2型糖尿病一級(jí)親屬中胰島 β細(xì)胞功能評(píng)價(jià)

云南省第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科(650011) 徐 波 張 瑛

2型糖尿病(T2DM)是多基因遺傳和環(huán)境因素共同作用所致的一種慢性代謝性疾病,具有明顯的遺傳異質(zhì)性。其一級(jí)親屬(FDR)是T2DM的高危人群。臨床上,有家族史的 T2DM患者發(fā)病時(shí)間早于無家族史者,且胰島 β細(xì)胞功能衰竭較早。研究發(fā)現(xiàn),早發(fā) T2DM的 FDR者胰島 β細(xì)胞分泌功能明顯受損,FDR可能具有更明顯的糖尿病病理生理特點(diǎn)。因此,FDR胰島 β細(xì)胞功能評(píng)價(jià)尤為重要,而且,必須選擇適用的測(cè)定方法和準(zhǔn)確的功能指標(biāo)以了解其在不同糖代謝階段胰島 β細(xì)胞分泌功能特征,為糖尿病的一級(jí)預(yù)防提供策略。本文比較了T2DM患者 FDR中常用的 β細(xì)胞功能評(píng)價(jià)方法及其檢測(cè)指標(biāo),并對(duì)其作一綜述。

1 β細(xì)胞功能評(píng)價(jià)

胰島 β細(xì)胞功能廣義上指 β細(xì)胞在葡萄糖及非葡萄糖因素刺激下分泌胰島素以維持血糖穩(wěn)定的能力。目前評(píng)估 FDR胰島 β細(xì)胞葡萄糖刺激胰島素分泌的功能主要有口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)、靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)(IVGTT)、高糖鉗夾術(shù)[1]3種方法。

1.1 OGTT聯(lián)合胰島素/C肽釋放試驗(yàn)

1.1.1 方法 采用 75g無水葡萄糖負(fù)荷,5分鐘內(nèi)服完,分別于空腹 (0分鐘)及服糖后 30分鐘、60分鐘、120分鐘、180分鐘采血測(cè)血糖、胰島素和 C肽值,常用糖負(fù)荷后 30分鐘胰島素和葡萄糖增加的比值(△I30/△G30)評(píng)價(jià)第 1時(shí)相胰島素分泌。OGTT中,多結(jié)合穩(wěn)態(tài)模型胰島 β細(xì)胞指數(shù) [HOMA-β=20×I0/(G0-3.5)]反映基礎(chǔ)胰島素分泌功能,李光偉等[2]于 2000年提出了修正胰島 β細(xì)胞功能指數(shù)[MBCI=(G0×I0)/(G120+G60-70)]。

1.1.2 實(shí)用性 該方法簡單,可反映生理性刺激胰島素分泌,克服 IVGTT僅刺激一相胰島素分泌的局限,故在國內(nèi)普遍適用。OGTT可能會(huì)導(dǎo)致 IVGTT不存在的腸-胰軸活化,胰島素分泌增加,但這不影響 FDR這一高危人群的篩查。此外,為避免胰島素抵抗(IR)的干擾,可選擇無抵抗或抵抗程度類似的FDR人群,對(duì)其不同糖耐量階段人群進(jìn)行橫斷面或縱向研究以全面了解及評(píng)價(jià)胰島 β細(xì)胞的分泌和儲(chǔ)備功能。

1.1.3 臨床應(yīng)用 何宗明[3]等人對(duì)不同糖耐量階段FDR采用 OGTT進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn),NGT組HOMA-β和△I30/△G30均較正常對(duì)照組高,胰島 β細(xì)胞分泌功能增強(qiáng)可能是機(jī)體 β細(xì)胞遺傳基因缺陷所致的一種代償作用。糖耐量異常(IGT)組HOMA-β 較高,△I30/△G30較低,此階段胰島 β細(xì)胞處于高分泌狀態(tài),但糖刺激后的早期分泌功能卻下降;FDR新診斷糖尿病(DM)組中,上述值均明顯下降,表明胰島 β細(xì)胞的分泌功能全面受損、胰島素分泌量下降。β細(xì)胞第 1時(shí)相胰島素分泌受損與FDR個(gè)體從 NGT→IGT→糖尿病轉(zhuǎn)歸有關(guān),可預(yù)測(cè)該人群糖尿病發(fā)病進(jìn)程,且為其發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。汪志紅等[5]研究 T2DM家族史對(duì)胰島 β細(xì)胞功能的影響中,采用 OGTT檢測(cè)胰島 β細(xì)胞分泌功能指數(shù) HOMA-β、△I30/△G30,還包括葡萄糖處置指數(shù)(DI)-DI1(HOMA-β/HOMA-IR)和 DI2(△I30/△G30/HOMA-IR)分別反映胰島 β細(xì)胞對(duì)胰島素抵抗的補(bǔ)償能力和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的維持能力,發(fā)現(xiàn) FDR中 NGT和 IGT組上述指標(biāo)值均顯著下降,并指出第1時(shí)相胰島素處置指數(shù)(DI1)和第 2時(shí)相胰島素處置指數(shù)(DI2)也是檢測(cè) FDR胰島 β細(xì)胞基礎(chǔ)和早期分泌功能的敏感指標(biāo)。

1.2 IVGTT聯(lián)合胰島素/C肽釋放試驗(yàn)

1.2.1 方法 通常 2分鐘靜注50%葡萄糖 25g,根據(jù)不同要求選取 0分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘 、8分鐘、10分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘等幾個(gè)血糖、胰島素和 C肽值。反映胰島素第 1時(shí)相變化的常用指標(biāo)有急性胰島素反應(yīng)[AIR3-5=(I3+I4+I5)/3-I0,AIR0-10=(I2+I3+I4+I5+I8+I10)/6-I0]、胰島素早期反應(yīng)峰值時(shí)間(AIR Imax)。

1.2.2 實(shí)用性 該方法能較好地反映早期胰島 β細(xì)胞功能受損,敏感性高臨床常用。由于缺乏腸道激素刺激,不符合人體生理?xiàng)l件;且可能因未達(dá)到葡萄糖穩(wěn)態(tài),故精確性方面不如高糖鉗夾術(shù)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),FDR不同糖耐量人群中胰島 β細(xì)胞早期分泌功能受損,故該法不失為一種較適用的 FDR研究方法。雖然空腹血糖水平高于 6.4 mmol/L者 AIR就已消失[6],但采用此法一般不影響 FDR NGT、IGT和初發(fā) DM人群胰島 β細(xì)胞分泌功能的正常評(píng)估,且更有利于其NGT→IGT→DM的縱向研究。IVGTT同樣受 IR干擾,可結(jié)合高胰島素-正糖鉗夾術(shù)調(diào)整胰島素敏感性,準(zhǔn)確評(píng)估胰島 β細(xì)胞功能[7]。

1.2.3 臨床應(yīng)用 楊傳梅等[8]采用 IVGTT檢測(cè)FDR NGT者第 1時(shí)相胰島素分泌功能,發(fā)現(xiàn) AIR3～5存在不同程度的部分下降、消失,且 IR存在時(shí)胰島素分泌功能會(huì)進(jìn)一步受損。劉玉輝行 IVGTT測(cè)定基礎(chǔ)胰島素分泌功能指標(biāo) I0、胰島素第 1時(shí)相分泌量[(I1+I3+I5+I10)/4-I0]與第 2時(shí)相分泌量[(I30+I60+I120)/3-I0]以評(píng)估 FDR中 NGT和 IGT者胰島 β細(xì)胞功能。研究發(fā)現(xiàn),FDR者NGT階段胰島 β細(xì)胞第 1和第 2時(shí)相分泌功能稍低,IGT者胰島 β細(xì)胞分泌功能則明顯下降。李恒等[9]通過IVGTT檢測(cè)發(fā)現(xiàn),FDR者 HOMA-β下降、G0和真胰島素水平升高,提示胰島 β細(xì)胞功能缺陷,但程度較輕且代償良好,胰島 β細(xì)胞存在代償性高分泌。

1.3 高糖鉗夾術(shù)

1.3.1 方法 空腹血糖基礎(chǔ)上通過輸注葡萄糖使血糖快速升高至 13mmol/L左右,并維持此高糖平臺(tái) 2小時(shí)以上。分兩階段：初始劑量期,鉗夾開始至第14分鐘,此期血糖升高約 7.9mmol/L,可每 2分鐘取血測(cè)血漿葡萄糖;維持劑量期,鉗夾第 15～150分鐘,此期需維持血糖 13mmol/L左右,每 5分鐘測(cè)血糖并根據(jù)血糖值調(diào)節(jié) GIR,需每 10分鐘取血測(cè)胰島素。整個(gè)鉗夾過程中血糖的變異系數(shù)需 ＜5%。一般以前 10分鐘胰島素濃度的總和代表胰島素 1相分泌,20～150分鐘平均胰島素濃度代表胰島素 2相分泌,120～150分鐘平均胰島素濃度為 β細(xì)胞的最大胰島素分泌量。

1.3.2 實(shí)用性 該技術(shù)可完整地觀察胰島素的雙相分泌,是目前評(píng)價(jià)胰島 β細(xì)胞分泌功能精確且標(biāo)準(zhǔn)的一種方法,但復(fù)雜且費(fèi)時(shí),價(jià)格昂貴,開展者甚少。比較 FDR+、FDR-不同個(gè)體在相同葡萄糖濃度下的胰島素分泌反應(yīng),不僅可發(fā)現(xiàn)潛在的 β細(xì)胞功能減退,使胰島 β細(xì)胞反應(yīng)量化,同時(shí)可測(cè)定葡萄糖利用率(Rd),此法適用于 FDR人群的預(yù)測(cè)、遺傳機(jī)制的研究、不同糖耐量階段 β細(xì)胞功能的縱向研究。其結(jié)果仍受 IR影響,且人為導(dǎo)致的持續(xù)高血糖狀態(tài)不符合生理模式。

1.3.3 臨床應(yīng)用 Pimenta[10]等早期研究認(rèn)為,OGTT中葡萄糖對(duì)胰島細(xì)胞的刺激不足,高糖鉗夾術(shù)可發(fā)現(xiàn),FDR NGT者胰島素分泌第 1時(shí)相和第 2時(shí)相均減低,且呈多相性。Peter等[11]采用高糖鉗夾術(shù)對(duì) FDR者 IGT的病理生理機(jī)制研究中,計(jì)算第1時(shí)相胰島素分泌反應(yīng)指標(biāo)[(I2.5+I5.0+I7.5+I10)/4-I0]/[(G2.5+G5.0+G7.5+G10)/4-G0]、第 2時(shí)相胰島素分泌反應(yīng)指標(biāo)[(I120+I140+I160+I180)/4-I0]?/[(G120+G140+G160+G180)/4-G0],并計(jì)算DI1和 DI2以精確評(píng)估胰島素敏感性相關(guān)的胰島素分泌反應(yīng)[12]。研究發(fā)現(xiàn),IGT者第 1、2時(shí)相胰島分泌反應(yīng)分別下降 45%和 30%,表明 IGT發(fā)展為 DM與胰島素分泌缺陷密切相關(guān)。

2 胰島素分泌功能指標(biāo)

嚴(yán)勵(lì)等[13]對(duì)胰島 β細(xì)胞功能評(píng)估指標(biāo)的比較研究顯示 ,AIR3～5、AIR0～10均能較好地區(qū)分 NGT、IGT與 T2DM三者之間的胰島 β細(xì)胞分泌功能,△I30/△G30及 MBCI難 以 區(qū) 分 IGT、T2DM,而HOMA-β則不能區(qū)分 NGT、IGT之間的差別。

2.1 AIR3～5、AIR0～10相對(duì)于其他指標(biāo)能較好地反映不同糖耐量狀態(tài)時(shí)胰島素分泌功能的變化,主要反映第 1時(shí)相胰島素分泌功能。與國外報(bào)道一致,IVGTT時(shí)胰島素分泌高峰出現(xiàn)在 3～5分鐘,故可建議研究 FDR第 1時(shí)相胰島素分泌功能計(jì)算 AIR3～5即可,同時(shí)可減少取血次數(shù)。

2.2 △I30/△G30△I30/△G30反映早期胰島素分泌功能,其中包括第 1時(shí)相胰島素分泌及部分第 2時(shí)相胰島素分泌。對(duì) T2DM的 FDR多項(xiàng)研究均表明,胰島 β細(xì)胞改變主要表現(xiàn)為第 1時(shí)相或早期胰島素分泌功能的減低或消失。較 AIR3～5而言,臨床上△I30/△G30僅需采用 OGTT測(cè)定 G0、G30和 I0、I30,方便經(jīng)濟(jì),且能較好地區(qū)別 NGT與 IGT、NGT與 T2DM之間的差別,故建議若評(píng)估 FDR早期胰島素分泌功能 ,可選擇 △I30/△G30。

2.3 HOMA-β和 MBCI HOMA-β和 MBCI反映基礎(chǔ)胰島素分泌功能。HOMA-β不能區(qū)分 NGT、IGT之間的差別,故臨床中小樣本 FDR人群研究不宜采用 HOMAB指標(biāo)。MBCI雖不能區(qū)分 IGT、T2DM之間的胰島素分泌功能,但 NGT→T2DM MBCI呈逐漸降低的趨勢(shì),因此也適用于臨床上研究 FDR中 NGT和初發(fā) T2DM人群胰島 β細(xì)胞功能的粗略評(píng)估。

3 前景展望

近年已提出一種新的技術(shù)和功能指標(biāo)-Botnia鉗夾術(shù)和 DI在 T2DMβ細(xì)胞功能功能評(píng)估中的應(yīng)用,即先進(jìn)行 IVGTT(0～60分鐘)后進(jìn)行高胰島素-正糖鉗夾 (60～180分鐘),以正糖鉗夾穩(wěn)態(tài)期胰島素介導(dǎo)的 Rd來判定周圍組織胰島素敏感性,以IVGTT測(cè)定的第 1時(shí)相胰島素分泌量(FPIR)與 Rd乘積即 DI判定胰島 β細(xì)胞功能。有研究[7]采用該法技術(shù)對(duì) NGT的正常人和肥胖者進(jìn)行臨床試驗(yàn),發(fā)現(xiàn) FPIR在兩者間無顯著差異,但引入 DI值比較,肥胖者 DI值較正常人已有顯著降低,表明肥胖者已有一定程度的胰島 β細(xì)胞功能受損,使用該技術(shù)可校正 IVGTT測(cè)定的胰島 β細(xì)胞功能使其評(píng)估更為可靠。筆者未找到采用此法對(duì) FDR人群進(jìn)行的研究,但結(jié)合該技術(shù)目前的應(yīng)用,其在 FDR人群研究中的應(yīng)用前景應(yīng)相當(dāng)廣泛,那么這類人群中是否仍采用如 DI等指標(biāo)以評(píng)價(jià)胰島 β細(xì)胞功能以及與上述 3種方法相比其應(yīng)用效果如何等問題尚待進(jìn)一步解決。

4 小 結(jié)

目前,國內(nèi)外文獻(xiàn)中使用的胰島 β細(xì)胞功能評(píng)估方法都未能完美地表達(dá)胰島 β細(xì)胞功能由質(zhì)及量的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)合 FDR這一特殊研究對(duì)象不同糖耐量階段胰島 β細(xì)胞功能變化特點(diǎn),了解各種評(píng)估方式的優(yōu)缺點(diǎn),合理地選擇和應(yīng)用,精心地做統(tǒng)計(jì)分析,并注意采用多因素分析排除 IR干擾,做出較好的 FDR人群胰島 β細(xì)胞功能研究。及時(shí)干預(yù)是實(shí)現(xiàn)糖尿病理性化防治策略的關(guān)鍵,胰島 β細(xì)胞功能是決定 FDR人群從 NGT→DM自然病程的重要因素。因此,應(yīng)準(zhǔn)確及時(shí)地評(píng)估胰島 β細(xì)胞功能以判斷該高危人群在疾病自然病程中的位置,并根據(jù)其病理生理特征選擇個(gè)體化預(yù)防方案。

[1] 陳蕾,賈偉平,項(xiàng)坤三.葡萄糖鉗夾技術(shù)在糖尿病研究中的應(yīng)用[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2003,19：74

[2] 李光偉,楊文英,姜亞云,等.以(FPG×FINS)/(PG2h+PG1h-2FPG)評(píng)估胰島 β細(xì)胞分泌功能的可行性探討[J].中華內(nèi)科雜志,2000,39：234

[3] 何宗明,董硯虎.2型糖尿病家系成員胰島 β細(xì)胞功能狀態(tài)的研究[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2006,29(4)：38

[4] Del Prato S,Marcbetti P,Bonadonna RC.Phasic insulin release and metabolic regulation in type 2 diabetes[J].Diabetes,2002,51(1)：109

[5] Zhi-hongWang,Su-Hua Zhang,Li-lin Gong,et al.The impact of family history of type 2 diabetes on pancreatic b-cell function[J].Diabetes Research and Clinical Practice,2009,86：61

[6] Weir GC,Weir SB.Five stages of evolvingβcell dysfunction during progression to diabetes[J].Diabetes,2004,53(3)：16

[7] 李佳,陳秋,徐玲.Botnia葡萄糖鉗夾技術(shù)的建立和臨床評(píng)價(jià)[J].中國全科醫(yī)學(xué),2010,13(3)863

[8] 楊傳梅,鄧?yán)?周晶.糖耐量正常的 2型糖尿病一級(jí)親屬第 1時(shí)相胰島素分泌的變化[J].實(shí)用糖尿病雜志,2007,3(4)：47

[9] 李恒,朱本章.2型糖尿病一級(jí)親屬胰島 β細(xì)胞第 1時(shí)相分泌變化[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2010,39(4)：444

[10] PimentaW,KortytkowskiM,Mitrakou A,et al.Pancreatic betacell dysfunction as the primary genetic lesion in NIDDM[J].JAMA,1995,273：1855

[11] Peter Emerson,Timon W,Van Haeften,et al.Different pathophysiology of impaired glucose tolerance in first degree relatives of Individuals with type 2 diabetes[J].Metabolism,2009,58(5)：602

[12] Meyer C,PimentaW,Woerle HJ,et al.Differentmechanisms for impaired fasting glucose and impaired postprandial glucose tolerance in humans[J].Diabetes Care,2006,29：1909

[13] 嚴(yán)勵(lì),何揚(yáng),薛聲能,等 .胰島 β細(xì)胞功能評(píng)估指標(biāo)的比較[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2005,21：503