醫(yī)院皮膚外用制劑的臨床優(yōu)勢與未來趨向淺析

申國慶

中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院，南京 210042

近十年，我國制藥工業(yè)飛速發(fā)展，為市場提供了商品化的各類制劑，致很多醫(yī)院關停了院內制劑室。而有皮膚科特色的醫(yī)院其院內外用制劑非但沒有萎縮，則仍然是患者信賴、臨床依賴的治療用藥，并成為醫(yī)院特色的重要組成部分。究其何因？本文從皮膚疾病的特殊性與醫(yī)院外用制劑內在的順應性作一簡述，評估其臨床治療特色和優(yōu)勢，分析制劑未來趨向。

1 緊貼皮膚疾病治療的特殊性

與內外科疾病可通過調整劑量或手術等多途徑治療不同，皮膚病治療主要是依賴藥物，尤其是外用藥，其外用藥占到總治療用藥的40%[1]。皮膚病外用藥治療的特殊性表現(xiàn)為即使是同一種病，又分出疾病的亞型，分疾病的急慢期，分部位，分個體。在這一原則下選擇劑型，選擇濃度，選擇適宜基質的外用藥，具有治療細化性和很強的個體性。如皮膚感染大量滲液時，需選擇抗感染藥物的油劑或油膏劑，促進創(chuàng)面的生長，同時可阻隔外層空氣減少污染；當滲出液減少后選擇乳劑或凝膠劑，再后使用油狀糊劑，軟化皮痂等，通過細微的調整來完成一個圓滿系統(tǒng)的治療過程。又如，發(fā)生在腋下、陰囊等皺褶部位的皮炎用藥就不同于四肢和腹背處；女性、嬰幼兒的膚質不同于男性或老人，這就需要有相同藥物不同基質或不同藥物相同基質的制劑供臨床治療選擇，以確保皮屑厚的部位藥物能滲透，而皺褶部位用藥無刺激和無體內吸收，達到用藥安全合理的目的。

醫(yī)院外用制劑源于臨床，緊貼治療需要，醫(yī)生熟悉其性質，對復雜疾病用醫(yī)院制劑得心應手，其療效的確切大大提高了醫(yī)院的知名度和整體醫(yī)療效果，患者用藥的依從性普遍很高。如我院咨詢電話的80%為制劑求助，足以反映患者對醫(yī)院制劑的認可度，是醫(yī)院品牌的重要組成部分。這也是至今全國有影響的皮膚專科得以保留制劑室、還在生產有特色的院內制劑的緣由。

2 醫(yī)院外用制劑特色和優(yōu)勢

2.1 延續(xù)了傳統(tǒng)劑型

保留傳統(tǒng)劑型是醫(yī)院外用制劑的一大特色，這些劑型是經典的老劑型，盡管生產工藝復雜，用量小，但劑型作用特點明顯，如糊劑、油劑、棒劑和硬膏劑等，是臨床治療需要而市售產品無法替代的劑型。如糊劑含大量粉末，劑型本身就具有吸收滲液保護創(chuàng)面的作用，皮膚病臨床大量亞急性的皮損都需要這些性質緩和、刺激性較小的劑型給予配合治療，這些劑型常常在皮膚疾病治療中還起著畫龍點睛之功。又如長期使用糖皮質激素和抗感染藥，患者整個口腔易引發(fā)白色念珠菌的感染，無法吞咽，極其痛苦。市售口腔用藥劑型有溶液劑和貼劑，溶液劑可以充盈整個口腔，但藥物附著性差，達不到治療效果；貼劑則僅適用于局部的小面積創(chuàng)口。醫(yī)院保留的膠漿劑型，把抗真菌藥物制成膠漿讓患者通過裹敷粘布于口腔黏膜，使藥物與黏膜充分接觸，克服了溶液劑頻繁漱口、用藥依從性差的問題，又獲得滿意的治療效果。這些劑型用量小，一般生產企業(yè)從成本與市場考慮確難以推出，只能由醫(yī)院制劑來承擔或傳承。

2.2 發(fā)揮了藥物濃度改變作用不同的特性

皮膚外用藥的另一大特點是通過藥物濃度的改變產生多種治療用途。醫(yī)院外用制劑就是靈活的將其發(fā)揮到極致。如水楊酸1%～3%濃度具有角質促成作用，可使皮膚角質層恢復正常，并有止癢作用；5%～10%濃度具有角質溶解作用，通過溶解細胞間粘結物而減少角質層細胞間粘附，或通過降低角質層的pH值而提高水合作用和軟化作用，導致角質松解而脫屑；20%以上濃度有腐蝕作用；低于0.3%濃度對革蘭陽性和革蘭陰性細菌有抑菌作用；濃度≥0.1%還有光保護作用[2]。正是依據(jù)藥物不同濃度的藥理作用，結合皮損特性，通過周密配方設計的皮膚制劑用于臨床，滿足了不同疾病和不同皮損特性的治療需求。這種老藥出新、用藥簡單、低成本、安全性高的醫(yī)院制劑極受臨床追捧，醫(yī)生治療選擇用藥游刃有余。外用糖皮質激素也是這樣。醫(yī)院外用制劑藥物濃度常低于市場同類藥品，長期臨床使用驗證，其療效確切，臨床認可度高。

這種系列濃度外用藥市售藥品是難尋的，就是醫(yī)院這種多濃度規(guī)格的制劑，臨床用量也是差異很大的。盡管如此，有些用量極少的老協(xié)定處方仍保留至今，體現(xiàn)了醫(yī)院制劑服務臨床的宗旨。

2.3 利用了聯(lián)合組方優(yōu)勢

與口服聯(lián)合用藥一樣，皮膚病的外用治療也體現(xiàn)了聯(lián)合用藥，其聯(lián)合機理完全建立在協(xié)同作用、減少副作用的實驗和應用研究基礎上。如皮質類固醇與維A酸的復方制劑：皮質類固醇能抑制表皮角質形成細胞及T細胞增殖，抑制白介素-1等的生成，抑制白細胞趨化性，但長時間使用會引起皮膚萎縮等不良反應；維A酸能抑制表皮I型轉谷氨酰胺酶分化，同時也抑制角質形成細胞增殖及抑制白細胞趨化性，單用有刺激性；兩者配合使用既作用相加又可消除彼此副作用，再輔以其他成分如角質促成劑或保濕劑，對增厚的皮損可達到保濕、軟化角質、促進藥物滲透，起到事半功倍的效果。這種2～3種藥物的復方組合是醫(yī)院制劑的配方優(yōu)勢，提高了治療效果，讓患者直接受益，增強了用藥的依從性。這種組方優(yōu)勢常成為無制劑室醫(yī)院的醫(yī)生所羨慕的，因多個單一藥物交給患者，讓其自行混合使用的效果不等同于復方制劑[3]。目前復方制劑新藥申報難度較大，醫(yī)院的制劑與市售藥相比更彰顯了用藥優(yōu)勢，這也是醫(yī)院豐厚的“知識產權”。

2.4 協(xié)同的基質治療作用

皮膚外用制劑的基質在皮膚病治療中有著雙重作用，既作為藥物的載體決定藥物的溶出速度，又起緩解或改善皮損狀況的作用。尤其是乳膏，其基質本身就是一種潤膚劑，對皮膚有一定的水合增濕等保護作用。很多皮膚病初期多為皮膚表面保護層的破壞而引發(fā)的，保護好角質層對治療和預防皮膚病都非常重要。院內制劑在研制中特別強調基質的協(xié)同增效作用和安全無刺激，其輔料的配比和組成都是經過反復篩選并經臨床觀察確定的。有例為證：數(shù)年前醫(yī)院制劑與市售藥品同時并存，患者自行使用了同種藥的市售和院內制劑，后經比較堅持只用醫(yī)院制劑治療，足以反映醫(yī)院制劑的基質在療效中發(fā)揮的作用。正是醫(yī)生對院內制劑配方基質的熟悉，使之可無顧慮的選擇一些制劑作為其他藥物的稀釋劑，用于個體的臨床細微治療用藥。

3 滿足基本醫(yī)療的價格要求

目前國家基本醫(yī)療制度的服務定位是安全、有效、方便、價廉。醫(yī)院制劑的優(yōu)勢就是臨床療效確切，價格低廉，以保本微利為原則，重點解決臨床疾病治療需求。近幾年來，國家發(fā)改委控制藥品價格雖有所成效，但沒有根治有些藥品虛高定價的源頭。以常見皮膚病白癜風治療外用藥為例，同屬光敏劑的藥物、相同包裝規(guī)格，醫(yī)院制劑每瓶價格為6元，市售藥品則為196元；又如治療色素斑的同種藥品不同濃度，市售濃度低，10 g包裝價格為176元，醫(yī)院制劑高濃度，40 g包裝價格僅6.8元。按理說醫(yī)院制劑配制量少、相對成本高，藥廠大批量生產成本低，藥廠多支出的是運輸和銷售成本，但兩者價格卻相差了32倍和25倍。類似這樣的例子還有很多，定價是否合理且不論，但醫(yī)院制劑在這方面已具有明顯的優(yōu)勢，患者看得起病也能用得起藥。這在各國醫(yī)藥費用超增長壓力的今天，我國還有一塊廉價的醫(yī)院制劑存在，這對安撫民心，緩解政府壓力，減輕患者負擔，不失為可貴的資源。

4 促進了醫(yī)藥研的互動

醫(yī)院制劑的存在，讓醫(yī)生與藥師多了一些主動交流的內容。臨床醫(yī)生遇到治療棘手的用藥問題，會將治療用藥需求的構想，通過藥師制劑研究的專長給予實現(xiàn)。這種互磋互促既提高了臨床用藥水平，滿足了臨床治療的需要，也推進了醫(yī)學和藥學的發(fā)展。很多療效肯定、有特色的制劑就是在這種互動中萌生，逐漸成為具有研發(fā)前景的新藥。這種跟蹤科學前沿，了解臨床所需，快速獲得患者療效反饋，得以不斷完善組方和工藝所形成的醫(yī)院制劑，是單一研究所或企業(yè)不可替代的，資源非常寶貴，具有一定的潛能和優(yōu)勢。作為新藥創(chuàng)新的搖籃之一，醫(yī)院制劑所起的作用功不可沒。

5 外用制劑的未來趨向

近年來我國皮膚科外用藥有所發(fā)展，但與內服藥相比還是相對滯后的。特色品種不多，滿足不了皮膚疾病治療的特殊性要求。醫(yī)院外用制劑仍承擔著市場拾遺補缺、解決系統(tǒng)用藥的臨床任務。深究其發(fā)展也受很多因素制約：一是配制所需原料供應鏈不穩(wěn)定，國內的原料藥企業(yè)只面對制劑藥廠，原料包裝規(guī)格大、很難求得醫(yī)院需要的小包裝；有些獨家生產的原料無序提價，即使虧本配制都難以獲得，嚴重影響著臨床用藥。其二，開發(fā)新制劑的動力不足，其化學藥申報基本類同于新藥要求，醫(yī)院單獨開發(fā)資金不足，若不與企業(yè)聯(lián)合研發(fā)新藥，其化學藥的新制劑擴展將有限。其三，有市場必定有進入者。醫(yī)院外用制劑是臨床治療經驗的成果，療效真實可信，具有市場前景。瞄準醫(yī)院外用制劑的企業(yè)已越來越多，一旦轉化成產品其醫(yī)院制劑品種就會逐漸減少，隨著新藥的發(fā)展，部分制劑也會逐漸被替代。再者，醫(yī)院制劑生產質量管理規(guī)范（GPP）的推行和實施，投入加大效益倒掛嚴重，部分醫(yī)院會放棄制劑生產。故此，醫(yī)院制劑成為國家醫(yī)藥產業(yè)興衰的縮影將是一個時間問題，但傳統(tǒng)和特色外用制劑因臨床需要將會繼續(xù)在?？漆t(yī)院傳承，為特殊疾病和特殊患者服務。

現(xiàn)代醫(yī)學重視的是預防，皮膚病臨床需要更多集護膚和治療為一體的新藥。因此，開發(fā)皮膚用新原料藥，擴展皮膚外用藥的類別，深入進行外用劑型和基質的研究，提升外用藥內在質量層次，是目前我國外用藥物研究的趨向。

[1] 申國慶，陳本鳳.我院2001年～2005年皮膚病用藥分析[J].中國藥房，2007,18(2):103-5.

[2] 靳培英.皮膚病藥物治療學 [M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：730.

[3] 曹元華，崔盤根，申國慶.糖皮質激素外用制劑與其他外用制劑混合及稀釋使用的探討 [J].臨床皮膚病雜志2008，37（7）：477-9.