第12 例咽痛發(fā)熱血肌酐升高

龔劭敏 潘文志 吳盛迪 朱 琳 徐少偉 金美玲 沈 波 姜林娣

1 病史摘要

14 歲，男性，因“咽痛、發(fā)熱1 周，SCr 升高3 d”入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院(我院)。入院前1 周，出現(xiàn)發(fā)熱，伴咽痛、腰部酸痛、惡心和嘔吐，至私人診所予利巴韋林及頭孢唑啉治療3 d 后癥狀無好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)厥嗅t(yī)院就診，查BP 160/70 mmHg，SCr 878 μmol·L－1;尿常規(guī):蛋白(+);血常規(guī):Hb 128.4 g·L－1，WBC 6.04 ×109·L－1，N 0.50。予抗感染、降壓等治療后咽痛有好轉(zhuǎn)，SCr 未下降、仍有低熱，至我院進(jìn)一步診治。病程中，患兒無咳嗽、咳痰、氣促，無皮疹、關(guān)節(jié)疼痛和雙下肢水腫等癥狀。

入院查體:BP 144/94 mmHg，神清、呼吸平穩(wěn)，全身皮膚和鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，口唇不紺，口咽部和舌充血，并可見糜爛及膿性分泌物，扁桃體Ⅰ度腫大。兩肺呼吸音清，心界不大，HR 85·min－1，律齊。腹部軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未捫及。雙腎區(qū)叩痛陽性，雙腎區(qū)未聞及血管雜音。雙下肢未見水腫。實驗室檢查結(jié)果異常:WBC 8.20 ×109·L－1，N 0.76;hs-CRP 98 mg·L－1;ESR 43 mm·h－1;SCr 809 μmol·L－1，尿素30.8 mmol·L－1，血鉀3. 3 mmol·L－1;尿常規(guī):蛋白(+ /－)，RBC(－)，WBC (+ /－);24 h 尿蛋白定量0.38 g，24 h 尿微量白蛋白217 mg，D-二聚體1.0 mg·L－1。肝功能、肝炎病毒標(biāo)志物、凝血全套、ANCA、ENA、抗GBM 抗體、dsDNA、補(bǔ)體、免疫固定電泳和免疫球蛋白定量等均正常。腹部B超:雙側(cè)腎臟未見明顯異常。

2 病例討論

龔劭敏住院醫(yī)師 患兒為14 歲男性，急性病程，發(fā)熱伴咽痛及消化道癥狀。入院前3 d 前發(fā)現(xiàn)高血壓，蛋白尿，SCr 升高，病程中尿量無明顯改變。有利巴韋林及頭孢唑啉使用史。查體見口咽部、舌充血，并可見糜爛及膿性分泌物，扁桃體Ⅰ度腫大。實驗室檢查示腎功能損害，少量蛋白尿。無貧血、雙腎B 超未見異常。

急性腎損傷(AKI)［1］是一組臨床綜合征，定義為病程在3 個月以內(nèi)，包括血、尿、組織學(xué)和影像學(xué)檢查所見的腎臟結(jié)構(gòu)與功能的異常。診斷標(biāo)準(zhǔn)為:腎功能在48 h 內(nèi)突然減退，表現(xiàn)為至少2 次SCr 升高的絕對值≥26.5 μmol·L－1;或SCr 較基礎(chǔ)值升高≥50% 或尿量＜0. 5 mL·kg－1·h－1，時間超過6 h 并排除梗阻性腎病或脫水狀態(tài)。因此患兒AKI 診斷明確。

導(dǎo)致AKI 的病因分為腎前性、腎后性和腎實質(zhì)性損傷。根據(jù)患兒的臨床體征和實驗室檢查結(jié)果，腎前性和腎后性損傷的依據(jù)不足。腎實質(zhì)性因素是AKI 最常見的原因，占AKI 病因的75%［2］，常見的病因有急性腎小管壞死(ATN)、急性間質(zhì)性腎炎(AIN)和急性腎小球疾病?；純簽榉巧倌蛐阅I功能衰竭，少量蛋白尿，無血尿，有藥物使用史。主要考慮ATN 或AIN 病變可能，其次為腎小球病變。

ATN 是腎實質(zhì)性AKI 的主要原因［3］。引起ATN 的病因包括腎缺血和腎毒性兩類因素。患兒無糖尿病、高血壓和動脈粥樣硬化等引起缺血的高危因素，故考慮腎毒性因素?；純弘m然有感染表現(xiàn)，但生物毒素引起膿毒血癥所致的ATN 依據(jù)不足。抗生素中以氨基糖苷類引起ATN 最常見，頭孢菌素也可引起ATN，因此頭孢唑啉引起的腎功能損害需要考慮。農(nóng)藥如有機(jī)磷、熏蒸殺蟲劑和除草劑所致的ATN 根據(jù)患兒的病史無支持依據(jù)，故暫不考慮。

AKI 患者腎活檢中AIN 占12.5% ～20.0%［4，5］，藥物所致的AIN 最為常見，臨床典型表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹和嗜酸性粒細(xì)胞升高三聯(lián)征，部分患者有IgE 升高，腎臟表現(xiàn)可有急性腎功能損害、腰痛、血尿、白細(xì)胞尿和少量至中等量蛋白尿，但僅有10% ～30%患者有典型三聯(lián)征表現(xiàn)。青少年中腎毒性藥物相關(guān)的AKI 占16%，相關(guān)藥物主要包括非類固醇類抗炎藥、抗生素、兩性霉素B、抗病毒藥、造影劑和細(xì)胞毒性藥物等。國內(nèi)有報道在β-內(nèi)酰胺類抗生素引起的腎功能損害中，頭孢唑啉占6.1%［6］，而利巴韋林引起腎損害的報道較少，故結(jié)合患兒病史頭孢唑啉引起AIN 不能除外，腎穿刺活檢有助于協(xié)助診斷。

若考慮腎小球疾病則從先天性疾病、繼發(fā)性疾病和原發(fā)性疾病3 個方面考慮，結(jié)合其有呼吸道感染史，腎功能損害快速進(jìn)展的特點(diǎn)，主要鑒別診斷如下疾病:①Alport 綜合征是常見的遺傳性腎臟病，有家族史。男性發(fā)病早，腎功能損害重，伴有感音神經(jīng)性耳聾、眼部病變，幾乎100%患者有血尿，該患兒不符合。②患兒有發(fā)熱、腎功能損害，需要考慮系統(tǒng)性疾病繼發(fā)性腎小球腎炎。患兒表現(xiàn)為AKI，故考慮最為常見的ANCA 相關(guān)性血管炎，但20 歲以下患者只占10%［7］，患兒ANCA 抗體陰性，ANCA 陽性的系統(tǒng)性血管炎可能性較小，但最終診斷還有賴于腎穿刺活檢。系統(tǒng)性紅斑狼瘡也是兒童常見的繼發(fā)性腎小球疾病，根據(jù)目前血常規(guī)、自身抗體、補(bǔ)體檢查結(jié)果，診斷依據(jù)不足。淋巴瘤浸潤腎臟引起腎小球病變［8］，需要腎活檢進(jìn)行排除。③患兒出現(xiàn)腎功能損害前有呼吸道感染癥狀，故要考慮急性感染后腎小球腎炎，鏈球菌感染后腎小球腎炎最多見，表現(xiàn)為咽痛，腎炎綜合征，實驗室檢查低補(bǔ)體血癥、抗O 陽性對診斷有意義?；純撼搜释幢憩F(xiàn)外，其他實驗室檢查均不支持。病毒感染后也可引起腎小球腎炎，其機(jī)制可能為免疫介導(dǎo)，但患兒癥狀較輕，病程呈自限性［9］，患兒病程中未見明顯好轉(zhuǎn)，其急性感染后腎小球腎炎可能較小。

綜上所述，根據(jù)患兒的病史和目前實驗室檢查結(jié)果，AKI 的病因考慮藥物引起AIN 或ATN，進(jìn)一步明確診斷還有賴于腎穿刺活檢。

徐少偉主治醫(yī)師 面對以腎功能損害為主要臨床表現(xiàn)的患兒，第1 個問題:急性還是慢性?毫無疑問，是急性的。

第2 個問題:對于急性腎功能衰竭，有沒有腎前性或腎后梗阻性的因素?如果沒有，那么腎性的可能性最大。

第3 個問題:對于腎實質(zhì)性的AKI，到底是小管間質(zhì)性的還是腎小球性的?臨床上常見急性活動性腎小球炎癥，多數(shù)伴有明顯的尿檢異常，尤其是血尿，甚至紅細(xì)胞管型;急性腎炎綜合征往往還表現(xiàn)為明顯的水腫和高血壓;由于腎小球炎癥多數(shù)由免疫介導(dǎo)，是否存在一些免疫方面的跡象，如高ASO 滴度、低補(bǔ)體血癥，自身抗體如ANA、dsDNA、抗GBM、ANCA 陽性。而該患兒尿檢異常很輕微，急性腎炎綜合征的表現(xiàn)不明顯，各種自身抗體均為陰性，因此，AKI的表現(xiàn)更傾向于小管間質(zhì)的病變。

小管間質(zhì)的病變可以分為ATN 和AIN。兩者在臨床上較難區(qū)分。如果有典型的少尿期、多尿期的病程發(fā)展，那么有利于AIN 的診斷;而非少尿性腎功能衰竭，SCr 峰值不會達(dá)到809 μmol·L－1，則更傾向于ATN。

小管間質(zhì)性腎功能衰竭的病因大致分為缺血和中毒?；純喝毖脑虿幻鞔_，則要考慮受到腎毒性物質(zhì)的損害?？股?、利尿劑、非類固醇類抗炎藥、抗癲藥、別嘌呤醇、造影劑和化療藥等均具有腎毒性，細(xì)菌、病毒等感染也可發(fā)生中毒性腎損害，有機(jī)溶劑、重金屬等化學(xué)物質(zhì)也有明確的腎毒性。

本病例可疑的腎毒性藥物有頭孢菌素，或許還有退熱藥。

明確診斷對于指導(dǎo)治療是非常重要的。如果是腎小球性的，特別是有明確自身抗體陽性的，需要考慮積極的激素和免疫抑制治療;如果是間質(zhì)性腎炎，也需要考慮激素治療;如果是腎小管壞死，則可以僅給予支持治療和對癥處理，因為其自愈傾向較為明顯。

因此，首先要停用可疑的腎毒性物質(zhì)，觀察病程發(fā)展，如果AKI 沒有緩解的跡象，則需要腎活檢明確診斷。

潘文志住院醫(yī)師 患兒入院后予阿奇霉素、還原型谷胱甘肽靜脈滴注，后逐漸出現(xiàn)胸悶、氣促，進(jìn)行性加劇。第4 天查血?dú)夥治?pH 7. 5，PCO225. 0 mmHg，PO238. 0 mmHg;血常規(guī):Hb 138 g·L－1，WBC 14.6 ×109·L－1，N 0.86;SCr 261 μmol·L－1;cTnT、NT-proBNP 正常。入院第2天胸部X 片、第4 天胸部高分辨CT 示兩肺彌漫性滲出(圖1)?；純翰∏樽兊糜行?fù)雜，在腎功能損害后出現(xiàn)肺部損害(ALI)。

圖1 患兒入院后第4 天胸部CT 所見

吳盛迪住院醫(yī)師 患兒入院后出現(xiàn)低氧血癥，血?dú)夥治龊托夭緾T 提示ALI。ALI 程度嚴(yán)重時可發(fā)展為ARDS。ARDS 主要的病理生理過程為受損的肺泡上皮細(xì)胞破裂，受損的基底膜被透明膜覆蓋，肺泡腔內(nèi)大量蛋白滲出，同時伴有中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和紅細(xì)胞浸潤。由于毛細(xì)血管通透性增加，液體從毛細(xì)血管轉(zhuǎn)移到肺間質(zhì)，受損的肺泡上皮細(xì)胞重吸收液體的能力降低從而使肺間質(zhì)水腫更加惡化。

該患兒病程中先出現(xiàn)AKI，接著又進(jìn)一步出現(xiàn)ALI，如果進(jìn)展至ARDS，需要考慮以下3 種可能性。

AKI 導(dǎo)致ARDS:腎臟和肺是相互作用、相互影響的兩個臟器。腎功能受損時不但影響毒素和水的清除，同時對于肺功能也有顯著的影響。這些影響，至少有大部分是由于正常免疫平衡的失調(diào)、炎癥和可溶性介質(zhì)所引起［10］。

AKI 導(dǎo)致ALI/ARDS 的機(jī)制包括氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子、趨化因子、毒素和激活的WBC，造成肺泡細(xì)胞凋亡，鈉通道、水通道失調(diào)、血管滲透性增加和肺組織容量負(fù)荷加重等［11］。另外腎臟缺血再灌注損傷機(jī)制也參與其中［12］。

腎、肺之間相互影響是個惡性循環(huán)過程。該患兒AKI呈一過性，當(dāng)出現(xiàn)ALI 時，腎功能已明顯好轉(zhuǎn)，所以考慮由AKI 引起ALI 的可能性比較小。

同一病因致AKI 和ARDS:同一病因造成肺、腎損傷，可以同時或者先后發(fā)生。腎臟和肺部上皮細(xì)胞有很多相似之處，肺泡上皮細(xì)胞和腎臟上皮細(xì)胞都存在于基底膜，均為有極性的細(xì)胞;上皮細(xì)胞都具有Na+、K+-ATPase、水通道蛋白等基本結(jié)構(gòu)，具有物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和液體重吸收的功能;細(xì)胞之間通過連接復(fù)合物形成緊密連接，這種緊密連接液體無法滲透［13］。因此，相同的病因可能同時或相繼造成腎臟和肺組織損傷。

患兒為發(fā)熱、咽痛起病，先后發(fā)生AKI 和ALI，若為同一病因引起，考慮可能的病因如下:感染、自身免疫性疾病、藥物和其他因素。

感染因素中重點(diǎn)考慮以下2 點(diǎn):①膿毒血癥:嚴(yán)重的感染引起的膿毒血癥可以同時或先后造成多器官功能不全，患兒有發(fā)熱、咽痛，腎臟和肺損傷，但未找到明確的感染灶，入院時血常規(guī)WBC 不高，且治療后腎功能呈好轉(zhuǎn)趨勢，所以可能性不大;②病毒感染:EBV 感染可同時造成肺和腎臟的損傷，該患兒有發(fā)熱、咽痛癥狀，入院時WBC 及中性粒細(xì)胞相對計數(shù)不高，需考慮病毒感染可能，可進(jìn)一步行相關(guān)病原學(xué)檢查［14，15］。

患兒還需考慮自身免疫性疾病。但患兒既往無相關(guān)病史及臨床表現(xiàn)，入院后篩查各項自身抗體均為陰性，補(bǔ)體和免疫球蛋白也正常，可能性也不大。藥物因素中化療藥引起腎臟和肺損傷最多見(10%)，其他還有抗生素(磺胺類、呋喃妥因、兩性霉素B)、非類固醇類抗炎藥和毒品等。在中國還需要考慮中草藥、CO 和農(nóng)藥等所致的可能(百草枯、有機(jī)磷、毒鼠強(qiáng)和有機(jī)氟等)。該患兒曾使用過利巴韋林和頭孢唑林，因此都有發(fā)生ATN 的可能，但肺部損害未見相關(guān)報道，同時可進(jìn)一步追問病史，是否有使用過其他有腎毒性同時能造成肺部損害的藥物及毒物等［16～18］。

其他因素包括腫瘤、重度燒傷、急性胰腺炎和DIC 等，但這些因素目前都無依據(jù)，故不考慮［19～21］。

AKI 和ARDS 為不同病因所致:如果用二元論來解釋，那么有可能是在AKI 基礎(chǔ)上，自身免疫力下降，長期臥床，在住院期間發(fā)生繼發(fā)的肺部感染。先排除一元論的各種病因，然后再進(jìn)一步行病原學(xué)檢查予以明確。

綜上所述，患兒相繼出現(xiàn)腎臟、肺部損害，最可能的病因是感染直接所致，其他可能病因為藥物或毒物或者繼發(fā)的肺部感染。

潘文志住院醫(yī)師 臨床考慮重癥肺炎或ARDS 可能，給予甲潑尼龍80 mg，每天2 次靜脈滴注，阿奇霉素、美羅培南、萬古霉素和更昔洛韋抗感染，胸腺肽、IVIG 加強(qiáng)免疫力，予BiPAP 輔助通氣后血氧飽和度逐漸上升至100%?；純篠Cr 逐漸降至正常(入院第6 天為152 μmol·L－1，第8 天為109 μmol·L－1)。呼吸急促逐漸好轉(zhuǎn)，入院第10天，復(fù)查胸部CT 示兩肺病變較前明顯好轉(zhuǎn)(圖2)，改面罩吸氧8 ～10 L·min－1后氧飽和度90% ～95%，hs-CRP 3.2 mg·L－1，WBC 10.20 ×109·L－1，N 0.88。

入院第12 天行腎穿刺。術(shù)后當(dāng)天患兒出現(xiàn)突發(fā)胸悶氣促、口唇發(fā)紺。心電監(jiān)護(hù)示指尖氧飽和度65%，BP 120/42 mmHg，HR 95·min－1，R 48·min－1。查體:兩肺呼吸音粗、對稱，可聞及少許細(xì)濕啰音及哮鳴音，HR 98·min－1，律齊，心音亢進(jìn)。急查ECG 示竇性心動過速，V1 ～V4 導(dǎo)聯(lián)T 波倒置。cTnT、NT-proBNP 正常，Hb 127 g·L－1，WBC 8.70 ×109·L－1，N 0.77，D-二聚體1.9 mg·L－1，肝功能、腎功能和電解質(zhì)均正常。血?dú)夥治?pH 7.49，PCO234.0 mmHg，PO248.0 mmHg。

患兒臥床12 d 后突發(fā)氣促，從循證醫(yī)學(xué)角度急性肺栓塞(PE)可能性多大?

圖2 患兒入院后第10 天胸部CT 所見

朱琳住院醫(yī)師 PE 是內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動脈引起肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征，包括肺血栓栓塞癥(PTE)、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞和腫瘤栓塞等。其中PTE 最為常見，系來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支動脈所致的疾病，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床表現(xiàn)和病理生理特征。

PE 的平均發(fā)病年齡為62 歲;＞80 歲人群的發(fā)病率是＜50 歲人群的8 倍［22］。靜脈血栓栓塞癥(VTE)是肺栓塞的獨(dú)立危險因素，而＜15 歲的人群VTE 的年發(fā)病率為＜5/100 000［23，24］。VTE 的危險因素往往也是PTE 的危險因素，將VTE 的危險因素根據(jù)OR 分為低危、中危和高危三組［25］(表1)，該患兒僅有“臥床＞3 d”一個低危因素。

患兒再次出現(xiàn)胸悶、氣急和發(fā)紺的癥狀，心率、呼吸頻率加快，氧飽和度下降，D-二聚體升高，ECG 提示右心負(fù)荷增加，但BP 尚穩(wěn)定。因此臨床可疑診斷為非高危PTE(不伴低血壓或休克)。指南［26］推薦對于非高危PTE，通過評估其臨床可能性(低度、中度、高度)作為急性PTE 有效的診斷標(biāo)準(zhǔn)(Ⅰb)。目前常用的評分法有Wells 評分法(又稱Canada 評分)［27］。根據(jù)患兒的臨床情況僅得1.5 分，為低度臨床可能(表2)。而低度臨床可能的患者最終發(fā)生PE的比例僅為10%［27］。

表1 肺動脈栓塞的危險因素

綜上患兒僅存在PTE 發(fā)生的低危因素，且臨床評分亦是低度可能，因此發(fā)生PTE 的可能性不大。

表2 Wells 肺栓塞評分法

金美玲副主任醫(yī)師 14 歲男性，發(fā)熱伴AKI 就診，入院胸部CT 提示兩肺彌漫性病變，患兒經(jīng)過糖皮質(zhì)激素治療后癥狀好轉(zhuǎn)，影像學(xué)檢查也顯示病灶明顯好轉(zhuǎn)，從肺科醫(yī)生的角度來說，結(jié)合患兒的病史和胸部影像學(xué)檢查，需要鑒別感染、風(fēng)濕性疾病肺病變和腫瘤(淋巴瘤)等，還有某些能夠同時累及多個臟器的藥物和毒物(如農(nóng)藥)，但患兒并無相關(guān)的病史，而抗生素類藥物很少引起ALI，?；純涸谔瞧べ|(zhì)激素減量的情況下，腎穿刺后出現(xiàn)病情急性加重，盡管根據(jù)住院醫(yī)生所述，PTE 可能較小，但患兒病情好轉(zhuǎn)后急性出現(xiàn)Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT 也可以用肺動脈栓塞部分解釋，仍建議進(jìn)一步排除PTE。

潘文志住院醫(yī)師 依據(jù)PTE 處理，予低分子肝素0.4 mL q 12 h 皮下注射，并繼續(xù)加強(qiáng)抗感染及對癥支持治療(BiPAP 通氣+吸氧)。經(jīng)上述措施治療25 d，患兒呼吸困難仍反復(fù)發(fā)作，BiPAP 呼吸機(jī)輔助通氣無法脫機(jī)，多次查動脈血?dú)夥治鼍鶠棰裥秃粑ソ?，氧飽和度進(jìn)行性下降至60% ～70%。期間多次查血常規(guī)、ESR 及hs-CRP 均正常，肝、腎功能亦正常。多次床旁胸部X 片示兩肺有滲出。腎穿刺結(jié)果輕微病變?；純河谌朐汉?5 d 自動出院。

PTE 渡過急性期，在抗凝等措施處理后，栓子脫落到遠(yuǎn)端的肺動脈，癥狀絕大多數(shù)會好轉(zhuǎn)。即使是嚴(yán)重的感染，在積極使用廣譜抗感染治療后一般也會好轉(zhuǎn)。但患兒為什么臨床癥狀與體征越來越差?在與患兒進(jìn)一步充分溝通后，患兒因迫于心理壓力，發(fā)病前喝過一口百草枯(入院初期多次詢問有無毒物藥物接觸史，患兒均未提及服用該毒物)。在查閱百草枯中毒的相關(guān)文獻(xiàn)后，患兒的臨床癥狀都得以解釋。

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