丹參多酚酸鹽注射液與替比夫定對比治療慢性乙型肝炎肝纖維化63例＊

陜西省人民醫(yī)院消化科 （西安710068）

朱云清 宗 偉 郭雪艷 邱 婷 衣 蕾 林 斌 梁 彤 蔣宏偉

慢乙肝患者進展為肝硬化、肝癌的發(fā)生率非常高，肝纖維化為慢性肝病發(fā)展至肝硬化過程中共有的病理組織學變化，是影響慢性肝病預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。肝纖維化是可逆性病變，因此，尋找有效的治療方法阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化發(fā)生和發(fā)展，對防止慢乙肝發(fā)展為肝硬化具有十分重要的意義。替比夫定是目前治療乙型肝炎肝硬化的一線抗病毒藥物，可減輕肝細胞炎癥、變性、壞死，改善肝內(nèi)微循環(huán)，阻斷肝纖維化的進程。丹參多酚酸鹽具有強大的抗氧化作用，具有良好的抗D－半乳糖胺急性肝損傷和四氯化碳肝纖維化的作用，對四氯化碳體外損傷肝細胞有保護作用，并對自由基有一定的清除作用［1、2］。為此，我們觀察了自2009年至2011年應(yīng)用替比夫定或丹參多酚酸鹽注射液治療的慢乙肝肝纖維化患者63例，動態(tài)觀察患者血清肝纖維化指標、肝功能指標及乙肝病毒復(fù)制情況，觀察替比夫定及丹參多酚酸鹽注射液對慢乙肝肝纖維化的抗纖維化作用，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

資料與方法

1 一般資料 所收治的63例慢性乙肝患者中，男37例，女26例，平均年齡為 （41．6±15．2）歲，病程（37．2±27．6）月。其中 HBsAg（＋）、HBeAg（＋）、抗 HBc（＋）43例，HBsAg（＋）、HBeAb（＋）、抗 HBc（＋）20例，63例患者HBV－DNA病毒定量檢測均為陽性，病毒載量1．7×104～3．9×107拷貝／ml，平均3．1×106拷貝／ml。入組標準：①符合2 0 0 0年第10次全國病毒性肝病會議修訂的診斷標準［3］。② 年齡在l8～65歲之間。③病程在半年以上。④1年內(nèi)未進行過抗病毒治療。排除標準：① 合并HAV、HCV、HDV、HEV感染者。②HBV所致的重型肝炎、失代償期肝硬化和肝癌。③ 酗酒、精神病患者及孕婦。④合并有心腦血管、呼吸和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)病者。⑤18歲以下或65歲以上的患者。

患者隨機分為三組：對照組19例使用普通保肝藥物治療；替比夫定組21例使用保肝藥物加替比夫定（北京諾華制藥有限公司 ）600mg，1次／d；丹參多酚酸鹽組23例使用保肝藥物加丹參多酚酸鹽（上海綠谷制藥有限公司）200mg，靜脈點滴1次／d，用藥12周。三組患者年齡、性別、病程、肝功及HBV－DNA病毒載量等指標均無明顯差異 （P＞0．05）。

2 治療方法 對照組：19例，男11例，女8例，應(yīng)用葡萄糖、肌苷、維生素C、門冬鉀鎂液。替比夫定組：21例，男13例，女8例，除應(yīng)用對照組治療方法外，加用替比夫定口服。丹參多酚酸鹽組：23例，男12例，女11例，除應(yīng)用對照組治療方法外，加用丹參多酚酸鹽。

3 實驗室檢查 三組患者分別于治療前及治療后，檢測肝功能，包括ALT、AST、Tbil等；檢測血清肝纖維化指標，包括 HA、LN、CG、IV－C；乙肝病毒定量。

4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19．0統(tǒng)計軟件分析，計量資料采用均值±標準差表示，數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析（one－way ANOVA）及t檢驗。

結(jié) 果

1 三組患者治療前后血清肝纖維化指標的變化：與治療前相比替比夫定組及丹參多酚酸鹽組治療后血清肝纖維化各指標均有明顯改善（P＜0．01）；與對照組相比，替比夫定組及丹參多酚酸鹽組治療后改善更明顯（P＜0．05）；與替比夫定組相比，丹參多酚酸鹽組改善更明顯（P＜0．05），見表1。

表1 肝纖維化指標結(jié)果（±s）

表1 肝纖維化指標結(jié)果（±s）

組 別 HA（μg／L） LN （μg／L） CG（μg／dL） IV－C（μg／L）丹參多酚酸鹽組 治療前 333．35±30．42 184．6±34．3 1030．3±46．96 161．95±31．39治療后 122．85±43．56 124．4±25．92 380．32±28．71 106．35±27．71替比夫定組 治療前 326．55±35．98 186．25±34．84 1020．36±55．29 164．5±30．35治療后 139．8±28．96 124．6±27．75 397．75±41．66 108．15±26．68對照組 治療前 324．55±35．98 187．55±33．91 1032．8±42．21 166．95±27．79治療后 205．85±52．29 146．3±26．81 982．88±29．53 132．5±17．64

2 三組患者治療前后肝功能指標的變化：與治療前相比，替比夫定組及丹參多酚酸鹽組治療后肝功能各指標明顯改善（P＜0．01）；與對照組相比，替比夫定組及丹參多酚酸鹽組治療后改善更明顯 （P＜0．05）；替比夫定組與丹參多酚酸鹽組比較，無顯著性差異，見表2。

表2 肝功能指標結(jié)果（±s）

表2 肝功能指標結(jié)果（±s）

組 別 ALT（u／L） AST（u／L） Tbil（mol／L）丹參多酚酸鹽組 治療前96．05±34．25 73．7±29．03 41．165±14．4 198．6±46．57 153．65±28．91 70．40±11．98治療后 47．95±8．16 44．9±8．11 25．20±4．35替比夫定組 治療前 183．55±47．34 158．35±24．88 74．27±11．73治療后 46．8±7．05 44．4±5．9 24．11±6．66對照組 治療前 199．4±41．38 152．75±27．63 72．22±10．08治療后

3 三組患者治療前后凝血功能的變化：三組與治療前相比PT均有所改善，但統(tǒng)計學無差異（P＞0．05）。丹參多酚酸鹽組治療后，APTT有所延長（P＜0．05），PT無明顯延長；治療過程中三組患者均無出血癥狀，見表3。

表3 凝血功能的結(jié)果（±s）

表3 凝血功能的結(jié)果（±s）

組 別 PT（s） APTT（s）丹參多酚酸鹽組 治療前13．3±0．6 33．1±1．5 16．7±0．7 35．1±0．8治療后 15．9±0．5 39．±1．1替比夫定組 治療前 16．5±0．4 34．7±1．2治療后 14．8±0．3 33．9±0．8對照組 治療前 15．9±0．8 35．3±2．2治療后

4 三組患者治療前后病毒定量的變化 ：替比夫定組治療后HBV－DNA有明顯改善（P＜0．01）；對照組及丹參多酚酸鹽組治療后血清HBV－DNA無明顯差異（P ﹥0．05），見表4。

討 論

肝纖維化是各種肝病導致肝內(nèi)纖維結(jié)締組織增生，向肝硬化發(fā)展的重要中間環(huán)節(jié)和共同病理過程。

表4 HBV－DNA的結(jié)果（±s）

表4 HBV－DNA的結(jié)果（±s）

組 別 HBV－DNA（拷貝／ml）丹參多酚酸鹽組 治療前 2．7×106±0．3×106 6治療后 1．4×106±0．2×106替比夫定組 治療前 3．1×106±0．4×106治療后 1．1×104±0．1×104對照組 治療前 2．3×106±0．5×106治療后 1．2×106±0．2×10

目前認為，當肝臟發(fā)生炎性反應(yīng)時，肝星狀細胞轉(zhuǎn)化為成纖維細胞，后者對肝纖維化的發(fā)生發(fā)展起重要作用［4］。肝纖維化的診斷迄今仍以組織病理學檢查最為可靠。但由于肝穿活檢為創(chuàng)傷性檢查，難以常規(guī)用于隨訪和動態(tài)觀察。因此，近年來國內(nèi)外學者致力于尋求反映肝纖維化無創(chuàng)傷性血清學指標。HA、LN、CG、IV－C是反映細胞外基質(zhì)（EcM）代謝的血清學指標，與肝纖維化程度有明顯相關(guān)性，對于了解肝臟炎性活動和肝纖維化程度有較高的臨床價值［5］。但由于對這種多因素、多環(huán)節(jié)、多階段的復(fù)雜發(fā)病機制尚未完全了解，肝纖維化的臨床治療至今仍未取得顯著性突破。目前肝纖維化治療總體對策包括祛除病因、保護肝細胞、抗氧自由基、促進肝細胞再生、抑制肝臟炎癥、免疫調(diào)整、抑制肝星狀細胞活化及增殖、促進其凋亡、調(diào)整EC的合成及降解等方面［6］。

替比夫定作為一種核苷類衍生物，對乙肝病毒有抑制作用，可減少肝臟炎癥的發(fā)生，從而改善了肝臟微循環(huán)，起到了抗肝纖維化的作用，同時能有效減少星狀細胞的激活及膠原纖維的合成，從而阻止肝纖維化的發(fā)生。丹參多酚酸鹽是丹參的主要水溶性成分之一，是一種酚性酸成分，具有強大的抗氧化作用，體外研究發(fā)現(xiàn)可抑制傳一代培養(yǎng)的肝星狀細胞的增殖及膠原生成，以及抑制轉(zhuǎn)化生長因子b1在HSC中的信號轉(zhuǎn)導。并有改善微循環(huán)、活血化瘀、調(diào)節(jié)組織修復(fù)和再生作用，并能調(diào)節(jié)免疫功能，可抑制體外培養(yǎng)的成纖維細胞，并可激活膠原酶，促進膠原蛋白降解［7］。

我們的研究結(jié)果顯示，替比夫定組及丹參多酚酸鹽治療組中，其治療后肝纖維化指標及肝功能的改善均優(yōu)于對照組，說明兩種藥物均有一定的保肝抗纖維化作用。尤其在丹參多酚酸鹽治療組中，增加了丹參多酚酸鹽中的多成分、多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點的藥理作用，起到了治療肝纖維化的協(xié)同作用，抗肝纖維化作用尤為突出。但本研究仍須進一步大樣本、更多肝穿病理證實其組織學改善的研究，進一步探索抗病毒藥物與丹參多酚酸鹽聯(lián)合治療，在有效抗病毒治療的同時，提高逆轉(zhuǎn)肝纖維化的療效，阻止肝硬化的發(fā)生。

［1］ Novo E，Marra F，Zamara E，et al．Dose dependent and divergent effects of superoxide anion on cell death，proliferation，and migration of activated human hepatic stellate cells［J］．Gut，2006，55：90－97．

［2］ Chen A，Davis BH．The DNA binding protein BTEB mediates acetaldehyde－induced，jun N－terminal kinase－dependent alphaI（I）collagen gene expression in rat hepatic stellate cells［J］．Mol Cell Biol，2000；，20：2818－2826．

［3］ 中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學會、肝病學分會 ．病毒性肝炎防治方案［J］．中華傳染病雜志，2011，9：56－62．

［4］ 胡守廉，李炎戊．甘利欣聯(lián)合丹參注射液抗肝纖維化的療效觀察［J］．現(xiàn)代實用醫(yī)學，2005，17（9）：155．

［5］ 繆國勵，石裕明．肝臟病理檢查與血清肝纖維化指標的關(guān)系探討［J］．中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2002，12（1）：39．

［6］ 余小虎，朱金水，朱祖明．氧化苦參堿聯(lián)合復(fù)方丹參抗乙肝后肝纖維化的臨床價值分析［J］．中國臨床醫(yī)學，2004，11（6）：1037 ．

［7］ Kweon YO，Goodman ZD，Dienstag J L，et al ．Decreasing fibrogenesisan immunehistochemieal study of paired liver biopsies fol lowing lamivudine therapy for chronic hepat itis B［J］．J Hepatol，2001，35：749－755．