慢性乙型肝炎的抗病毒治療進(jìn)展

王思望，嚴(yán)有望

(1.湖北省荊州市衛(wèi)生監(jiān)督局，434020;2.湖北省荊州市荊州區(qū)婦幼保健院，434020)

根據(jù)乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus E antigen，HBeAg)的狀況可將慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染分為兩種情況，即HBeAg陽性慢性HBV感染和HBeAg陰性慢性HBV感染。HBV感染常需要數(shù)年才發(fā)展到嚴(yán)重的結(jié)果。目前抗病毒治療的療效檢測指標(biāo)包括血清學(xué)指標(biāo)(即是否出現(xiàn)HBeAg消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)化，通常表明向HBV攜帶的轉(zhuǎn)化或血清學(xué)恢復(fù))，病毒學(xué)指標(biāo)［即HBV-DNA水平呈對數(shù)下降或HBV-DNA下降到不能檢測的水平(＜10 U·mL-1)］，生物學(xué)指標(biāo)(即丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平恢復(fù)正常)和組織學(xué)指標(biāo)(即壞死性炎癥程度和纖維化階段的改善)［1-2］?？共《局委熅褪且惯@些指標(biāo)好轉(zhuǎn)，并能在治療結(jié)束后得以維持。

1 抗病毒藥物的臨床應(yīng)用

美國批準(zhǔn)治療HBV感染的藥物有7種:α干擾素、α-2α聚乙二醇干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋。干擾素因需每天注射或每周3次注射，已被長效聚乙二醇干擾素所替代，后者每周只需1 次［1-10］。

多項(xiàng)試驗(yàn)表明，用抗病毒藥物治療1 a，可使13%～95%的患者血清HBV-DNA下降到無法測定的水平，使38%～79%的患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平降為正常，12% ～27%的患者HBeAg產(chǎn)生血清學(xué)轉(zhuǎn)化。能顯著抑制HBV-DNA的藥物常能達(dá)到臨床治療目的。在耐藥性不同的口服藥物中，核酸類似物阿德福韋酯和替諾福韋與拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋沒有交叉耐藥性。阿德福韋酯的耐藥率在治療的第1年很低，但第4年末可達(dá)30%。阿德福韋酯對耐拉米夫定的HBV感染者非常有效［6，11］。在可用藥物中，阿德福韋酯抑制HBV-DNA的效力最低、最慢，引起HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的可能性最小，導(dǎo)致“原發(fā)性無反應(yīng)”，即不能使20%～50%患者的HBV-DNA水平下降2log10的可能性最大，因而限制了它的使用。

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化后，鞏固治療6～12個月或更長時間，可使約80%口服治療的HBeAg陽性患者產(chǎn)生持續(xù)性效果，但除少數(shù)HBeAg陰性者外，多數(shù)于停止治療后復(fù)發(fā)［12-13］。由于有些治療效果并非呈持續(xù)性，治療后需認(rèn)真監(jiān)測是否有復(fù)發(fā)。幾乎所有HBeAg陰性患者和約80%尚未出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的HBeAg陽性患者應(yīng)在1 a后繼續(xù)用核苷或核苷酸治療，在未出現(xiàn)耐藥時，這樣的治療總體上能維持其臨床效果［6-7，14］。

抗病毒治療可延緩肝纖維化，甚至使肝硬化逆轉(zhuǎn)，提高存活率［15］。與聚乙二醇干擾素不同，口服藥物對以前使用干擾素?zé)o效的患者仍然有效，能被安全有效地用于肝功能失代償患者的搶救治療，延遲或避免肝移植;在有進(jìn)展性肝纖維化和肝硬化的患者中，可預(yù)防肝功能失代償［16］。

聚乙二醇干擾素的不良反應(yīng)包括類流感癥狀、骨髓抑制、抑郁和焦慮、自身免疫性疾病，尤其是自身免疫性甲狀腺炎，需作密切的醫(yī)學(xué)和實(shí)驗(yàn)監(jiān)測。多數(shù)口服藥在擴(kuò)大應(yīng)用后，其不良反應(yīng)都可接受，但因阿德福韋和替諾福韋可引起腎中毒，核苷酸治療時應(yīng)定期檢測腎功能［6-7］。在臨床使用前進(jìn)行的嚙齒動物毒理學(xué)研究中，高于人體使用量30～40倍的恩替卡韋與肺、腦和肝腫瘤有關(guān)，但在兔和狗實(shí)驗(yàn)中尚未觀察到類似結(jié)果［7］。替比夫定可引起少數(shù)嚴(yán)重的中毒反應(yīng)，使用2 a后肌酸激酶水平升高者比用拉米夫定治療患者更常見，還可引起周圍神經(jīng)疾病［8］。

與口服藥物治療1 a相比，聚乙二醇干擾素注射治療1 a出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的可能性更大。然而，口服藥物通常使用1 a以上，到第2年末可達(dá)到與聚乙二醇干擾素治療類似的HBeAg血清轉(zhuǎn)化率(約30%)，5 a 時 HBeAg 血清轉(zhuǎn)化率約 50%［4］。早期研究提示，干擾素治療1 a時HBeAg血清轉(zhuǎn)化率高于口服藥物。然而，聚乙二醇干擾素和某些更新的、更有效的口服藥物相比，HBeAg消失率是類似的［7］。另外，接受拉米夫定治療的西方患者在出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)化和停止治療后，可出現(xiàn) HBsAg血清轉(zhuǎn)化(3 a為20%)，這類似于干擾素治療的結(jié)果。干擾素或口服藥物治療產(chǎn)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的患者中，共價閉合環(huán)狀 DNA 的減少類似［4，7，17］。

有抗HBV效果但尚未被食品藥品管理局證實(shí)的另兩種口服藥物是恩曲他濱和克拉夫定。恩曲他濱的結(jié)構(gòu)、效果和耐藥性類似于拉米夫定，并無優(yōu)勢。停止克拉夫定治療后數(shù)月HBV-DNA的持久抑制有別于其他口服藥物。然而，初步的臨床試驗(yàn)提示，克拉夫定抑制HBV-DNA和引起HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的效果低于其他口服藥物。

2 抗病毒藥物的耐藥性

聚乙二醇干擾素治療中未發(fā)現(xiàn)耐藥。L-核苷(如拉米夫定、替比夫定)與HBV-DNA聚合酶C區(qū)的酪氨酸、蛋氨酸和天冬氨酸出現(xiàn)變異和與能降低治療效果的聚合酶A和B區(qū)上游代償性變異有關(guān)。核苷酸類似物(阿德福韋酯、替諾福韋)的耐藥性與聚合酶B和D區(qū)的變異有關(guān)。盡管拉米夫定的耐藥性可限制它的臨床效果，戊環(huán)鳥嘌呤類似物恩替卡韋和替諾福韋的耐藥性仍較低。耐藥可降低藥物效果，促進(jìn)進(jìn)展性肝硬化和肝移植后患者的肝功能障礙。另外，口服藥物間有交叉耐藥，出現(xiàn)一種藥物(如拉米夫定)的耐藥，便不能選擇其他藥物(如替比夫定和恩替卡韋)作后續(xù)治療。由于替比夫定治療1～2 a可導(dǎo)致耐藥，故其沒有在慢性HBV感染的治療中被廣泛使用。核苷酸對核苷耐藥者有效，反之亦然。拉米夫定耐藥的HBV感染者經(jīng)恩替卡韋治療1 a時，耐藥率為7%，2 a時為16%，3 a為35%，4 a為43%。耐藥者通常能在初次病毒學(xué)反應(yīng)后，尤其伴隨丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高時檢出 HBV-DNA 上升 ＞1 log10［2，11，16］。

3 聯(lián)合治療

對尚未治療的乙型肝炎患者聯(lián)合應(yīng)用抗病毒藥不增加效果。盡管聚乙二醇干擾素和拉米夫定聯(lián)合治療使HBV-DNA下降(1～2)log10，但聯(lián)合治療并不引起持續(xù)的治療效果。替比夫定和拉米夫定聯(lián)合治療的抗病毒作用并不能勝過單獨(dú)使用替比夫定的效果。不同耐藥機(jī)制的藥物聯(lián)合使用可限制耐藥的發(fā)生。然而，用恩替卡韋或替諾福韋治療早期，耐藥很輕微。實(shí)際上，在耐藥發(fā)生后增加一種藥物是非常成功的策略。目前缺乏證實(shí)聯(lián)合治療的效果勝過單藥治療的資料，除耐藥可能促進(jìn)或加重肝衰竭患者外，現(xiàn)行治療指南未推薦聯(lián)合治療。在治療期間出現(xiàn)耐藥的HBV感染患者中，可增加第2種耐藥機(jī)制不同的藥物［1，4］。

4 抗病毒治療的指征

美國肝病研究協(xié)會的操作指南中規(guī)定，對HBeAg陽性慢性HBV感染者，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平高于正常值上限2倍以上、HBV-DNA＞2×104U·mL-1的患者要進(jìn)行抗病毒治療。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高的患者更可能呈持續(xù)HBeAg陽性生物化學(xué)和組織學(xué)反應(yīng)，如果不作抗病毒治療，隨訪1 a，約四分之一患者的纖維化進(jìn)一步發(fā)展。如果治療指征清楚，在治療前應(yīng)作肝組織學(xué)檢查，有黃疸或其他肝功能衰竭證據(jù)的患者應(yīng)盡快開始治療［1，18］。HBV-DNA 水平 ＞ 2 × 104U·mL-1，而丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為正常值上限的2倍或以下的HBeAg陽性患者，當(dāng)高水平HBV-DNA伴隨生化指標(biāo)穩(wěn)定、組織學(xué)分級和分階段低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正?；蚪咏r，前10 a的進(jìn)展是有限的，盡管對這些患者的治療有爭論，但他們出現(xiàn)生物化學(xué)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的機(jī)會少，以致抗病毒治療很少有臨床效果。因而，不建議對他們進(jìn)行常規(guī)的抗病毒治療，除非他們有疾病進(jìn)展的危險因素，如年齡＞40歲、有肝細(xì)胞癌的家族史、或有超正常值的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，在這些情況下，應(yīng)考慮作肝活檢，對有中度到嚴(yán)重壞死性炎癥或纖維化的患者應(yīng)開始治療。

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平達(dá)正常值上限2倍以上，HBV-DNA＞2×104U·mL-1的HBeAg陽性慢性HBV感染患者可考慮作抗病毒治療，并作肝活檢。如果丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)為正常值上限的1～2倍或更低，HBV-DNA＞2×103U·mL-1，通常不建議抗病毒治療。中到重度壞死性炎癥或纖維化患者應(yīng)考慮作肝活檢，并勸其治療。非活動性HBV攜帶者(如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)正常，HBV-DNA≤2×103U·mL-1)不是抗病毒治療的指征。然而，非活動性攜帶者在撤消免疫抑制治療后，可出現(xiàn)嚴(yán)重的HBV活化，因此，在用免疫抑制或化學(xué)療法治療前，建議優(yōu)先用核苷或核苷酸類似物治療。

在用口服藥物治療HBeAg陽性慢性HBV感染者中，HBeAg消失后便可停止治療。慢性HBV感染治療應(yīng)至少6個月，圍產(chǎn)期感染HBV的患者應(yīng)治療1 a或以上，這些治療的有效率＞80%。HBeAg陰性慢性HBV感染中，沒有HBeAg應(yīng)答的機(jī)會，僅少數(shù)患者產(chǎn)生持久的病毒學(xué)應(yīng)答，多數(shù)患者需長期治療，以維持臨床效果［13］。

代償性肝硬化和 HBV-DNA陽性的患者，不管HBeAg的狀況如何，均是抗病毒治療的對象，以預(yù)防病情的發(fā)展。如果HBV-DNA水平＞2×103U·mL-1，建議治療，但如果 HBV-DNA＜2×103U·mL-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高可推遲治療。對HBV-DNA陰性肝硬化患者，建議觀察而不治療。

治療6個月內(nèi)HBV-DNA下降幅度＜2 Log10的患者應(yīng)換藥，對拉米夫定耐藥的患者，應(yīng)換成或增加阿德福韋，或換成恩替卡韋。由于拉米夫定換成阿德福韋可導(dǎo)致生化指標(biāo)突然異常，也可隨即伴發(fā)阿德福韋耐藥，因而不再建議換藥，而應(yīng)在核苷類藥物基礎(chǔ)上增加核苷酸類藥物。為拉米夫定耐藥者提供雙份的恩替卡韋(1 mg)。很多患者出現(xiàn)恩替卡韋耐藥，故恩替卡韋尚未廣泛用于拉米夫定耐藥的患者。目前，替諾福韋有可能代替阿德福韋，用于耐核苷類藥患者的治療。在尚未滿足抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者和已成功完成抗病毒治療的患者中，為識別潛在的復(fù)發(fā)對象，應(yīng)作密切的臨床和實(shí)驗(yàn)監(jiān)測。

如上述，不建議對尚未治療的患者進(jìn)行聯(lián)合抗病毒治療，但可供耐藥HBV感染患者選擇。

由于某些口服藥物6個月的病毒學(xué)反應(yīng)能預(yù)示治療1 a時的效果和耐藥的下降，專家提出，可根據(jù)24周時HBV-DNA殘留水平來調(diào)控慢性HBV感染者的口服抗病毒藥治療。24周有完全病毒學(xué)效應(yīng)(即不能檢出HBV-DNA)的患者中，產(chǎn)生預(yù)期治療結(jié)果(即HBeAg血清轉(zhuǎn)化，HBV-DNA持續(xù)陰性)的可能性很大，不可能出現(xiàn)耐藥，因而，建議繼續(xù)用同樣藥物作單藥治療。24周時，對藥物如拉米夫定有部分病毒學(xué)效應(yīng)(即殘余HBV-DNA＜2×103U·mL-1)，應(yīng)增加沒有交叉耐藥的核苷酸類藥物，以預(yù)防耐藥。24周病毒學(xué)效應(yīng)差(即殘余HBV-DNA＞2×103U·mL-1)的患者，應(yīng)更換更有效的藥物，或增加第2種沒有交叉耐藥的藥物［11］。

由于阿德福韋酯降低HBV-DNA比其他藥更慢，24周并不能預(yù)測48周的結(jié)果，建議于48周時監(jiān)測，而不是24周。恩替卡韋從遺傳學(xué)上不易產(chǎn)生耐藥性，它可使幾乎所有患者迅速降低HBV-DNA水平，因而不建議臨時改變其治療。

拉米夫定和替比夫定因高耐藥而不作為一線治療。隨著拉米夫定、替比夫定和阿德福韋酯被更高效、更快速抑制和耐藥性較低的恩替卡韋和替諾福韋所代替，24周或更晚時改變治療方法是不可取的，建議在治療中監(jiān)控血清HBV-DNA水平和對有不適宜反應(yīng)的患者修改治療方案［1］。

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