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    膠束作為藥物緩釋載體的研究進展

    2011-12-09 03:07:21靚,李
    亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥 2011年7期
    關(guān)鍵詞:殘基前體共聚物

    常 靚,李 娟

    (中國藥科大學(xué),江蘇 南京 211198)

    聚合物膠束是兩親性的高分子物質(zhì)在水中自發(fā)形成的一種自組裝結(jié)構(gòu)。近年來,聚合物膠束作為一種有效的藥物載體受到廣泛的關(guān)注。聚合物膠束的粒徑較?。?0~100nm),通過EPR效應(yīng),可自主到達并在目標(biāo)部位(如腫瘤細胞,炎癥組織)滯留,提高藥效。然而,進入體內(nèi)以后,膠束通常會快速解聚,不能達到很好的緩釋作用。本文對膠束作為藥物緩釋載體的研究進展作簡要綜述。

    1 前體藥物膠束

    前體藥物是指具有活性的藥物分子基于某種目的進行化學(xué)改造而得到的化合物,進入人體后迅速復(fù)原成原型藥物分子。該法中藥物的釋放有兩個限速過程:前體藥物從膠束中釋放和前體藥物轉(zhuǎn)化成原型藥物。Forrest等[1]合成了紫杉醇棕櫚酸鹽(PAX7’C6),并制備了PAX7’C6PEG-b-PCL膠束,與PAX7’C6甲醇溶液相比,PAX7’C6膠束具有很好的緩釋效果,2周內(nèi)藥物的累積釋放量不到50%。

    2 藥物-聚合物結(jié)合物膠束

    藥物分子與聚合物的疏水鏈官能團在一定條件下發(fā)生化學(xué)反應(yīng),將藥物共價結(jié)合在聚合物上,從而有效控制藥物釋放速度。在該制劑中,藥物是通過水解加擴散的形式釋藥,水解后游離的藥物以滲透的形式從膠束內(nèi)核向膠束外水相擴散。Yoo等[2]將阿霉素(DOX)與PEG-PLGA的疏水段PLGA相連接制備了DOX PEG-b-PLGA膠束,體外釋放結(jié)果顯示,用化學(xué)方法制備的膠束16d的累積釋藥量為60%,而用物理方法制備的膠束4d內(nèi)即已釋藥完全。在該載藥膠束的釋放過程中,先是嵌段共聚物的骨架在釋放介質(zhì)中水解,膠束結(jié)構(gòu)被破壞,形成DOX與PLGA寡聚體的連接體,隨后DOX與PLGA寡聚體間的化學(xué)鍵水解釋放出游離的DOX。

    3 新型聚合物膠束

    具有較低臨界膠束濃度(CMC)的聚合物,形成的膠束在體內(nèi)不易分解,穩(wěn)定性較好,從而延長了藥物在血液循環(huán)中的滯留時間。膠束的內(nèi)核是疏水藥物的結(jié)合部位,疏水段的性質(zhì)直接影響著膠束的穩(wěn)定性、載藥量及藥物釋放特性等。當(dāng)親水段一定時,增長疏水鏈的長度,形成膠束的CMC明顯降低[3]。

    3.1 嵌段聚合物膠束

    良好的膠束核與藥物相容性以及膠束核與藥物之間具有強的氫鍵作用力均可明顯地延緩藥物的釋放[4-8]。聚合物與藥物發(fā)生疏水相互作用,膠束的疏水核可阻止藥物游離到介質(zhì)中,從而達到緩釋的效果。這意味著釋放特性不僅僅與膠束的性質(zhì)有關(guān),同時還受聚合物和藥物性質(zhì)的影響。Xu等[4]制備了 N-正辛基-N’-琥珀?;鶜ぞ厶悄z束,膠束中藥物的釋放與疏水基的取代度有關(guān),這說明辛烷基鏈與藥物發(fā)生了疏水相互作用。Satoh等[5]制備了聚乙二醇-聚天冬氨酸聚合物膠束,用于包裹Am80和LE540。與Am80相比,LE540具有較強的疏水性,體外釋放結(jié)果顯示,4d內(nèi)Am80膠束幾乎完全釋放而LE540膠束僅釋放了10%。藥物與膠束的疏水核之間形成氫鍵可延緩藥物的釋放。Yang等[6]分別合成PEG-b-PLLA和PEG-b-PCL嵌段共聚物,并考察了疏水性藥物槲皮素的體外釋放情況。釋放160h后,PEG-PCL膠束中藥物的累積釋放量低于PEG-PLLA膠束,這是由于PCL與槲皮素形成氫鍵的程度高于PLLA。

    3.2 接枝聚合物膠束

    在膠束材料的研究過程中,接枝聚合物越來越多地受到人們的關(guān)注。Duan等[9]合成了殼聚糖接枝聚己內(nèi)酯共聚物,并采用凍干法將疏水性抗腫瘤藥物SN-38載入到CS-g-PCL膠束內(nèi)部。體外釋放結(jié)果顯示,游離的SN-38在24h后基本釋放完全,而CS-g-PCL/SN-38膠束中的SN-38能持續(xù)釋放1周,這說明CS-g-PCL/SN-38具有持續(xù)釋放藥物行為,并且PCL接枝比例越高,與疏水性藥物SN-38之間的作用越強,釋放速度越慢。

    3.3 氨基酸類聚合物膠束

    聚氨基酸均聚物以及雙親性聚氨基酸共聚物在適當(dāng)?shù)臈l件下可以發(fā)生自組裝現(xiàn)象[10-11]。Wiradharma等[10]合成 了一種寡肽來傳遞DOX,該肽由三部分組成:6個丙氨酸殘基,5個組氨酸殘基和15個賴氨酸殘基。在該膠束體系中,40h內(nèi)DOX的累積釋放量大約為35%。Wei等[12]合成了一種具有pH敏感性的三嵌段聚合物聚谷氨酸-聚環(huán)氧丙烷-聚谷氨酸。在高pH環(huán)境中,聚谷氨酸鏈段形成卷曲螺旋構(gòu)型,而在低pH時則轉(zhuǎn)換成α-螺旋構(gòu)型。因此在低pH環(huán)境中,藥物會發(fā)生泄露。藥物DOX在pH7.4環(huán)境中可累積釋放至168h,而在pH4.0環(huán)境中,72h后累積釋放量即達到96%。

    4 溫度敏感型聚合物膠束

    這種聚合物在較高溫度(如人體溫度)下會形成凝膠狀結(jié)構(gòu),可利用聚合物的這個性質(zhì)來制備膠束。膠束進入體內(nèi)以后,即轉(zhuǎn)化成凝膠狀結(jié)構(gòu),使藥物貯存在核中,從而達到緩釋效果。Yang等[13]通過改變聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)的比例,合成了一系列不同分子量的PEG-PPG共聚物。這些聚合物在室溫下具有較低的粘度,進入人體以后,粘度迅速增大。體外釋放結(jié)果顯示,與普通羥喜樹堿溶液相比,該體系可明顯延緩藥物釋放。

    5 多層膜系統(tǒng)

    與其他方法相比,通過層層自組裝技術(shù)制備的多層膜系統(tǒng)可更有效地延緩藥物釋放。向AB聚合物溶液中加入能夠與A或B嵌段形成弱鍵相互作用的C嵌段,通過該弱鍵相互作用可自組裝制備具有潛在藥物傳導(dǎo)和控制藥物釋放的多層膜。Kim等[14]利用PEO-PCL膠束與聚丙烯酸(PAA)之間的氫鍵作用層層自組裝形成多層膜,PAA的羧基發(fā)生交聯(lián)延緩藥物釋放。普通PEG-PCL膠束中的藥物120min即已釋放完全,而交聯(lián)后的膠束,藥物釋放時間可延長至15天。

    6 前景與展望

    聚合物膠束粒徑較小,生物相容性好,載藥能力強,具有靶向性。但是膠束結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,CMC以下時即會發(fā)生解聚,如何延長藥物的釋放時間成為目前的研究熱點?,F(xiàn)有的方法可使膠束中藥物的釋放延長至2個月,而對于需要藥物釋放更久的情況,則只能選用其他給藥方式。因此,如何進一步延緩膠束中藥物的釋放將是今后的研究趨勢。

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