亞硒酸鈉的醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

荀 偉（綜述），董樂樂（審校）

（1．包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014000;2．包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨科，內(nèi)蒙古 包頭 014000）

亞硒酸鈉最早用于預(yù)防和治療克山病，克山病被完全控制的同時(shí)，亞硒酸鈉也淡出了人們的視線。20世紀(jì)末，隨著對(duì)稀有元素硒的深入研究，證明硒可以清除自由基，保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，修復(fù)損傷部位，刺激免疫球蛋白合成和促進(jìn)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，增加抗體抗病毒的能力，提高中性粒細(xì)胞的殺菌力等，因而，沉寂多年的亞硒酸鈉重新受到了臨床各科醫(yī)師的青睞。在此就亞硒酸鈉的作用予以綜述。

1 亞硒酸鈉對(duì)氧自由基的影響

眾所周知，氧自由基是氧正常的代謝產(chǎn)物，具有重要的生理功能，包括促進(jìn)甲狀腺素的合成，并且參與對(duì)某些藥物，毒物的生物轉(zhuǎn)化等。但是，當(dāng)氧自由基的自身代謝失衡，生成量超過機(jī)體清除能力時(shí)，又會(huì)產(chǎn)生病理損害。機(jī)體清除氧自由基是通過多種酶類進(jìn)行的，其中過氧化物酶是最重要的一種。硒作為過氧化物酶活性中心成分發(fā)揮著重要的作用。

目前，關(guān)于亞硒酸鈉在多種組織損傷中清除氧自由基保護(hù)組織細(xì)胞的報(bào)道有很多。其中陳顯兵等［1］制作出家兔的全腦缺血/再灌注所致脊髓損傷的動(dòng)物模型，應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)劑量的亞硒酸鈉有保護(hù)全腦缺血/再灌注所致脊髓損傷的作用，發(fā)現(xiàn)給予外源性硒預(yù)防性治療后，脊髓組織內(nèi)的過氧化物酶活性明顯升高，說明亞硒酸鈉對(duì)腦缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用可能通過降低膜損害的發(fā)生而起作用。王艷等［2］制作出大鼠腎臟缺血/再灌注損傷模型，發(fā)現(xiàn)亞硒酸鈉可以減輕SD大鼠腎缺血/再灌注損傷誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡，能抑制JNK、p38通路的激活。這提示，亞硒酸鈉可能通過抑制JNK、p38通路的激活拮抗腎缺血/再灌注損傷誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡，改善缺血性腎損傷。嚴(yán)恒林等［3］通過使用亞硒酸鈉灌注離體大鼠心臟來觀察其對(duì)心臟缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)亞硒酸鈉組線粒體膜及肌膜均完整無損，乳酸脫氫酶釋放亦較未處理組明顯降低，進(jìn)一步證實(shí)硒在穩(wěn)定生物膜中有重要作用，因而推遲了心肌不可逆性損傷的發(fā)展。Shi等［4］發(fā)現(xiàn)亞硒酸鈉能夠減少胃上皮細(xì)胞中氧自由基含量，從而減少幽門螺桿菌引起的胃上皮細(xì)胞氧化性應(yīng)激的發(fā)生率。Zhao等［5］發(fā)現(xiàn)亞硒酸鈉能夠減輕臍帶血中單核細(xì)胞的氧化反應(yīng)（通過減少氧自由基）。Zimmermann等［6］的實(shí)驗(yàn)表明，亞硒酸鈉可以增強(qiáng)谷胱甘肽過氧化酶的活性，減少氧自由基的產(chǎn)生，減輕頜面腫瘤切除術(shù)后的淋巴水腫。

2 亞硒酸鈉對(duì)腫瘤的影響

硒抑制腫瘤細(xì)胞的作用已經(jīng)被科學(xué)實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。硒對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的抑制作用從完全阻斷到無任何作用差異很大。而且硒抑制腫瘤的作用與硒的制劑形式有關(guān)，實(shí)驗(yàn)表明亞硒酸鈉的抑癌作用最強(qiáng)［7］。硒對(duì)腫瘤的抑制存在最適濃度，高于此濃度有細(xì)胞毒作用，而低于此濃度則會(huì)刺激細(xì)胞增殖［8］。步榮發(fā)等［9］發(fā)現(xiàn)硒在較低濃度時(shí)對(duì)腫瘤的抑制作用是可逆的，而且硒對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的抑制作用具有選擇性。硒抑制腫瘤的作用機(jī)制有很多說法:通過阻斷腫瘤細(xì)胞的氧化磷酸化過程，抑制糖酵解;通過影響線粒體結(jié)合的己糖激酶活性來改變腫瘤組織能量代謝［10］。硒能選擇性地抑制DNA生物合成，延長(zhǎng)細(xì)胞周期，通過影響環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥苷的含量來改變腫瘤的增殖和分化［11］，但是始終沒有一個(gè)權(quán)威的理論。硒的腫瘤抑制作用是存在的，但在用法用量及針對(duì)性上仍然需要大量的實(shí)驗(yàn)來佐證。

3 亞硒酸鈉的抗毒性作用

大多數(shù)抗腫瘤化療藥物都具有毒性作用，而研究表明亞硒酸鈉可以減少順鉑引起的腎小管損傷及濾過率下降，同時(shí)不影響順鉑的抗腫瘤作用。有學(xué)者認(rèn)為這是由于某種含硒的酶類與順鉑蛋白形成不引起腎臟損害的復(fù)合物的結(jié)果［12］。陳興秀等［13］在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了大劑量順鉑聯(lián)合亞硒酸鈉治療多種腫瘤有良好的療效和較低的組織器官損害，認(rèn)為亞硒酸鈉適合與順鉑合用治療癌癥。鎘中毒在職業(yè)病領(lǐng)域并不罕見，其可以降低多組織器官中的谷胱甘肽水平，間接引起自由基對(duì)組織器官的損傷［14］。而亞硒酸鈉可以通過提高組織器官中谷胱甘肽的水平，間接地減輕鎘的損害［15］。有學(xué)者認(rèn)為亞硒酸鈉可以降低鎳所致的大鼠胚胎損傷程度及畸形率，而且安全劑量的亞硒酸鈉不會(huì)對(duì)胚胎造成影響［16］。亞硒酸鈉還可明顯減少由α-石英引起的硅肺職業(yè)病的發(fā)生率，提高細(xì)胞存活率、降低脂質(zhì)過氧化水平、減少胞質(zhì)游離Ca2+濃度，并可減緩實(shí)驗(yàn)性硅肺大鼠肺組織硅結(jié)節(jié)的形成和纖維化的趨勢(shì)［17］。

4 亞硒酸鈉的免疫調(diào)節(jié)作用

免疫功能紊亂可以引起機(jī)體的外源性和內(nèi)源性損害，如微生物的感染及自身免疫性疾病。大量的研究表明，亞硒酸鈉具有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫的作用，可以增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的活性［18］，提高免疫球蛋白及補(bǔ)體的水平［19］，巨噬細(xì)胞吞噬功能及淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率［18-20］，可以拮抗環(huán)磷酰胺及鎳等免疫抑制劑的免疫抑制作用。邵世和等［22］發(fā)現(xiàn)一定濃度的亞硒酸鈉，可增強(qiáng)CD4細(xì)胞活性，使CD4/CD8比例上調(diào)，從而提高機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫，對(duì)幽門螺桿菌引起的胃黏膜損害有保護(hù)作用。陳賢均等［23］研究證實(shí)，亞硒酸鈉可有效地消除順鉑抑制人體T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用，使用順鉑對(duì)腫瘤患者進(jìn)行化療時(shí)，配合適量的硒化合物，以增強(qiáng)機(jī)體淋巴細(xì)胞在抗原刺激下的轉(zhuǎn)化活性，相對(duì)增強(qiáng)機(jī)體的免疫力。他們還發(fā)現(xiàn)亞硒酸鈉刺激淋巴細(xì)胞增殖是存在最適濃度的，而且淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化較之增殖對(duì)亞硒酸鈉作用的反應(yīng)更加敏感，亞硒酸鈉促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖的劑量顯示出對(duì)轉(zhuǎn)化的抑制［24］，結(jié)果顯示，亞硒酸鈉促進(jìn)或抑制離體培養(yǎng)中的人體淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的臨界劑量在0．05×10－3μg/L以下，促進(jìn)或抑制淋巴細(xì)胞增殖臨界劑量在（0．25～0．75）×10－3μg/L。亞硒酸鈉的作用是具有細(xì)胞選擇性的，哪種細(xì)胞該用哪些劑量，這些是需要更進(jìn)一步的大量實(shí)驗(yàn)來研究的。而且，關(guān)于亞硒酸鈉是否可以緩解自身免疫性疾病的研究目前還很少，這也是以后研究的重點(diǎn)。

5 亞硒酸鈉的放射保護(hù)作用

放射性治療是治療癌癥的一項(xiàng)非常有效的手段，但是射線本身在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)亦會(huì)造成機(jī)體一定程度的損傷。有研究顯示，分次放療聯(lián)合亞硒酸鈉治療腫瘤效果顯著，而且亞硒酸鈉可以減輕后期放療反應(yīng)，減少射線對(duì)正常細(xì)胞的破壞［25］。無獨(dú)有偶，Tuji等［26］利用γ射線（15 Gy）照射大鼠頭部及頸部的動(dòng)物模型來證實(shí)亞硒酸鈉存在放射保護(hù)作用。照射后4 h細(xì)胞線粒體及細(xì)胞核就會(huì)出現(xiàn)改變，亞硒酸鈉組出現(xiàn)輕微改變。盡管亞硒酸鈉同樣會(huì)對(duì)細(xì)胞器產(chǎn)生不利影響，但是它作為放射保護(hù)劑則利大于弊。研究表明，硒還對(duì)電離輻射誘發(fā)的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞凋亡具有拮抗作用，其機(jī)制可能是通過清除電離輻射產(chǎn)生的活性氧而抑制細(xì)胞凋［27］。大量的實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了亞硒酸鈉的放射保護(hù)作用機(jī)制是其清除自由基的能力，是否存在其他作用機(jī)制還有待于研究。

亞硒酸鈉還具有許多生物學(xué)作用。劉瓊等［28］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了亞硒酸鈉可通過提高端粒酶活性和增長(zhǎng)端粒長(zhǎng)度來減緩肝細(xì)胞衰老、延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，從而起到抗衰老的作用。它還可以抑制實(shí)驗(yàn)性高脂血癥的形成和加速其消退，并且可以提高高密度脂蛋白水平，使膽固醇在動(dòng)脈壁沉積明顯減少，對(duì)心腦血管疾病有積極的防治效果［29］。

微量元素是人體新陳代謝中不可或缺的重要組成成分，它們直接或間接地參與了機(jī)體功能的運(yùn)轉(zhuǎn)及結(jié)構(gòu)組成。相比其他機(jī)體重要成分，關(guān)于微量元素的研究開展得較少。相信今后在這個(gè)領(lǐng)域會(huì)有新的研究突破。

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