對甲氧基苯乙腈的合成研究

吳文良，盧小逸，張啟明，董道敏

（浙江啟明藥業(yè)有限公司，浙江 上虞312369）

對甲氧基苯乙腈的合成研究

吳文良，盧小逸，張啟明，董道敏

（浙江啟明藥業(yè)有限公司，浙江 上虞312369）

介紹了對甲氧基苯乙腈的各種合成路線，并對其進(jìn)行簡單評價。重點介紹了以對氯苯乙腈為原料合成對甲氧基苯乙腈的方法，該方法具有反應(yīng)路線簡單，原料低廉，收率較高等特點，是一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線。

對甲氧基苯乙腈；合成

對甲氧基苯乙腈是一種用于合成醫(yī)藥、農(nóng)藥等化工產(chǎn)品的重要有機(jī)中間體，它是合成醫(yī)藥文拉法辛（venlafaxine）的必需中間體，文拉法辛是一種具有抑制去腎上腺素重吸收和拮抗5-HT雙重作用機(jī)制的苯乙胺類抗抑郁藥［1］；此外還可以用于合成染料木黃酮（genistein）［2～4］，化工中間體 β-（對甲氧基苯）乙胺，1-（4-甲氧基）苯基-2-丙胺等，用途十分廣泛。

1 路線與方法

對甲氧基苯乙腈合成路線有很多，根據(jù)文獻(xiàn)報道，主要有以下幾種方法。

1．1 路線一

1945 年W．H．Davies，A．W．Johnson等人報道了以對羥基苯乙腈為原料［5］，在強(qiáng)堿條件下，用硫酸二甲酯甲基化合成對甲氧基苯乙腈的路線。該合成路線較短，收率高達(dá)90．5%。但現(xiàn)在看來，此方法很不經(jīng)濟(jì)，對羥基苯乙腈價格更高，往往是由對甲氧基苯乙腈水解而得到的；另外硫酸二甲酯為劇毒品，對環(huán)境污染較大。

1．2 路線二

1956 年Kurt Rorig，J．Derland Johnston，Robert W．Hamilton等人報道了對甲氧基苯乙腈的又一種合成路線［6］，該方法是以對甲氧基苯甲醇為原料，先鹵化生成對甲氧基芐氯，然后再與氰化鈉腈化生成最終產(chǎn)物，該方法需要用到劇毒品氰化鈉。

1．3 路線三

吳恢慶等采用苯甲醚作為原料，經(jīng)氯甲基化、腈化兩步合成了對甲氧基苯乙腈［7］。其優(yōu)點是：原料更加低廉，路線也相對簡單，但會生成一定的間甲氧基苯乙腈產(chǎn)物，需要精餾將其除去，然而異構(gòu)體的分離相當(dāng)困難。

1．4 路線四

29個不同品種的棗葉均采集于新疆阿拉爾市(東經(jīng)81°17′41. 61″，北緯40°32′23. 50″)塔里木大學(xué)園藝試驗站紅棗資源圃內(nèi)多年生的棗樹葉片(見表1)，經(jīng)植物科學(xué)學(xué)院吳翠云教授鑒定為鼠李科棗屬植物葉片。采集時間為2016年6月，采集的樣品經(jīng)50℃干燥恒重后粉碎，過40目篩，密封，室溫儲藏備用(已留樣保存)。

以對甲氧基苯乙酸乙酯為原料［8］，先生成中間體肟，然后腈化得到對甲氧基苯乙腈。該方法原料成本較高，限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。

1．5 路線五

周和平，黃勝堂等報道了一條較新的反應(yīng)路線［9］，該反應(yīng)以對羥基苯乙酰胺為原料，經(jīng)甲基化、酰胺腈化，最終生成對甲氧基苯乙腈。該方法旨在摒棄劇毒物氰化鈉的使用，另外克服了副產(chǎn)物異腈的生成，避免造成分離困難使產(chǎn)品純度不高的缺點，具有一定的應(yīng)用前景。

1.6 路線六

該方法未見任何文獻(xiàn)報道，采用對氯苯乙腈為原料，在壓力釜內(nèi)與甲醇鈉甲基化生成對甲氧基苯乙腈，該方法反應(yīng)路線簡單，原料價格低廉，收率較高，避免了常見甲基化試劑硫酸二甲酯的使用，同時也避免了劇毒品氰化鈉的使用，具有很大的工業(yè)化應(yīng)用價值。

2 實驗部分

2．1 儀器與試劑

儀器為Bruker-400MHz型核磁共振儀（d6－CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)），GC7890氣相色譜儀（Agilent），1L壓力釜。所用試劑均為工業(yè)品。

2．2 實驗過程

對氯苯乙腈45．5 g（0．3mol），28%甲醇鈉溶液69．4 g（0．36mol）置于1L壓力釜中，密封好后，開啟攪拌，升溫到120℃，攪拌5 h，反應(yīng)完后冷卻至室溫，加入100 mL水，攪拌30 min，靜置分層，油層干燥后，精餾得到41．9對甲氧基苯乙腈，含量98．5%（GC），收率95%。

3 結(jié)果與討論

3．1 對甲氧基苯乙腈含量分析方法

以O(shè)V－17為氣相柱，柱溫170℃，檢測器和氣化室溫度230℃的GC條件下，產(chǎn)物保留時間為8．471，測得質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98．5%。

3．2 對甲氧基苯乙腈結(jié)構(gòu)的確認(rèn)

1H－NMR（400MHz，CDCl3，TMS為內(nèi)標(biāo)）δ：3．66（s，2H，－CH2－），3．79（s，3H，－OCH3），6．87～6．89（d，2H，ArH），7．20～7．23（d，2H，ArH），結(jié)構(gòu)得到確認(rèn)。

3．3 投料比對反應(yīng)的影響

實驗考察了對氯苯乙腈與甲醇鈉投料比變化的影響，并對其摩爾比進(jìn)行優(yōu)化確認(rèn)，結(jié)果表明，當(dāng)摩爾比為1∶1時，收率為88%，當(dāng)摩爾比為1∶1．2（或1．2以上）時，收率為95%左右，同時兼顧成本，綜合考慮，選擇摩爾比為1∶1．2最佳。

3．4 溫度對反應(yīng)的影響

反應(yīng)溫度也是影響該實驗的一個重要因素，實驗結(jié)果表明，當(dāng)反應(yīng)溫度低于100℃，反應(yīng)不能進(jìn)行或轉(zhuǎn)化率較低；當(dāng)溫度為120℃左右時，原料反應(yīng)完全，且反應(yīng)情況較好；當(dāng)反應(yīng)溫度高于120℃，原料反應(yīng)完全，但時間長容易有雜質(zhì)生成，給分離造成一定的困難。

4 結(jié)論

以對氯苯乙腈為起始原料，在甲醇鈉、甲醇體系下，在高壓釜中甲基化生成對甲氧基苯乙腈，含量98．5%（GC），收率95%。 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁確認(rèn)。實驗結(jié)果表明，對氯苯乙腈與甲醇鈉最佳摩爾配比為1∶1．2；反應(yīng)最佳溫度為120℃。

對甲氧基苯乙腈的傳統(tǒng)合成方法往往需要用到甲基化試劑硫酸二甲酯和腈化試劑氰化鈉，眾所周知，這兩種物質(zhì)都是劇毒品，對環(huán)境污染較大，同時給操作人員的安全造成一定的安全隱患。本方法摒棄了硫酸二甲酯和氰化鈉的使用，同時反應(yīng)路線簡單，原料低廉，收率較高，是一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線。

［1］ 賀新，邱岳進(jìn)，王德傳．鹽酸文拉法辛合成工藝改進(jìn)［J］．藥學(xué)進(jìn)展，2006，（6）：278．

［2］ 陳中勝，黃國林．異黃酮的合成研究進(jìn)展［J］．華東地質(zhì)學(xué)院學(xué)報，2002，25（l）：62-65．

［3］ 蔡小華，劉鴻，等．抗癌藥物金雀異黃酮的合成進(jìn)展［J］．吉首大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版，2001，22（2）：71-74．

［4］ 劉澎，謝晶曦．大豆異黃酮及其衍生物的合成及抗腫瘤活性研究［J］．藥學(xué)學(xué)報，2000，35（8）：583-586．

［5］W．H．Davies，A．W．Johnson，and H．A．Piggott．A Novel Pyrimidine Synthesis．PartⅡ．4-Amino-5-aryl～yrimidines［J］．Journal of the Chemical Society，1945，352-354．

［6］KurtRorig，J．DerlandJohnston，etal．p-methoxyphenylacetonitrile［J］．Organic Syntheses，1956，36：50．

［7］ 吳恢慶，戴立言，陳英奇．對甲氧基苯乙腈合成的工藝改進(jìn)［J］．化學(xué)反應(yīng)工程與工藝，2005，（4）：181-185．

［8］Torbjorn Frejd，Tomas Klingstedt．Nickel-Catalzed Synthesis of Arylacetonitriles from Arylzinc Chlorides and Bromoacetonitrile［J］．Synthesis，1987，（2）：168．

［9］ 周和平，黃勝堂．4-甲氧基苯乙腈的又一種合成法［J］．化學(xué)試劑，2006，28（6）：382-383．

Synthesis Research for p-Methoxyphenyl Acetonitrile

WU Wen-liang，LU Xiao-yi，ZHANG Qi-ming，DONG Dao-min
（Zhejiang Qiming Pharmaceutical Co．，Ltd．，Shangyu 312369，China）

Various synthesis methods for p-methoxyphenyl acetonitrile were reviewed，and simple characters of these methods were evaluated．A new synthetic route which started as p-chlorophenyl acetonitrile was introduced especially．This method had the advantages of easier in reaction route，cheaper material and higher yield，so it was a suitable route for industrial production．

p－methoxyphenyl acetonitrile；synthesis

O 625.67

A

1671-9905（2011）06-0011-02

吳文良（1983-），男，工程師，浙江工業(yè)大學(xué)在讀研究生，主要從事醫(yī)藥及化工中間體的開發(fā)，通訊地址：浙江省上虞市杭州灣工業(yè)園區(qū)緯五路8號，浙江啟明藥業(yè)有限公司，312369，Email：wenliang221＠163．com

2011-03-14