N-亞磺?；孵０反呋疦-芳基亞胺的不對(duì)稱硅氫化還原反應(yīng)*

伍辛軍，王 超，孫 健

(1． 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041； 2． 中國科學(xué)院 成都生物研究所 天然產(chǎn)物中心，四川 成都 610041； 3． 中國科學(xué)院 研究生院，北京 100049)

近年來，小分子催化亞胺的不對(duì)稱還原以其簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好等特點(diǎn)，受到了普遍關(guān)注[1,2]。經(jīng)過近十年的發(fā)展，手性布朗斯特酸化Hantzch酯對(duì)亞胺的還原和路易斯堿催化三氯氫硅對(duì)亞胺的還原，均取得了很大進(jìn)展[3,4]。本課題組設(shè)計(jì)合成的一系列C-手性甲酰胺類催化劑(Ⅰ[5～7]，Chart 1)和S-手性叔丁基亞磺酰胺類催化劑(Ⅱ[8]，Ⅲ[9]，Chart 1)在N-芳基亞胺的不對(duì)稱硅氫化還原反應(yīng)中取得了很好的效果。

2008年本課題組以手性氨基酸為原料，設(shè)計(jì)并合成了一類新型的同時(shí)含有C-手性和S-手性的有機(jī)小分子催化劑(1a～1c，Chart 2)。 1在催化N-烷基亞胺的不對(duì)稱還原中顯示出了不錯(cuò)的對(duì)映體選擇性和底物普適性[10]，其中1b的效果最佳，對(duì)多數(shù)N-烯丙基和N-芐基亞胺都可取的90%以上的收率和對(duì)映體選擇性。

本文報(bào)道1催化N-芳基亞胺的不對(duì)稱硅氫化還原反應(yīng)(Scheme 1)。并對(duì)催化劑、催化反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑、催化反應(yīng)時(shí)間以及底物普適性進(jìn)行了考察，得出最佳的反應(yīng)條件為：以1b(10 mol%)為催化劑,甲苯為溶劑,于-20 ℃反應(yīng)48 h。 3收率24%～83%，對(duì)映體選擇性75%～99%。

Chart1

CompabcdefgRPhMeMeMeMeMeMeArPhC6H5-C6H5-C6H5-p-MeC6H4-p-MeOC6H4-p-FC6H4-Ar'HPMPo-MeOC6H4-p-NO2C6H4-PMPPMPPMPComphijklmRMeMeMen-PrMeMeArp-CF3C6H4-m-ClC6H4-o-ClC6H4-C6H5-i-PrCyAr'PMPPMPPMPC6H5-PMPPMP

Scheme 1

Chart2

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，N-亞磺?；孵０反呋瘎?b不僅能用于N-烷基亞胺的不對(duì)稱硅氫化還原，還可以用于N-芳基亞胺的不對(duì)稱硅氫化還原。對(duì)該類催化劑進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，有望獲得適用于各種不同類型底物的高對(duì)映選擇性催化劑。無論是富電子酮亞胺還是缺電子酮亞胺均能取得90%以上的對(duì)映選擇性；當(dāng)亞胺的氮原子上為富電子苯胺時(shí)，效果最好，最高獲得了高達(dá)99%的對(duì)映選擇性。但是催化劑的活性較差，對(duì)多數(shù)亞胺底物只能獲得中等程度的收率。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Brucker-600和Brucker-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1200型高效液相色譜儀(HPLC，手性柱：AS-H，AD-H，OD-H和OJ-H，購于Daicel化學(xué)有限公司)。

柱層析使用硅膠H；其余所用試劑均為分析純。

1．2 亞胺的不對(duì)稱還原反應(yīng)

在卷口試管(10 mL)中加入催化劑0.02 mmol,亞胺0.1 mmol和甲苯1 mL，冷卻至設(shè)定溫度，攪拌下加入HSiCl30.05 mL，反應(yīng)24 h。用飽和氯化銨溶液(1 mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經(jīng)柱硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1]純化得3。

3b:1H NMRδ： 1.50(d,J=6.66 Hz, 3H), 3.68(s, 3H), 4.40(q,J=6.66 Hz，1H), 6.47(d,J=8.88 Hz, 2H), 6.69(d,J=8.88 Hz, 2H), 7.20～7.23(m, 1H), 7.31(t,J=7.38 Hz, 2H), 7.36(d,J=7.20 Hz, 2H)。

3m:1H NMRδ： 1.07～1.25(m, 8H), 1.66～2.14(m, 6H), 3.28～3.36(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.15(brs, 1H), 6.56～6.63(m, 2H), 6.75～6.77(m, 1H), 6.82～6.87(m, 1H);13C NMRδ: 17.4, 26.4, 26.5, 26.6, 28.4, 29.8, 42.8, 52.6, 55.4, 109.5, 109.8, 115.3, 121.2, 137.8, 146.6; ESI-HR-MSm/z： Calcd for 243.185 2(C15H24NO)，found 234.186 3。

2 結(jié)果與討論

2．1 催化劑和催化活性

以N-苯基亞胺(2a)為模板底物，對(duì)1的催化性能進(jìn)行了系統(tǒng)地考察，結(jié)果見表 1。由表1可以看出，在以1b為催化劑，甲苯為溶劑，-20 ℃反應(yīng)24 h的條件下，3a的收率和對(duì)映選擇性分別為66%和97%(Entry 2)；延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至48 h，3a的對(duì)映選擇性不變，收率略有提高(Entry 5);反應(yīng)溫度升至0 ℃，收率可提高至81%，但對(duì)映選擇性卻下降至93%(Entry 4)；降低反應(yīng)溫度至-40 ℃，對(duì)映選擇性提高至98%，但僅能獲得低于36%的收率(Entry 6和Entry 7)。

表 1催化劑的篩選與催化反應(yīng)條件優(yōu)化a

a2a0.2 mmol，1 10 mol%,溶劑1．0 mL，HSiCl32.5 eq；b分離收率；cHPLC測(cè)定

從表1還可發(fā)現(xiàn),以二氯甲烷為溶劑可以獲得40%收率和61%對(duì)映選擇性(Entry 8)；在氯仿和1,2-二氯乙烷中分別獲得23%和45%的收率，33%和70%的對(duì)映選擇性(Entry 9和Entry 10)；在四氯化碳中可以得到最高98%的對(duì)映體選擇性，但是收率比甲苯作溶劑低(Entry 11)。

綜上所述，2a不對(duì)稱硅氫化還原反應(yīng)的條件為：以1b為催化劑，甲苯為溶劑，于-20 ℃反應(yīng)48 h，3a的收率和對(duì)映選擇性分別為66%，97%。

2．2 底物普適性考察

在最佳反應(yīng)條件下，擴(kuò)展底物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。由表2中可以發(fā)現(xiàn)，對(duì)于由富電子的苯胺(對(duì)甲氧基的或鄰甲氧基苯胺)衍生的亞胺，均能取得中等的收率和優(yōu)良的對(duì)映選擇性(3b和3c)，尤其是對(duì)甲氧基苯胺，獲得了73%收率和高達(dá)99%的對(duì)映選擇性；而對(duì)由缺電子的對(duì)硝基苯胺衍生的亞胺，只能獲得38%收率和74%的對(duì)映選擇性(3d)。

表 21b催化不同N-芳基亞胺的不對(duì)稱還原*

*5b和5e用AD-H柱，其余用OD-H柱；其余條件同表1

對(duì)于不同酮衍生的N-芳基亞胺也能取得較好的反應(yīng)效果。當(dāng)Ar為相對(duì)富電子的對(duì)甲基苯基或?qū)籽趸交鶗r(shí)，分別獲得83%和75%的收率，93%和97%的對(duì)映選擇性(3e和3f)；當(dāng)Ar為相對(duì)缺電子的對(duì)氟苯基或?qū)θ谆交鶗r(shí)，分別獲得了62%和75%的收率,97%和98%的對(duì)映選擇性(3g和3h)；對(duì)于鄰位或間位氯取代的苯基亞胺，獲得了42%和62%的收率,85%和95%的對(duì)映選擇性(3i和3j)；另外，Ar為苯基,Ar′為正丙基時(shí)，也能獲得54%收率和79%對(duì)映選擇性(3k)；更值得一提的是，當(dāng)?shù)孜餅橹就獊啺窌r(shí)，獲得了75%～90%的對(duì)映選擇性(3l和3m)。

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