2-氯煙酸的合成工藝改進(jìn)*

陳志衛(wèi)， 鄭利冬， 蘇國(guó)棟

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院 制藥工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310014)

2-氯煙酸(1)是重要的藥物中間體，其合成路線主要有兩種：(1)直接在吡啶環(huán)上氯化或引入相關(guān)官能團(tuán)。該方法的缺點(diǎn)是產(chǎn)品純度欠佳[1]，中間體吡啶過(guò)氧化物易爆炸有安全隱患。(2)以合適的活性直鏈化合物通過(guò)接枝和閉環(huán)反應(yīng)合成。該方法是今后1的主要合成研究方向[2]。

在直鏈環(huán)化合成中，以1-氰基-4-二甲氨基-1-乙氧?；?1,3-丁二烯(4)直鏈環(huán)化制備2-氯煙酸乙酯，然后水解合成1是一條非常理想的路徑，操作簡(jiǎn)單、廢水少、收率較高[3]。對(duì)于4的合成，目前文獻(xiàn)方法均以丙炔醇為原料，經(jīng)氧化得丙炔醛；丙炔醛與N,N-二甲胺的反應(yīng)得3-二甲胺基丙烯醛(3)； 3再與氰基乙酸乙酯縮合合成4。該方法原料丙炔醇毒性大、易爆炸、價(jià)格昂貴、工藝操作難度較高[4]。

本文在文獻(xiàn)[5，6]方法的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)以1，1-二乙氧基乙烷(2)與新型的Vilsmeier試劑反應(yīng)制得3；3與氰基乙酸乙酯縮合得到4； 4經(jīng)環(huán)合及水解得1(Scheme 1)的合成路線。改進(jìn)工藝具有操作簡(jiǎn)便、原料價(jià)廉易得、反應(yīng)總收率(62%)較高、生成安全等特點(diǎn)，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Varian-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。所用試劑均為市售分析純，用前未經(jīng)純化處理。

Scheme1

1．2 合成

(1)3的合成

在三頸燒瓶中依次加入雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)20.8 g(70 mmol)， 1，2-二氯乙烷40 mL，攪拌下于0 ℃滴加DMF 15.4 g(210 mmol),滴畢，于室溫反應(yīng)30 min得Vilsmeier試劑。于0 ℃～5 ℃滴加2 11.8 g(100 mmol)的1，2-二氯乙烷(20 mL)溶液，滴畢，于70 ℃反應(yīng)2 h。冷卻至0 ℃，加入飽和碳酸鉀溶液80 mL，攪拌4 h后靜置分層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，收集132 ℃/2．7 kPa餾分得淡黃色液體3 8.3 g，產(chǎn)率83%；1H NMRδ： 2.86(s, 3H, NCH3), 3.14(s, 3H, NCH3), 5.13(dd,J=8.4 Hz, 12．0 Hz, 1H, CH), 7.03(d,J=12．0 Hz, 1H, CH), 9.08(d,J=8.4 Hz, 1H, CHO);13C NMRδ： 36.8, 44.6, 100.9, 160.3, 188.7。

(2) 4的合成

在三頸瓶中依次加入37.9 g(80 mmol)，氰基乙酸乙酯9．0 g(80 mmol)，哌啶0.34 g(4 mmol)，冰乙酸0.96 g(16 mmol)及甲苯40 mL，攪拌下回流分水1.5 h。冷卻至室溫，析出黃色固體，抽濾，濾餅用少量甲苯?jīng)_洗，干燥得黃色晶體4 13.8 g，產(chǎn)率89%；1H NMRδ： 1.31(t,J=7.2 Hz， 3H, CH3), 2.99(s, 3H, NCH3), 3.19(s, 3H, NCH3), 4.23(q,J=7.2 Hz, 2H, OCH2), 5.55(t,J=12.4 Hz, 1H, CH), 7.10(d,J=12.0 Hz, 1H, CH), 7.78(d,J=12.8 Hz, 1H, CH);13C NMRδ： 14.3, 37.4, 45.3, 60.5, 86.0, 96.7, 118.0, 157.0, 157.3, 165.3。

(3) 1的合成

在三頸瓶中加入4 13.6 g(70 mmol)的A[V(二氯甲烷)∶V(乙醇)=1∶1]溶液(50 mL),攪拌下于30 ℃通HCl氣體至飽和;保溫(30 ℃)反應(yīng)10 h。減壓蒸餾回收溶劑至干得黃色油狀物,加入2 mol·L-1NaOH 20 mL，回流水解2 h。冷卻至室溫，用濃鹽酸調(diào)至pH 2～3，析出白色固體。抽濾，濾餅烘干得白色固體1 9.3 g，產(chǎn)率84%；1H NMR(DMSO-d6)δ： 7.55(dd,J=4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H, PyH), 8.25(dd,J=2.0 Hz, 7.6 Hz, 1H, PyH), 8.57(dd,J=2.0 Hz, 4.8 Hz, 1H, PyH), 13.79(s, 1H, CO2H)。

2 結(jié)果與討論

BTC參與的反應(yīng)條件溫和，收率較高，既安全又方便，因而作為光氣、草酰氯、三氯氧磷等的理想替代品在醫(yī)藥化工中間體的合成中有極為廣泛的應(yīng)用[7]。本文以BTC與DMF制成新型的Vilsmeier試劑與2制備關(guān)鍵中間體3，反應(yīng)條件溫和，收率高，且環(huán)境友好。重點(diǎn)考察了y[n(Vilsmeier試劑)∶n(2)]對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，當(dāng)y=2.3時(shí)，3的產(chǎn)率最高。

在4的環(huán)合反應(yīng)中用混合溶劑A替代文獻(xiàn)[6]中的二氯甲烷或乙醇的單一溶劑時(shí)，反應(yīng)收率明顯提高，無(wú)需純化即可直接進(jìn)行水解反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了一鍋法合成1。

表1 y對(duì)3收率的影響*

*y=n(Vilsmeier試劑)∶n(2)，其余反應(yīng)條件同1．2(1)

[1] 徐兆瑜. 2-氯煙酸合成研究進(jìn)展和應(yīng)用前景[J].化工科技市場(chǎng),2008,10(31):1-4.

[2] 王萍. 2-氯煙酸合成及應(yīng)用[J].河北化工,2006,29(9):31-32.

[3] 徐效華，呂培，謝龍觀，等. 2-氯煙酸的合成方法[P].CN 101 367 760,2009.

[4] 陳燕. 2-氯煙酸的合成研究[D].武漢：湖北工業(yè)大學(xué),2008.

[5] Rita Menicagli, Corrado Malanga, Mauri-zio Guidi,etal. Triisobutyl-aluminum assisted reductive rearrangement of 2-ethoxy-4-alkyl-2,3-dihydrofurans[J].Tetrahedron,1987,43(1):171-177.

[6] Ludwig Schr?der. Preparation of 2-chloropyridine 3-carboxylic acid esters[P].US 4 987 232,1991.

[7] Weike Su, Yiyi Weng, Cun Zheng,etal. Recent developments in the use of bis-(trichloromethyl) carbonate in synthesis[J].Organic Preparations and Procedures International,2009,41(2):93-141.