稽留流產(chǎn)的相關(guān)因素及對策研究進展*

劉鳳橋，張 卓，陳林興

(云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500)

稽留流產(chǎn)是指胚胎或胎兒已死亡仍滯留在宮腔內(nèi)尚未自然排出，是流產(chǎn)的一種特殊形式[1]。根據(jù)稽留流產(chǎn)妊娠時間分為2階段，第一是妊娠≤20周發(fā)生，第二是20周＜妊娠＜28周發(fā)生，后者也屬死胎。而根據(jù)胚胎或胎兒在宮腔死亡停留時間命名，停留時間＞8周稱為過期流產(chǎn)，廣義均屬稽留流產(chǎn)。目前，不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率為24.14%，其中過期流產(chǎn)占所有自然流產(chǎn)的42.21%，稽留流產(chǎn)發(fā)病率逐漸上升[2]，并成為困擾社會和家庭的一個現(xiàn)實問題，因此稽留流產(chǎn)的相關(guān)因素及對策研究尤為重要。下面就稽留流產(chǎn)的相關(guān)因素及對策研究進展進行綜述。

1 相關(guān)因素

1.1 中醫(yī)研究

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為胎死不下首先與腎、沖任、胞脈有關(guān)?！鹅`樞·本神》曰:“腎藏精”?！端貑枴ち?jié)臟象論篇》曰: “腎者主蟄，封藏之本，精之處也”。中醫(yī)學(xué)的“腎藏精”其含義有二:一是先天之精亦即生殖之精，其稟受于父母，是形成人體的原始物質(zhì);二是后天之精，濡養(yǎng)補充，二者相互作用維持生殖機能的正常。腎藏先天之精，為臟腑陰陽之本，生命之源，主人體生殖發(fā)育。如《靈樞·天年篇》所云:“以母為基，以父為盾。”人的體質(zhì)特征和強弱與先天稟賦有關(guān)，即與腎有關(guān)。稟賦優(yōu)則體健，稟賦差則體弱。腎為先天之本，主藏精氣，腎中精氣(陰，陽)的盛衰，是胎元健固的關(guān)鍵，腎陰充盛則胎有所養(yǎng)，腎陽旺盛則溫煦胎元。主宰著人體的生長發(fā)育及生殖功能的旺盛和衰退，故能影響胚胎的生長發(fā)育?！妒備洝吩?“沖為血海，任主胞胎，沖脈承受諸經(jīng)之血，任脈司精血精液”。《靈樞·決氣》曰:“兩神相搏，合而成形，常先身生，是謂精”?！鹅`樞·經(jīng)脈》亦指出:“人始生，先成精，精成而腦髓生”。胞胎與沖任脈密切相關(guān)。

其次，胎死不下與肝脾的關(guān)系較為密切。肝腎主胎之生發(fā)，長養(yǎng)關(guān)乎脾。脾為后天之本，氣血生化之源，而胎孕正是以血為養(yǎng)，賴氣以載。張玉珍等認(rèn)為:素體脾虛，化源不足;情志失控，肝失疏泄，肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀;孕婦素體虛弱，氣血不足，沖任空虛，胎失氣載血養(yǎng);孕期跌仆外傷，或寒凝血滯，瘀阻沖任，損及胎元，均可致胎死胞中[3]。哈孝賢等認(rèn)為:產(chǎn)道不利，礙胎排出，故而胎死不下[4]?！稄埵厢t(yī)通·婦人門·胎不長養(yǎng)》曰“胎氣因妊母舉動失措，致胎兒內(nèi)失榮養(yǎng)，不能長發(fā)，仍不墜者，此與果實干痿在枝無異，以妊娠血無恙，但子得稟母氣耳?！钡偟臋C理不外虛實，以虛為本，虛者失其濡養(yǎng)，無力運胎外出，實者為瘀血、濕濁阻滯，附加或外邪侵襲，礙胎成長、發(fā)育、排出。常見分型有氣血虛弱、瘀血阻滯、濕阻氣機。

隋代·巢元方《諸病源候論·妊娠胎死腹中候》云:“此或因驚動倒仆，或染溫疫傷寒，邪毒入于胞臟，致令胎死”，“其母有疾以動胎，胎有不牢固以病母”認(rèn)為是母體與胎元的異常導(dǎo)致胎元不健。

1.2 西醫(yī)研究

1.2.1 胚胎本身發(fā)育異常

研究發(fā)現(xiàn):染色體異常占50%，包括精子、卵子基本結(jié)構(gòu)—染色體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)等異常[5]。子宮內(nèi)環(huán)境異常，如子宮內(nèi)膜炎癥、子宮內(nèi)膜異位癥等，通過誘導(dǎo)機體合成EMA，發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，引起子宮內(nèi)膜的免疫病理損傷，直接影響子宮內(nèi)膜腺體的功能導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育。

1.2.2 自身免疫性因素

包括抗心磷脂抗體 (ACA)、抗精子抗體(ASA)、抗子宮內(nèi)膜抗體 (EMA)、抗人絨毛膜促性腺激素抗體 (AHCGA)和抗卵巢抗體 (AOA)等，其發(fā)病作用已廣為證實。其中以抗心磷脂抗體與稽留流產(chǎn)的關(guān)系最為密切[7]。任興斌等研究發(fā)現(xiàn)，ACA通過影響胎盤血液循環(huán)，干擾滋養(yǎng)層細(xì)胞粘附、融合和分化，導(dǎo)致死胎[8]。趙紅艷等認(rèn)為ASA與精子特異性抗原結(jié)合+補體介導(dǎo)，對胚泡進行免疫攻擊。AHCGA可以阻斷HCG。自身抗體AOA使卵巢的生殖內(nèi)分泌功能降低，雌激素和孕激素分泌減少，而發(fā)生稽留流產(chǎn)[9]。

1.2.3 胎盤異常

胎盤是胎兒生長發(fā)育必不可少的物質(zhì)，如前置胎盤、胎盤早剝、胎盤粘連、胎盤植入等，也可能產(chǎn)生不良妊娠結(jié)局。徐曉菊研究證實，人流次數(shù)、妊娠次數(shù)、再次妊娠時間間隔越短與妊娠高危因素、胎盤并發(fā)癥發(fā)生率呈正相關(guān)[10]。

1.2.4 感染因素

包括誘導(dǎo)全身性、局部性感染的病原體，如沙眼衣原體 (CT)能夠并孕期激素增加毒性，損害發(fā)育中的胚胎[11];解脲支原體 (UU)可致子宮內(nèi)膜炎和急性輸卵管炎，破壞胎兒生長環(huán)境。兩者混合所致的感染，胚胎毒性倍增[12]。賴鐵英等研究，稽留流產(chǎn)次數(shù)愈多，其混合感染和總感染率越高[13]。目前國內(nèi)外研究均已證明，TORCH感染是致稽留流產(chǎn)的重要原因。胚胎期內(nèi)的CMV感染主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，引起胎兒發(fā)育異常，造成死胎;孕婦于妊娠20周前患生殖器皰疹，可以感染胎兒，流產(chǎn)率高達34%;弓形蟲是一種人畜共患的寄生原蟲疾病，孕婦感染弓形蟲可通過胎盤傳給胎兒，引起胎兒損害，出現(xiàn)流產(chǎn)、死胎等，我國的發(fā)生率平均為4%～9%[14]。陰道加德納菌是細(xì)菌性陰道病 (Bv)的主要病原體，可引起盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、絨毛膜羊膜炎等多種并發(fā)癥，可破壞絨毛膜、羊膜的結(jié)構(gòu)，同時激活多種細(xì)胞因子，使前列腺激素合成增加，直接對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生毒性作用，損害胎兒的生長，引起胚胎發(fā)育停止[15]。

1.2.5 內(nèi)分泌功能紊亂，激素水平的異常

黃小敏等文獻報道，HCG是受孕后由滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，它刺激卵巢黃體轉(zhuǎn)變?yōu)槿焉稂S體以分泌大量的孕酮維持妊娠，同時還能將血中膽固醇或孕烯醇酮轉(zhuǎn)變?yōu)樵型?，也可通過促進細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分化而調(diào)節(jié)胎盤發(fā)育。孕酮不足會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，妨礙孕卵植入及早期胚胎發(fā)育，孕酮的變化情況是衡量黃體功能和胎盤發(fā)育是否正常的一個可靠指標(biāo)，孕酮如＜5ng/mL，可能預(yù)測結(jié)局不良，孕酮如＞25mg/mL 提示宮內(nèi)妊娠存活[16]。Leon speroff等認(rèn)為，雌激素影響孕酮的生成、胎兒胎盤血流和胎兒腎上腺功能。孕酮是胎兒腎上腺中皮質(zhì)醇和醛固酮的來源。研究證據(jù)表明，胎盤GNRH調(diào)節(jié)胎盤類固醇生成，前列腺激素釋放和HCG分泌。增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)是檢測滋養(yǎng)層細(xì)胞異常增殖的客觀指標(biāo)。PCNA陽性細(xì)胞和強陽性細(xì)胞明顯減少，可致絨毛發(fā)育障礙，引起胚胎發(fā)育停止[17]。

1.2.6 各種原因所致缺氧對滋養(yǎng)層細(xì)胞相關(guān)的侵襲和分化過程具有重要的調(diào)節(jié)作用

提示早孕婦女在孕7～9周時由于氧誘導(dǎo)因子HIF－1a低水平表達，使得胚胎不能耐受低氧環(huán)境，滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育受到影響從而導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育，發(fā)生稽留流產(chǎn)[18]。孕7～9周時絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞中 AAH的表達減少，使滋養(yǎng)細(xì)胞運動力、侵襲力減弱及具有侵襲能力的滋養(yǎng)細(xì)胞減小，可能導(dǎo)致稽留流產(chǎn)的發(fā)生[19]。

1.2.7 妊娠相關(guān)蛋白PAPP－A的影響

薛瑞娟等認(rèn)為，PAPP－A可作為孕期胎兒健康情況的監(jiān)測指標(biāo)，PAPP－A低表達與胎盤種植部血管形成不良有關(guān)。乙酰肝素酶對血管生成產(chǎn)生影響，為胚胎組織的生長、滋養(yǎng)層細(xì)胞的浸潤和胎盤血管的形成奠定物質(zhì)基礎(chǔ)。乙酰肝素酶表達與流產(chǎn)、死胎等病理變化有關(guān)[20]。

1.2.8 外界不良因素

如放射性物質(zhì)、化學(xué)性物質(zhì)鉛、汞、甲醛、苯等。Parry C等研究發(fā)現(xiàn)，眼影等化妝品部分樣本含鉛量甚至超過50%，是女性血鉛升高的一個因素[21]。Laidlaw MA等研究也發(fā)現(xiàn)，裝潢、孕婦職業(yè)鉛暴露、丈夫的毒物接觸、高氣溫均可致大氣中的鉛濃度升高[22]。Cengiz B等研究認(rèn)為，鉛可能與多種微量元素的缺乏構(gòu)成協(xié)同作用影響妊娠，并對人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響，鉛的免疫毒性主要針對細(xì)胞免疫，其改變不僅是數(shù)量上的，同時也是質(zhì)量上的[23]。

1.2.9 輻射因素

韓勝紅等研究發(fā)現(xiàn)，各種輻射因素如電腦，電腦周圍測及的x射線、紫外線、紅外線、高中低頻靜電磁場等。雖然這些射線的劑量很小，但穿透力很強，可影響DNA，造成胚胎死亡[24]。

1.2.10 情志因素

康漢珍等研究認(rèn)為，過度緊張、焦慮、恐懼、憂傷等精神創(chuàng)傷，可能也是導(dǎo)致稽留流產(chǎn)的原因[25]。

此外，王櫟等研究顯示，口服避孕藥、吸煙可使婦女血小板聚集活性增強，前列環(huán)素生成減少，影響血管舒張作用，進一步影響血液循環(huán)，發(fā)生不良妊娠[26]。

總之，除被確定的因素之外，仍有大量稽留流產(chǎn)影響因素尚待研究，同時也可能是多因素共同作用的結(jié)果，如病原體感染后，子宮內(nèi)膜因淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤而發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗病原體細(xì)胞因子可損害生長中的胚胎或干擾胚胎植入，也可干擾母體免疫系統(tǒng)保護胚胎的調(diào)節(jié)機制而導(dǎo)致稽留流產(chǎn)[27]。

2 對策研究

①加大孕前知識宣傳的力度，提倡早孕建卡，避免稽留流產(chǎn)發(fā)生。孕前檢查要全面、認(rèn)真、仔細(xì)，把好優(yōu)生優(yōu)育第一關(guān)[28]。

②提倡晚婚晚育的同時，要切實把握最佳生育年齡，做到既晚育又優(yōu)生優(yōu)育。

③育齡婦女要真正做到自重、自愛、自立，不要因某一原因盲目地隨意地選擇流產(chǎn)。如人流術(shù)前應(yīng)常規(guī)做宮頸分泌檢測，及時診斷感染，早篩查，早治療[29]。且術(shù)后應(yīng)該休息1個月，加強身體的調(diào)養(yǎng)，同時做好避孕措施，避免反復(fù)多次發(fā)生流產(chǎn)，致使短期內(nèi)多次清宮術(shù)等惡性循環(huán)[30]。

④每一個取環(huán)或停服避孕藥后要求生育者，要特別強調(diào)6個月后受孕[31]。同時孕前半年盡可能避免接觸一切可能發(fā)生稽留流產(chǎn)的因素如油漆、膠水等有害的化學(xué)物質(zhì)，改變吸煙、嗜酒、吸毒等不良生活習(xí)慣，遠(yuǎn)離貓、狗等小動物。

⑤有稽留流產(chǎn)史的患者，夫婦雙方應(yīng)進行檢查，查明原因，針對性的治療或預(yù)防性治療。

⑥調(diào)整自身的價值系統(tǒng)，從而改變自己對挫傷的認(rèn)知和情緒反在，借以減少精神痛苦，減輕心身反應(yīng)。給予稽留流產(chǎn)婦女更多關(guān)注和更有效的心理支持，提高他們的心理健康水平，給予真正符合患者內(nèi)心需求的針對性健康指導(dǎo)。為再次妊娠成功打下良好的基礎(chǔ)。程湘等報道稽留流產(chǎn)患者中合并情緒障礙發(fā)生率高達 66% ．[32]

⑦既往稽留流產(chǎn)患者再次妊娠要密切監(jiān)測宮內(nèi)胎兒發(fā)育情況，注意休息和調(diào)理[32]。

⑧做好保護性措施，如自身或周圍可能導(dǎo)致鉛含量增高因素存在或已升高，予補鈣和補充葉酸等維生素降低高血鉛影響[24]。

⑨孕前或孕期服用葉酸片，黃體酮，人絨毛膜促性激素替代等保胎治療后在一定程度上能夠降低稽留流產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險[33]。

⑩各級政府及有關(guān)部門監(jiān)管，加強環(huán)保，落實勞工保障制度，并根據(jù)不同文化層次開展多形式、多途徑的生殖健康教育及服務(wù)，讓適齡男女雙方做好婚前、孕前咨詢及相關(guān)防范措施，并進行必要的檢查、診斷技術(shù)，以選擇在最好的生理條件和環(huán)境條件下受孕，同時做好圍生期保健，是降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的關(guān)鍵，可以提高妊娠的成功率，降低稽留流產(chǎn)的發(fā)生率[34]。

綜上所述，稽留流產(chǎn)病因多而雜，而確切的病因尚不清楚。同時稽留流產(chǎn)率既是反映育齡婦女生殖功能及健康水平的一個重要指標(biāo)，又反映了社會經(jīng)濟、衛(wèi)生狀況及孕產(chǎn)婦保健等工作的情況。一旦明確了病因及相關(guān)因素則可以及時治療，及時干預(yù)，防治結(jié)合，而盡可能地減少治療的盲目性和稽留流產(chǎn)的發(fā)病與復(fù)發(fā)，利于優(yōu)生、優(yōu)育工作及婦女日常保健工作，并在治療中有效地預(yù)防及減少并發(fā)癥的發(fā)生。

[1]尤昭玲．中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué) [M]．北京:中國中醫(yī)藥出版社，2006:3．

[2]韓勝紅，陳華芳，徐娟，等．不良暴露與妊娠結(jié)局關(guān)系的研究 [J]．醫(yī)學(xué)與社會，2006，19(3):17－19．

[3]張玉珍．中醫(yī)婦科學(xué)[M]．北京:中國中醫(yī)藥出版社，2008:8．

[4]哈孝賢，哈小博．金匱婦人篇集義 [M]．北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2007:6．

[5]張月萍，莊依亮．自然流產(chǎn)患者染色體核型分析及臨床意義 [J]．中華婦產(chǎn)科雜志，2000，35(3):178．

[6]王春昱，趙建偉．免疫學(xué)因素與反復(fù)自然流產(chǎn)相關(guān)性研究 [J]．中國社區(qū)醫(yī)師，2005，7(4):16－18．

[7]郭麗君，陳叔平．抗生殖免疫抗體與稽留流產(chǎn)的相關(guān)性分析 [J]．生殖醫(yī)志，2008，17(3):221－222．

[8]任興斌，高春海，季海生，等．自然流產(chǎn)病人ACA和DNA抗體分析 [J]．中華男科學(xué)，2000，6(1):36．

[9]趙紅艷，羅頌平．反復(fù)自然流產(chǎn)與抗生殖免疫抗體的相關(guān)研究評析 [J]．中醫(yī)藥刊，2005，23(2):314－315．

[10]徐曉菊．稽留流產(chǎn)相關(guān)因素的調(diào)查分析 [J]．臨床醫(yī)學(xué)，2010，4(23):88．

[11]Gundogan F，Elwcod G，Greco D，et al．Bole of aspartyi－ (asparaginyl)13－h(huán)ydroxylase in placental implantation:relevance toearly pregnancyloss[J]．Human Path01．2007，38(1):50－59．

[12]張俊梅，張運平．稽留流產(chǎn)與宮頸解脲支原體感染之間的關(guān)系探討 [J]．中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2007，8(1):1225－1229．

[13]賴鐵英，毛芳梅．解脲支原體感染與稽留流產(chǎn)關(guān)系的探討[J]．全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2009，7(4):423－424．

[14]陳彩霞，李國蕓，趙孟軍．稽留流產(chǎn)病因分析及臨床意義 [J]．中國誤診學(xué)雜志，2005，5(9):1629．

[15]楊月芬，黃凌云．陰道加德納氏菌感染與稽留流產(chǎn)的關(guān)系 [J]．實用臨床醫(yī)學(xué)雜志，2010，14(3):77．

[16]黃小敏，簡美好．血清孕酮及CA125在診斷早期妊娠不良結(jié)局的作用 [J]．中國實用醫(yī)藥，2009，4(9):25－26．

[17]leon speroff、marcA．fritz．臨床婦科內(nèi)分泌學(xué)與不孕(第7版)[M]．山東:山東科技出版社，2006:203－247．

[18]米春梅，周昌菊．缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF)·la在稽留流產(chǎn)患者絨毛中的表達 [J]．生殖與避孕，2008，28(7):415－418．

[19]米春梅．稽留流產(chǎn)患者絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞AAH的表達[J]．中南大學(xué)學(xué)報 (醫(yī)學(xué)版)，2009，34(1):45－48．

[20]薛瑞娟，寧靜．乙酰肝素酶在稽留流產(chǎn)組織的表達及臨床意義 [J]．陜西醫(yī)學(xué)雜志，2009，38(7):825－827．

[21]Parry C，Eaton J．et al Kohl:a lead － hazardous eye makeupfrom the Third World to the First World．EnvironHealthPers pect．1991 Abtg，94:121 － 3;Kosnett MJ，Wedeen RP，et al Recommendations formedical management of adult lead exposure．Environ HealthPerspect．2007 Mar，115(3):463 －471．

[22]Laidlaw MA，Mielke HW，F(xiàn)ilippelli GM，et alSeasonality and children＇s blood lead levels:developing apredictive model using climatic variables and bolld leaddata from Indianapolis，Indiana，Syracuse，NewYork，and New Orleans，Louisiana(USA)．Environ HealthPerspect．2005 Jun，113(6):793 －800．

[23]Cengiz B，S6ylemez F，Oztark E，et al．Serum zinc，sele－nium，copper，and lead levels in women withsecond－trimester induced abortion resulting from neuraltube defects:a preliminary study． Biol Trace Elem Res．2004 Mar，97(3):225 －235．

[24]韓勝紅，陳華芳，徐娟，等．不良暴露與妊娠結(jié)局關(guān)系的研究 [J]．醫(yī)學(xué)與社會，2006，19(3):17－19．

[25]康漢珍，張萍，劉克菊，等．稽留流產(chǎn)孕婦心理健康狀況及其影響因素研究 [J]．中國實用護理雜志，2009，25(6):24．

[26]王櫟，李常清，楊承東，等．稽留流產(chǎn)192例的相關(guān)因素分析 [J]．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19(20):2528．

[27]冷麗華，李瑛．五加生化膠囊用于胚胎停止發(fā)育流產(chǎn)后觀察 [J]．中國實用醫(yī)藥，2008，3(25):134．

[28]徐曉菊．稽留流產(chǎn)相關(guān)因素的調(diào)查分析 [J]．臨床醫(yī)學(xué)，2010，4(23):88．

[29]史艷豐．婦科解脲支原體感染患者與稽留流產(chǎn)的相關(guān)性分析 [J]．醫(yī)學(xué)信息，2009，8(8):106．

[30]何麗亞，劉桂英，黎玉婷．稽留流產(chǎn)的臨床綜合診治 [J]．中國綜合臨床，2010，26(1):110－111．

[31]昊芝芬．295例稽留流產(chǎn)調(diào)查分析[J]．基層醫(yī)學(xué)論壇，2006，10(4):322－323．

[32]程湘，吳曉華，李真，等．稽留流產(chǎn)婦女情緒障礙發(fā)病及應(yīng)對方式關(guān)系的調(diào)查分析[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2009，38(6):643－645．

[33]陳穎，付玉玲．84例稽留流產(chǎn)原因分析 [J]．醫(yī)學(xué)新知雜志，2009，19(2):129－130．

[34]王，李常清，楊承東．稽留流產(chǎn)192例的相關(guān)因素分析[J]．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19(20):2528－2529．