Ⅰ期臨床試驗(yàn)中對受試者安全保障的認(rèn)識和實(shí)踐

錢 薇，周志群，耿 燕，肖大偉

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院I期臨床試驗(yàn)研究室，南京 210008

I期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)，標(biāo)志著藥物從非臨床研究首次進(jìn)入早期臨床研究，主要目的是研究新藥對人體產(chǎn)生的影響以及人體對這個(gè)藥物的處置過程。通常情況下，受試者為健康志愿者，一般不會獲得任何臨床預(yù)期療效，因此切實(shí)做好以下幾個(gè)環(huán)節(jié)，以提高試驗(yàn)質(zhì)量，保障受試者的健康和安全。

1 試驗(yàn)前的風(fēng)險(xiǎn)評估

當(dāng)新藥從臨床前試驗(yàn)轉(zhuǎn)化為首次人體試驗(yàn)（FIH）時(shí)，通常這時(shí)新藥的耐受性和安全性的不確定性是最高的，必須進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)管理。對每一個(gè)新藥進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估的方法各不相同，具體藥物具體分析，沒有統(tǒng)一的程式。在接觸到每一個(gè)新藥時(shí)，必須仔細(xì)研究臨床前試驗(yàn)報(bào)告，對新藥的所有方面（包括:藥物分類、新奇性、種屬特異性、作用方式、效價(jià)、劑量/濃度-毒性關(guān)系、劑量/濃度-效應(yīng)關(guān)系，試驗(yàn)分組、試驗(yàn)人數(shù)、劑量遞增模式、給藥途徑、產(chǎn)生可能不良反應(yīng)的概率及嚴(yán)重程度等）進(jìn)行考慮和評價(jià)。一些對身體重要的系統(tǒng)造成嚴(yán)重障礙的新藥、激動劑或具有刺激作用的新藥、新作用機(jī)制的藥物、具有種屬特異性的新藥、免疫系統(tǒng)靶向劑等被認(rèn)為是“高風(fēng)險(xiǎn)藥物”。對于高風(fēng)險(xiǎn)藥物可以通過選擇合適的受試者、采取預(yù)防措施、降低初始劑量、改變給藥途徑和速率、在同組受試者的給藥順序間設(shè)置合理的時(shí)間間隔、降低劑量遞增的增量等策略來降低風(fēng)險(xiǎn)［1］。所謂的“高風(fēng)險(xiǎn)藥物”是指在試驗(yàn)時(shí)需要比一般藥物更高度的關(guān)注和更專業(yè)的技術(shù)，并不意味著受試者遇到的危害超出最小風(fēng)險(xiǎn)等級。

2 初始劑量的選擇

確定合適的初始劑量，是FIH未來臨床試驗(yàn)成功與否的關(guān)鍵之一。初始劑量過低，會增加受試者不必要的暴露；初始劑量過高，有可能導(dǎo)致受試者很快就出現(xiàn)不良反應(yīng)，試驗(yàn)未獲得充分臨床信息即被迫中止。

常用的健康成人志愿者臨床起始劑量的估算方法有:①改良的Blach Well法:兩種動物急性毒性試驗(yàn)LD50的1/600及兩種動物長期毒性中出現(xiàn)毒性劑量的1/60，取其中最低者。該方法更多地考慮了試驗(yàn)藥物的安全性。②Dollery法:最敏感動物的最小有效量的1/50～1/100，或同類藥物臨床治療劑量的1/10。該方法更多地考慮了試驗(yàn)藥物的有效性。③改良的Fibonacci法:小鼠急性毒性LD10的1/100，或大動物最低毒性劑量的1/40～1/30。④2005年7月，美國FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則:首先確定每項(xiàng)動物試驗(yàn)中未觀察到不良反應(yīng)的劑量（NOAEL），再根據(jù)體表面積轉(zhuǎn)換為人體等效劑量（HED），選取最適合種屬動物的HED，選用合適安全因子計(jì)算最大推薦起始劑量（MRSD），最后結(jié)合藥理學(xué)活性劑量的考慮確定初始劑量［2］。2007年英國和歐盟分別發(fā)布了指南，建議對于存在風(fēng)險(xiǎn)影響因素的研究用藥物，也可采用 “最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量水平”（MABEL）法［1，3］。 在 MABEL 的基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)陌踩蜃觼碛?jì)算人體初始給藥劑量。根據(jù)上述各方法分別計(jì)算后，選擇其中的最低劑量作為起始劑量。

我國創(chuàng)新藥物研發(fā)能力薄弱，純粹的創(chuàng)新藥物進(jìn)入臨床較少，更多的是me too（同類）、me better（更優(yōu)）以及和國外同步進(jìn)行臨床研發(fā)的創(chuàng)新藥物，例如埃坡霉素D、盧比替康等，完全沒有任何參考的創(chuàng)新藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)少見。此時(shí)應(yīng)該更多地參考國外已發(fā)表的人體臨床藥代試驗(yàn)結(jié)果?？梢钥紤]首先采用較少例數(shù)的患者進(jìn)行小劑量的PK對照研究，比較國內(nèi)外人體PK行為的差別，再以此為依據(jù)選擇起始劑量。

3 知情同意

在受試者簽署知情同意書時(shí)，必須嚴(yán)格執(zhí)行“全面告知,充分理解,自主選擇”的原則。具體執(zhí)行過程為:參加試驗(yàn)的每一位受試者接受兩輪知情宣講。第一輪安排在體檢前，介紹所有與試驗(yàn)有關(guān)的信息，包括:試驗(yàn)的目的、試驗(yàn)的過程和時(shí)間安排、藥物的性質(zhì)、可能的風(fēng)險(xiǎn)、試驗(yàn)中可能的不適或不便（或痛苦）、在試驗(yàn)中享有的權(quán)利和義務(wù)、試驗(yàn)的注意事項(xiàng)、獲得的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?shù)取Ｖ楦嬷?，給予受試者充足的考慮時(shí)間，自愿簽署已獲得倫理委員會批準(zhǔn)的知情同意書。受試者經(jīng)篩選合格，在試驗(yàn)前1天的20:00入?、衿谠囼?yàn)病房。此時(shí)進(jìn)行第二輪知情宣講，向受試者介紹病區(qū)環(huán)境，著重強(qiáng)調(diào)試驗(yàn)中需要遵守的規(guī)定，以及試驗(yàn)的注意事項(xiàng)，例如:不要隨意進(jìn)出治療室和采血區(qū)，也不要帶其他無關(guān)人員進(jìn)入病區(qū)，避免感染和交叉感染；在用藥后的一段時(shí)期內(nèi)（1～3個(gè)月）采取措施，避免（配偶）受孕；在試驗(yàn)后的一段時(shí)期內(nèi)（3個(gè)月或更長）不要參加其他的藥物試驗(yàn)，也不要獻(xiàn)血；試驗(yàn)藥物可能影響注意力和反應(yīng)性時(shí)，應(yīng)避免從事需較高注意力和反應(yīng)性要求的活動。

4 受試者篩選

受試者的篩選應(yīng)該嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案中擬定的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。體檢中個(gè)別次要項(xiàng)目數(shù)值超出標(biāo)準(zhǔn)值，經(jīng)臨床醫(yī)師判斷沒有臨床意義時(shí)，可以納入。作為試驗(yàn)觀察指標(biāo)的項(xiàng)目，必須嚴(yán)格保證在正常值范圍內(nèi)，預(yù)見到藥物可能會引起的不良事件，在篩選時(shí)要嚴(yán)格杜絕。例如，在嗎替麥考酚酯分散片的生物等效性試驗(yàn)中，排除血常規(guī)檢查項(xiàng)目超出正常值范圍的受試者，特別是白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中心粒細(xì)胞計(jì)數(shù)異常的受試者，此外，由于嗎替麥考酚酯可以增加對感染的易感性，因此，還要嚴(yán)格排除有結(jié)核史或泌尿生殖系統(tǒng)感染的受試者。

有些受試者受經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)使，頻繁在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)間參加藥物試驗(yàn)，甚至有時(shí)候冒名頂替。針對這種情況，應(yīng)采取:①在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)建立受試者電子檔案。受試者在參加試驗(yàn)后的一段期限內(nèi)，資料被鎖定，不能參加其他藥物試驗(yàn)。②嚴(yán)格確認(rèn)受試者身份。③在體檢篩選期采血時(shí)，保持警惕，觀察受試者左右前臂是否有針孔痕跡和檢測血細(xì)胞計(jì)數(shù)。④與本區(qū)域內(nèi)其他幾家Ⅰ期藥物臨床研究機(jī)構(gòu)保持聯(lián)系，從而保護(hù)受試者避免過度的藥物暴露。

5 試驗(yàn)藥物管理

指定藥師負(fù)責(zé)試驗(yàn)藥物的驗(yàn)收、保存、分發(fā)、回收、留樣等工作。驗(yàn)收藥物時(shí)核對藥品名稱、規(guī)格、批號與藥檢報(bào)告是否一致，檢查包裝、標(biāo)簽、藥物外觀是否污損變質(zhì)，確保藥品質(zhì)量；嚴(yán)格按照貯藏條件存放藥物，每日監(jiān)控環(huán)境溫濕度，及時(shí)清點(diǎn)賬目；調(diào)配使用藥物時(shí)安排雙人操作復(fù)核，避免差錯(cuò)。用藥后30分鐘內(nèi)，監(jiān)護(hù)人員密切觀察受試者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)并及時(shí)采取措施。用藥后（至少）24小時(shí)內(nèi)，受試者不能離開病區(qū)。

對作用于新的生物靶點(diǎn)的藥物來說，當(dāng)首次應(yīng)用于人體，進(jìn)行Ⅰ期耐受性試驗(yàn)時(shí)，第一天只安排1名受試者使用試驗(yàn)藥物，在確信這位受試者沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，可以安排2～4名受試者在同一天內(nèi)，按照順序依次使用活性藥物，同樣未發(fā)生不良反應(yīng)，則循序漸進(jìn)，安排同組的其他受試者參加試驗(yàn)。為了減少風(fēng)險(xiǎn)，在首次、第二次和之后每次給藥之間設(shè)置足夠長的觀察期，至少要覆蓋預(yù)期的峰濃度和/或峰效應(yīng)時(shí)間。同一天內(nèi)給藥間隔的設(shè)置要考慮到可能的急性不良反應(yīng)發(fā)生所需的時(shí)間。例如:靜脈滴注給藥的間隔應(yīng)至少為輸液的時(shí)間（不少于60分鐘）。在推進(jìn)到更高劑量組時(shí)，也同樣要考慮到不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)非臨床和臨床PK、PD數(shù)據(jù)確定組間時(shí)間間隔。在所有情況下，各劑量組間的最小間隔至少是 24 小時(shí)［1，4］。

6 病區(qū)軟硬件設(shè)施的建設(shè)

監(jiān)護(hù)病房需處于醫(yī)院內(nèi)，且接近ICU的位置，為了與進(jìn)行研究的新藥的風(fēng)險(xiǎn)程度相匹配，必須進(jìn)行完備的軟硬件設(shè)施建設(shè):

①配備必要的搶救設(shè)備、急救藥品和監(jiān)護(hù)設(shè)備，指定人員對這些儀器設(shè)備進(jìn)行日常維護(hù)保養(yǎng)和校準(zhǔn)，確保儀器的正常使用。特別注意檢查急救藥物的保質(zhì)期和數(shù)量。

②改造合并單間病房，使得單個(gè)病房內(nèi)能容納較多的床位，保證受試者在規(guī)定的時(shí)間段始終處于值班醫(yī)護(hù)人員的視線中。

③在病房和活動室安裝攝像頭，以便于更好地監(jiān)護(hù)和觀察。房間內(nèi)配備可調(diào)節(jié)臥位和移動的病床，床尾配餐板，可供受試者在床上用餐或使用電腦。觀察病房內(nèi)安裝設(shè)備帶，包括:電源插座、床頭燈、呼叫鈴、中心供氧、中心負(fù)壓吸引；每個(gè)床位之間均有隔簾，能保證受試者的個(gè)人隱私；每張床位配備床頭柜；床位間的距離約1.2米，保證緊急情況下各種醫(yī)療設(shè)備的擺放和正常使用。

④病房內(nèi)洗手間的門采用彈簧鎖取代插銷，一方面是及時(shí)掌握受試者使用洗手間的情況，以便于觀察受試者用藥后的反應(yīng)；另一方面，一旦受試者在洗手間中發(fā)生意外情況，方便急救人員從外部開門進(jìn)入并及時(shí)救治。

⑤病區(qū)的大門設(shè)置門禁系統(tǒng)，試驗(yàn)期間，受試者不能自由進(jìn)出Ⅰ期臨床試驗(yàn)病區(qū),外出需要經(jīng)過研究人員的批準(zhǔn)，保證受試者的安全。

7 緊急情況預(yù)案設(shè)置和研究人員培訓(xùn)

I期臨床試驗(yàn)研究團(tuán)隊(duì)的基本組成通常包括:醫(yī)師、護(hù)師、技術(shù)人員和后勤支持人員。試驗(yàn)室設(shè)有1名專職的醫(yī)師，2名專職護(hù)師，根據(jù)試驗(yàn)性質(zhì)和流程安排，有時(shí)還會臨時(shí)抽調(diào)其他相關(guān)臨床科室的醫(yī)護(hù)人員參與試驗(yàn)。無論專職或兼職人員，在試驗(yàn)前均要接受GCP和試驗(yàn)項(xiàng)目培訓(xùn)，熟悉試驗(yàn)方案，熟悉藥物性質(zhì)，熟悉預(yù)期的不良反應(yīng)及治療對策，熟練掌握醫(yī)療急救措施，保證每一位參與試驗(yàn)的人員明確自己的分工和責(zé)任，將受試者的安全和健康放在科學(xué)利益之上，牢固樹立“受試者安全第一”的理念。

設(shè)定各種緊急情況下的預(yù)案，特別是和其他病區(qū)的協(xié)調(diào)，并預(yù)先演練，例如獲得急救送達(dá)ICU所需時(shí)間、選擇最優(yōu)送達(dá)路徑等，以提高醫(yī)護(hù)急救人員的應(yīng)急能力。試驗(yàn)時(shí)監(jiān)測受試者的生命體征數(shù)據(jù)和重要臟器功能，嚴(yán)密觀察不良事件，試驗(yàn)后需要對受試者進(jìn)行隨訪（也包括中途退出試驗(yàn)的受試者）。

8 臨床監(jiān)護(hù)

針對不同的藥物性質(zhì)和試驗(yàn)?zāi)康?，在試?yàn)方案中制訂具體的監(jiān)護(hù)項(xiàng)目，在試驗(yàn)期間，通過這些措施，評估受試者的健康狀況。當(dāng)研究者認(rèn)為受試者的健康有危險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)勸其退出試驗(yàn)。

通常的監(jiān)護(hù)措施主要包括:①監(jiān)測受試者用藥后的生命體征數(shù)據(jù)和重要臟器功能。②安排血、尿常規(guī)檢查以及與試驗(yàn)相關(guān)的特殊項(xiàng)目檢查 （例如:視力、聽力檢查）。③通過觀察和詢問等方式，及時(shí)了解受試者用藥后的情況，一旦發(fā)生不良事件后，及時(shí)判斷和處理。④安排隨訪。設(shè)定隨訪時(shí)間的長度（一般為末次劑量后的72～120小時(shí)）、隨訪頻率（一般為1～2次）、隨訪方法（如電話隨訪）。對于發(fā)生不良事件（包括實(shí)驗(yàn)室檢查異常值）的受試者，一直隨訪至正常或接近正常。對于中途退出試驗(yàn)的受試者，只要其愿意，也應(yīng)進(jìn)行隨訪。

9 不良事件（AE）處理

試驗(yàn)前對受試者可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分的評估，并對可能會出現(xiàn)的不良事件按照嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，同時(shí)明確各級AE不同的處置方法，預(yù)先做好相應(yīng)準(zhǔn)備。例如:1～2級腹瀉，加強(qiáng)觀察；3級腹瀉，靜脈補(bǔ)液；4～5 級腹瀉（嚴(yán)重不良事件 SAE），請專科醫(yī)師會診或者由醫(yī)護(hù)人員陪同及時(shí)轉(zhuǎn)ICU救治，必要時(shí)，緊急揭盲，便于對癥處理。在確認(rèn)發(fā)生SAE后，研究者及時(shí)填寫SAE報(bào)告表，2小時(shí)內(nèi)上報(bào)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室，機(jī)構(gòu)辦公室在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會、申辦方、國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）、省食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生行政部門。

計(jì)算各級不良事件的發(fā)生率，根據(jù)試驗(yàn)方案中終止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)判斷是否應(yīng)終止試驗(yàn)。

10 結(jié) 語

研究者必須將“受試者安全第一”的理念貫穿于完整的試驗(yàn)過程中，嚴(yán)格按照以上各項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)管理，力求有效保障受試者的安全。但是由于新藥臨床研發(fā)客觀上存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，如果能收集并共享已經(jīng)研究或在研的臨床試驗(yàn)信息，特別是不良反應(yīng)事件，對降低受試者參加臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)具有重大的意義。

[1]歐盟EMEA.識別和降低研究用新藥在首次人體臨床試驗(yàn)中風(fēng)險(xiǎn)的策略指導(dǎo)原則［EB/OL］.[2011-03-15].http://www.cde.org.cn/guide.do?method=showGuide&id=321.

[2]美國FDA.人體首劑最大安全起始劑量的估算［EB/OL］.[2011-03-15].http://www.cde.org.cn/guide.do?method=showGuide&id=222.

[3]ABPI.Guidelines for phase 1 clinical trials［EB/OL］.［2011-03-11］.http://www.abpi.org.uk/our-work/library/guidelines/Documents/phase1-trial-guidelines.pdf.

[4]ABPI/BIA.Early stage clinical trial taskforce［EB/OL］.［2011-03-14］.http://www.focus-cdd.com/fileadmin/cdd/documents/news/BIAABPI_taskforce2.pdf.