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    西藥對(duì)腦缺血損傷炎癥機(jī)制的干預(yù)作用

    2011-12-09 01:50:52陳素輝
    醫(yī)學(xué)研究雜志 2011年11期
    關(guān)鍵詞:丙酮酸異丙酚尼莫地平

    陳素輝 孫 華 徐 虹

    腦缺血性疾病是目前導(dǎo)致人類死亡的三大疾病之一,具有發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)。腦缺血后腦組織局部過度的炎性反應(yīng)是造成腦缺血損傷的主要原因之一。因此,減緩腦缺血后炎性反應(yīng)的進(jìn)展,保護(hù)缺血半暗帶,將是腦缺血性疾病治療的首要任務(wù)。目前該病的治療方案眾多,但只有組織型纖溶酶原激活物(t-PA)溶栓治療是美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)唯一批準(zhǔn)的臨床用于缺血性腦卒中急性期治療的藥物[1],然而超早期溶栓治療的時(shí)間窗僅3h,且溶栓過程中易出現(xiàn)腦出血等并發(fā)癥。因而探索其他西藥干預(yù)對(duì)臨床防治缺血性腦梗死損傷具有重要的理論價(jià)值和應(yīng)用前景?,F(xiàn)就腦缺血/再灌注損傷的炎癥機(jī)制及西藥干預(yù)腦缺血炎性反應(yīng)的作用機(jī)制探討如下。

    一、腦缺血損傷的炎癥機(jī)制

    腦缺血/再灌注損傷是一種多因素參與的病理過程,其中炎癥細(xì)胞和炎癥因子起了關(guān)鍵作用。誘發(fā)腦缺血損傷的炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶(iNOS)等,這些炎癥因子主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、單核細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞產(chǎn)生[2]。腦缺血后,缺血區(qū)產(chǎn)生具有致炎作用的細(xì)胞因子,誘導(dǎo)多種黏附分子的表達(dá),并進(jìn)一步促進(jìn)白細(xì)胞浸潤(rùn),產(chǎn)生炎性反應(yīng),加重腦損傷。然而早期的炎性反應(yīng)可促使機(jī)體產(chǎn)生自我保護(hù)性反應(yīng),刺激缺血外周產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性生長(zhǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3(NT-3)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-4(NT-4)等。腦缺血再灌注損傷可通過大量表達(dá)這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子以延緩缺血后的神經(jīng)元損傷,保護(hù)腦組織。

    二、干預(yù)腦缺血損傷的常用藥物

    1.尼莫地平(nimodipine):尼莫地平是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑,呈脂溶性,易透過血腦屏障,擴(kuò)張腦血管,增加腦血流量。目前關(guān)于尼莫地平治療腦缺血的炎癥機(jī)制研究較少。腦缺血再灌注早期給予尼莫地平可逆轉(zhuǎn)損傷后腦組織的興奮性中毒及組織病理學(xué)改變[3]。研究認(rèn)為尼莫地平可促進(jìn)腦組織神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(NCAM)的表達(dá),增強(qiáng)腦缺血后腦神經(jīng)的修復(fù)與再生[4]。張勁松等[5]觀察大鼠局灶性腦缺血早期缺血部位神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)的變化,發(fā)現(xiàn)尼莫地平能減少腦缺血早期nNOS的活性,并減緩梗死灶周圍半暗區(qū)的細(xì)胞凋亡。然而,田和平等[6]研究發(fā)現(xiàn)尼莫地平可通過下調(diào)磷酸化-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(p-ERK)的表達(dá)來抑制腦缺血再灌注后海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生,不利于腦缺血后的神經(jīng)修復(fù)。

    2.依達(dá)拉奉(edaravone):依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)劑,可清除自由基,抑制脂質(zhì)過氧化,從而抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷。雷立芳等[7]研究發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉可通過抑制腦組織基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達(dá)來保護(hù)血腦屏障,減緩腦缺血損傷。王蘇平等[8]對(duì)180例缺血性腦卒中患者的研究發(fā)現(xiàn),在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉可提高總療效,并顯著下調(diào)血清MMP-2和MMP-9的表達(dá),保護(hù)腦組織。近來還有研究發(fā)現(xiàn)將依達(dá)拉奉與重組組織型纖維蛋白酶原激活劑(rtPA)聯(lián)合應(yīng)用,可通過抑制MMP-9及細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)的表達(dá)來減緩超早期溶栓治療引起的再灌注損傷[9],為臨床尋求溶栓治療的安全性提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。此外,依達(dá)拉奉還能通過增加腦缺血再灌注后皮質(zhì)腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)的表達(dá)發(fā)揮腦保護(hù)作用[10]。

    3.阿司匹林(aspirin):阿司匹林具有抗炎、抗血栓等作用,常為腦缺血性疾病防治的輔助藥物。楊遷妮等[11]觀察阿司匹林預(yù)處理對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用,在大鼠腦卒中造模術(shù)前5天給大鼠灌胃阿司匹林,每日1次,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示阿司匹林預(yù)處理組大鼠腦組織的iNOS活性及一氧化氮(NO)含量明顯下降,表明阿司匹林可通過抑制腦組織iNOS的表達(dá)及下調(diào)NO水平來減緩腦缺血再灌注損傷。近來研究還發(fā)現(xiàn),阿司匹林預(yù)處理可通過降低腦組織IL-1β和TNF-α的水平,減輕腦神經(jīng)功能缺損、縮小腦梗死體積[12]。此外,Berger等[13]發(fā)現(xiàn)在短暫性腦缺血早期給予阿司匹林可顯著降低腦組織毒性物質(zhì)谷氨酸的含量,并上調(diào)多效性細(xì)胞因子IL-6的表達(dá),發(fā)揮腦保護(hù)作用。

    4.丙酮酸鹽(pyruvate):丙酮酸鹽在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化為丙酮酸根陰離子或丙酮酸才能起作用。丙酮酸是體內(nèi)糖酵解的中間產(chǎn)物,具有抗氧化應(yīng)激、改善細(xì)胞內(nèi)酸中毒等作用,對(duì)神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及毛細(xì)血管周細(xì)胞具有保護(hù)作用[14]。Qing等[15]觀察發(fā)現(xiàn)丙酮酸鹽能顯著減少腦缺血再灌注后中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化,并下調(diào)NF-κB、MMP-9的表達(dá),提示丙酮酸鹽可通過抑制炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)及下調(diào)炎癥因子的表達(dá)來減少腦缺血再灌注損傷,保護(hù)腦組織。然而Jung等[16]的研究表明當(dāng)丙酮酸鹽治療劑量為62.5~250.0mg/kg時(shí)對(duì)腦缺血損傷大鼠腦組織具有神經(jīng)保護(hù)作用,劑量過高時(shí),過多的丙酮酸鹽會(huì)轉(zhuǎn)化為乳酸鹽,可促進(jìn)神經(jīng)元損傷。

    5.多西環(huán)素(doxycycline):多西環(huán)素是一種四環(huán)素類抗生素,近來研究發(fā)現(xiàn)其除了具有抗菌作用外,還具有抗炎效應(yīng),又因其具有親脂性,易透過血腦屏障,近來有研究表明其對(duì)腦缺血損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用。Hyung等[17]將實(shí)驗(yàn)小鼠造成20min的短暫性全腦缺血,并在腦缺血前30min和缺血后的2h注射多西環(huán)素,之后每日1次,持續(xù)治療3天,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示多西環(huán)素治療組小鼠海馬組織的MMP-9蛋白表達(dá)顯著下調(diào)且神經(jīng)元損傷也較對(duì)照組小。此外,Burggraf等[18]在大鼠腦缺血造模前10天,將多西環(huán)素以飲水形式給藥,每日1次,持續(xù)10天,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示多西環(huán)素預(yù)處理組大鼠腦組織MMP-9和MMP-2含量顯著下調(diào),腦梗體積及腦微血管損傷也較對(duì)照組小,提示多西環(huán)素預(yù)處理可通過抑制MMPs的表達(dá)減緩腦缺血損傷。

    6.異丙酚(propofol):異丙酚是一種新型非巴比妥類麻醉藥,然而近來有研究表明異丙酚對(duì)腦缺血損傷有保護(hù)作用。郭建榮等[19]探討異丙酚預(yù)處理對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織的神經(jīng)保護(hù)作用,在大鼠腦缺血前10min腹腔注射異丙酚,缺血10min后再灌注24h,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示異丙酚預(yù)處理能顯著下調(diào)海馬組織NF-κB的活性及細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的含量,提示異丙酚可通過抑制海馬組織炎癥因子的表達(dá)來減輕腦缺血再灌注損傷。此外,沈?qū)幍龋?0]研究發(fā)現(xiàn)異丙酚可通過抑制腦組織炎性細(xì)胞因子TNF-α及IL-1β的表達(dá)發(fā)揮腦保護(hù)作用。

    7.低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH):低分子肝素是普通肝素經(jīng)化學(xué)或酶解聚后分解成的一種化合物,具有抗凝血和抗血栓活性,近來研究發(fā)現(xiàn)肝素還有孤立于抗凝作用之外的抗炎作用。藺慕慧等[21]研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素可顯著抑制腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化并下調(diào)炎癥因子TNF-α的表達(dá),發(fā)揮腦保護(hù)作用。此外,張峰等[22]對(duì)140只SD大鼠的研究顯示低分子肝素治療組大鼠腦組織iNOS的表達(dá)顯著低于腦缺血模型組,提示低分子肝素可通過抑制iNOS的表達(dá)發(fā)揮腦保護(hù)作用。

    8.重組人紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin,rhEPO):rhEPO在臨床中主要用于腎功不全所致的貧血。然而,近來研究發(fā)現(xiàn)rhEPO具有抗炎特性,可通過抑制促炎因子TNF-α、IL-6及IL-8的表達(dá)發(fā)揮保護(hù)作用[23]。Villa等探討rhEPO對(duì)腦缺血模型大鼠腦組織炎癥介質(zhì)的影響,在腦缺血后即刻經(jīng)腹腔注射rhEPO,24h后觀察到rhEPO治療組大鼠的腦梗體積較模型組和對(duì)照組(磷酸鹽緩沖液)顯著減少,且神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞活性亦明顯減弱,此外,rhEPO組大鼠腦缺血側(cè)的TNF-α、IL-6及單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平也顯著低于模型組和對(duì)照組,提示rhEPO對(duì)腦缺血損傷具有保護(hù)作用。Ehrenreich等評(píng)估rhEPO在臨床腦卒中治療中的安全性及療效,將缺血性腦卒中患者隨機(jī)分為安慰劑治療組和rhEPO治療組,各治療組分別在腦卒中發(fā)作的6h內(nèi)及發(fā)作后的24、48h靜脈給予相應(yīng)的藥物,試驗(yàn)結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)rhEPO治療組患者的療效及安全性均不如安慰劑治療組,該試驗(yàn)表明rhEPO尚不能作為臨床腦卒中治療的一線藥物。

    9.黃體酮(progesterone):黃體酮又稱孕酮,是一種孕激素。近來研究表明黃體酮具有神經(jīng)保護(hù)作用,可減輕血腦屏障的破壞及腦水腫的發(fā)生,促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。李昕等探討黃體酮對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠的的保護(hù)機(jī)制,將96只SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、黃體酮治療組和對(duì)照組(溶劑治療組),治療組在造模術(shù)前7天經(jīng)腹腔注射黃體酮和溶劑,每日1次,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示黃體酮治療組大鼠腦組織TNF-α及IL-1β含量顯著低于對(duì)照組和模型組(P<0.05),提示黃體酮可通過抑制炎癥因子TNF-α及IL-1β的表達(dá)發(fā)揮腦保護(hù)作用。此外,黃體酮還能通過降低腦缺血模型大鼠腦組織MMP-9、MMP-2、TNF-α及IL-6的表達(dá),減緩腦缺血引起的血腦屏障功能的破壞,以減少腦缺血損傷[24]。

    三、小結(jié)與展望

    大腦是人體對(duì)缺氧、缺血最為敏感的器官,腦缺血、缺氧可破壞腦細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境,使腦細(xì)胞壞死或凋亡,破壞腦組織結(jié)構(gòu)及功能損害。及時(shí)地恢復(fù)血液再灌注有利于減輕腦缺血損傷,然而缺血后血流的再通在某些情況下可進(jìn)一步導(dǎo)致組織損傷和功能障礙,即缺血再灌注損傷,而急性炎性反應(yīng)在腦缺血再灌注損傷中起著重要作用。

    西藥在腦卒中動(dòng)物模型中可抑制腦缺血后的炎性反應(yīng),減少腦神經(jīng)損傷,為防治腦缺血奠定了一定的理論基礎(chǔ),但尚缺乏廣泛和系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。由于腦缺血再灌注損傷的機(jī)制復(fù)雜,是多因素、多途徑共同作用的結(jié)果,而單一機(jī)制、單一藥物的研究往往不能達(dá)到滿意的效果,因此,多機(jī)制、多藥物聯(lián)合運(yùn)用的綜合性研究有待進(jìn)一步開展,對(duì)治療腦缺血有效的藥物可結(jié)合生理、分子生物及神經(jīng)生物等相關(guān)學(xué)科的最新研究成果,從整體、分子及基因水平等不同角度揭示其作用機(jī)制,乃是今后研究的重點(diǎn)。

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    4 黃德斌,董志.尼莫地平對(duì)缺血性腦損傷大鼠神經(jīng)細(xì)胞黏附分子表達(dá)的影響[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2008,24(5):640-643

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