作用，而且輻照前后給藥都有效果。

4)天然藥物(如多糖、香豆素、生物堿等)

在天然化合物的抗輻射研究中，探索了中藥中生物堿[30]、香豆素[31]、酚類、多糖類化合物[32]及中藥復(fù)方的抗輻射作用，發(fā)現(xiàn)中藥活性成分在保護(hù)造血系統(tǒng)、提高免疫功能方面有顯著的特點(diǎn)，與化學(xué)合成藥物有相互補(bǔ)充的作用。海洋生物中蘊(yùn)藏著豐富的藥物資源，人們對(duì)其在抗輻射藥物方面也進(jìn)行了初步探索，發(fā)現(xiàn)了一些有前途的活性成分[33]。

5)細(xì)胞因子類

改善和促進(jìn)受照機(jī)體造血功能的恢復(fù)是治療急性放射病的一項(xiàng)根本性措施。照射后造血抑制性物質(zhì)增多、造血細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子的反應(yīng)性減弱，使造血細(xì)胞的持續(xù)增殖需要更多的細(xì)胞因子，常量的細(xì)胞因子難以使造血細(xì)胞增殖到應(yīng)有水平。這是放射病早期使用大量細(xì)胞因子治療的原因[18]。細(xì)胞因子具有毒性小、效價(jià)高的優(yōu)點(diǎn)，可通過基因工程方法大量獲得。

3 輻射防護(hù)劑的作用機(jī)理

輻射防護(hù)劑的作用機(jī)理有種種假說，主要有形成混合雙硫化物、減弱氧效應(yīng)、俘獲或消除自由基、氫傳遞、螯合對(duì)酶功能有重要作用的重金屬離子、轉(zhuǎn)移輻射能、“生化休克”、內(nèi)源性防護(hù)劑的釋放和生物膜受體學(xué)說等[34]。但是每一個(gè)學(xué)說只能說明防護(hù)劑作用的某一個(gè)方面或某一環(huán)節(jié)，未能把問題作全面的解釋。各類輻射防護(hù)劑的作用原理是不相同的，而且每一種藥物的作用原理也不是單一的，如巰基化合物的防護(hù)作用至少與三種以上的學(xué)說有關(guān)，涉及到清除自由基、形成混合雙硫化物與抑制細(xì)胞代謝促進(jìn)損傷細(xì)胞的修復(fù)等[35]。

(1)向靶分子自由基供氫學(xué)說。生物體輻照時(shí)，產(chǎn)生了以碳原子為中心的自由基，硫醇向生物靶分子供氫，實(shí)現(xiàn)了對(duì)生物分子的保護(hù)。這個(gè)學(xué)說既解釋了電離輻射的直接作用，又解釋了間接作用學(xué)說，即靶分子自由基既可以由射線直接照射產(chǎn)生，也可以通過水的輻射分解產(chǎn)生自由基與靶分子作用后再形成。

(2)自由基競爭學(xué)說。照射時(shí)存在于體內(nèi)的防護(hù)劑和射線作用于水所形成的高活性自由基作用，使后者失去活性，大大削弱其對(duì)體內(nèi)重要分子與活動(dòng)過程的破壞作用，防止了重要生物分子損傷的鏈鎖反應(yīng)。

(3)形成混合雙硫化物學(xué)說。由于輻射作用，會(huì)使某些關(guān)鍵性的生物蛋白分子生物功能失靈，但當(dāng)這些關(guān)鍵蛋白分子與—RSH硫醇形成暫時(shí)性的二硫化合物后會(huì)不受損傷，這種二硫化合物的形成，可以保護(hù)蛋白分子中不穩(wěn)定的巰基和二硫鍵免受輻射損傷，從而使生物分子免受輻射產(chǎn)生的直接和間接性的氧化性損傷。

(4)缺氧學(xué)說。氧的存在使輻射損傷效應(yīng)可增加2～3倍。一些輻射防護(hù)藥物具有在不同組織中產(chǎn)生缺氧或嚴(yán)重低氧的生理作用，因而給予防護(hù)劑可使輻射敏感組織造成缺氧或嚴(yán)重低氧，來減弱“氧效應(yīng)”，從而達(dá)到防護(hù)作用。減弱“氧效應(yīng)”可以通過兩種途徑：① 增加氧耗量，某些能自動(dòng)氧化的物質(zhì)，如硫代硫酸鈉、半胱氨酸及焦性沒食子酸衍生物可以增加機(jī)體氧耗量；② 減低供氧量，可通過干擾紅細(xì)胞的運(yùn)氧功能、也可以使用強(qiáng)烈的血管收縮劑，造成局部缺氧，如腎上腺素、5-HT及一系列吲哚胺化合物。

(5)“生化休克”學(xué)說。硫醇在細(xì)胞中與線粒體的酶或細(xì)胞膜的巰基形成混合二硫化物，導(dǎo)致一系列的障礙，包括降低氧耗量、降低碳水化合物(糖類)的利用和由于DNA和RNA合成的暫時(shí)抑制引起的有絲分裂延遲。有絲分裂延遲為修復(fù)過程中恢復(fù)正常的核酸合成提供了時(shí)間。此外，還可以見到其他代謝效應(yīng)，例如低血壓、低體溫和內(nèi)分泌及滲透性改變。以上一系列變化改變了細(xì)胞的代謝和功能狀態(tài)，從而減低細(xì)胞的輻射敏感性。這種明顯的生化效應(yīng)稱為“生化休克”。

(6)與核酸形成可逆結(jié)合學(xué)說。二硫化物能與DNA、RNA和核蛋白形成可逆的結(jié)合，這樣可能防止鏈的縮短或改變并可使DNA的復(fù)制速率被減低或停止，從而使在輻射引起的改變被復(fù)制之前修復(fù)得以進(jìn)行。

(7)內(nèi)源性輻射防護(hù)物的釋放學(xué)說。服用外源性的防護(hù)藥如硫醇或二硫化物，會(huì)導(dǎo)致釋放出有利于輻射損傷防護(hù)作用的內(nèi)源性物質(zhì)。

(8)體溫過低學(xué)說。溫度的變化可改變細(xì)胞及組織的輻射敏感性。低溫效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致輻射的防護(hù)效應(yīng)，因?yàn)橛捎隗w溫的降低會(huì)減慢代謝過程，使輻射損傷得到有效的恢復(fù)。使用降低體溫藥物以達(dá)到增加抗輻射作用的有氯丙嗪，其防護(hù)效果與體溫下降是一致的。

目前對(duì)防護(hù)劑的作用原理雖已提出不少學(xué)說，但不統(tǒng)一，也沒有完全反映問題的實(shí)質(zhì)。為了減少篩選工作中的盲目性，為尋找有效防護(hù)劑提供理論依據(jù)，深入開展防護(hù)作用的原理方面的研究顯得特別重要。

4 總結(jié)及其展望

雖然目前己研制出一些抗輻射藥物，并應(yīng)用于臨床，但抗輻射藥物研究任重道遠(yuǎn)。不僅國防上需要抗輻射藥物，在反恐、和平利用原子能、減輕各種輻射對(duì)人體的傷害方面也需要具有新特點(diǎn)的抗輻射藥物。

近50年的研究，經(jīng)過大小動(dòng)物驗(yàn)證，已找到很多不同類型的輻射防護(hù)劑。其中有的照前短期有效的輻射防護(hù)劑，DRF值可達(dá)2.7，但毒性較大，不能實(shí)際應(yīng)用。也有一些有效、低毒、作用范圍寬、有效時(shí)間長、口服有效的輻射防護(hù)劑，但DRF值不夠大。為了克服上述存在的問題，今后必須繼續(xù)尋找新的更為理想的輻射防護(hù)劑。因而，必須堅(jiān)持改造有代表性的主要輻射防護(hù)劑，加強(qiáng)復(fù)方研究和繼續(xù)進(jìn)行藥物篩選以尋找有研究前途的導(dǎo)向藥物，重視輻射防護(hù)理論和藥物作用機(jī)理的研究，使抗輻射藥物研究提高到一個(gè)新的水平。對(duì)輻射防護(hù)劑的研究已歷經(jīng)數(shù)十年，已經(jīng)獲得了很大的進(jìn)展，完全可以預(yù)計(jì)，不久的將來，一個(gè)效價(jià)高、毒性低、能用于臨床的輻射防護(hù)劑或復(fù)方必然會(huì)出現(xiàn)。

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