合成3-苯甲酰胺基-6-甲基-2-吡喃酮衍生物的新方法

潘成學(xué), 黃映飛, 蘇桂發(fā)

(廣西師范大學(xué) 藥用資源化學(xué)與藥物分子工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，廣西 桂林 541004)

2-吡喃酮衍生物不僅具有非常重要的生理活性[1，2]，而且還是非常重要的有機(jī)合成中間體[3]，例如1和2(Chart 1)。 Hren等[4]將1和2分別與芳基脒或胍的衍生物反應(yīng)合成了各種嘧啶化合物；Kranjc等將1和2與炔類化合物反應(yīng)合成了多取代的芳胺[5]和吲哚[6]， 或者與丁二酰亞胺衍生物反應(yīng)合成多環(huán)化合物[7]；Vranicar等[8]則用1和2與肼反應(yīng)來合成氨基酸衍生物；Pozgan等[9]以1和2為原料來合成新的吡喃酮衍生物等。

鑒于1和2在雜環(huán)化學(xué)中的重要作用，其合成也倍受關(guān)注[10～12]。Svete等[10]以馬尿酸(3)，N,N-二甲基甲酰胺的二甲縮醛(DMFDMA)為原料，先合成出兩者的縮合物，再與乙酰丙酮反應(yīng)得到2。該方法雖然第二步的產(chǎn)率達(dá)73%，但3與DMFDMA的縮合產(chǎn)率只有17%，而且純化很困難；同年Kepe等[11]將此合成方法改為一步法合成，分別以42%和23%的產(chǎn)率合成了1和2。鑒于DMFDMA價(jià)格比較貴，他們又用價(jià)格比較低廉的原甲酸三酯代替DMFDMA,但1(21%)和2(16%)的產(chǎn)率較低。

Chart1

Scheme1

2005年，Anwar等[12]報(bào)道以3和原甲酸三乙酯為原料，先合成出噁唑酮4； 4經(jīng)純化后再與乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮在氫化鈉存在下于二氧六環(huán)中回流，以50%左右的總產(chǎn)率得到1或2。該方法雖然總產(chǎn)率較高，但不僅要用強(qiáng)堿氫化鈉，二氧六環(huán)必須經(jīng)過嚴(yán)格的無水處理，而且對(duì)中間體4的純度要求較高。

本文對(duì)文獻(xiàn)[12]方法的合成路線進(jìn)行了改進(jìn)。以3，原甲酸三乙酯為原料，先制備4[13]； 4不經(jīng)純化，直接與過量的乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮在三乙胺的催化下加熱反應(yīng)；或者以二氯甲烷為溶劑，在三乙胺的催化下與乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮回流反應(yīng)，以較高的總產(chǎn)率合成了1(66%)或2(60%)； 2用NaBH4還原合成了一個(gè)新的吡喃酮衍生物5(Scheme 1)。

改進(jìn)后的新工藝不僅對(duì)中間體4不用純化，而且產(chǎn)物1和2也只需經(jīng)過簡(jiǎn)單的重結(jié)晶即可得到純品，具有操作非常簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，總產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)儀；Bruker Avance 500型超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

所用試劑均為化學(xué)純或分析析，其中乙酸酐、乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮使用前經(jīng)重蒸純化。

1.2 合成

(1) 4的合成[13]

攪拌下向反應(yīng)瓶中依次加入3 5.4 g(30 mmol)，乙酸酐6.5 mL(69 mmol)，原甲酸三乙酯6.0 mL(36 mmol)及DMAP 約5 mg， N2保護(hù)下于110 ℃(浴溫)回流反應(yīng)1 h。減壓蒸除溶劑得深紅棕色油狀4粗品(直接進(jìn)行下步反應(yīng))。

(2)1和2的合成

方法一： 在4中加入乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮15 mL，攪拌下加入三乙胺1.5 mL， N2保護(hù)下于100 ℃(浴溫)反應(yīng)1.5 h。減壓除去過量的1,3-二羰基化合物，冷卻得固體，用混合溶劑A[V(二氯甲烷) ∶V(石油醚)=1 ∶2]溶解，于室溫自然揮發(fā)，析出1或2。

方法二： 在4中加入CH2Cl250 mL，攪拌下加入乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮2 mL及三乙胺1 mL， N2保護(hù)下于65 ℃(浴溫)回流反應(yīng)2 h。減壓除去CH2Cl2后用混合溶劑A重結(jié)晶得1或2。方法一和方法二的產(chǎn)率相近。

1: 淡紫色固體5.96 g,總產(chǎn)率66%, m.p．135 ℃～137 ℃;1H NMRδ: 8.83(s, 1H, NH), 8.54(s, 1H, ArH), 7.86～7.88(m, 2H, PhH), 7.47～7.57(m, 3H, PhH), 4.31～4.35(m, 2H, OCH2), 2.65(s, 3H, CH3), 1.36～1.39(m, 3H, CH3in Et);13C NMRδ： 165.93, 163.92, 162.83, 158.90, 133.40, 132.53, 128.92, 127.11, 124.03, 122.32, 109.98, 61.57, 19.56, 14.25。

2: 淡灰色固體4.88 g,總產(chǎn)率60%, m.p．130 ℃～134 ℃;1H NMRδ: 8.87(s, 1H, NH), 8.59(s, 1H, ArH), 7.86～7.88(m, 2H, PhH), 7.48～7.58(m, 3H, PhH), 2.59(s, 3H, CH3), 2.52(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 195.95, 166.20, 161.91, 158.51, 133.23, 132.68, 129.00, 127.09, 123.50, 122.52, 116.57, 29.33, 19.94。

(3)5的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 1.36 g(5 mmol)， THF 20 mL和甲醇2 mL，攪拌使其溶解；分批加入NaBH40.19 g(5 mmol)，加畢，于室溫反應(yīng)30 min。加入乙酸乙酯50 mL;慢慢加水20 mL，攪拌2 min后靜置。分液，有機(jī)層用飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]純化或用混合溶劑[V(二氯甲烷) ∶V(石油醚)=1 ∶2]重結(jié)晶得淡黃色固體5 0.96 g，產(chǎn)率70%， m.p.153 ℃～154 ℃；1H NMRδ: 8.62(s, 1H, NH), 8.56(s, 1H, ArH), 7.83～7.85(m, 2H, PhH), 7.46～7.57(m, 3H, PhH), 4.84(d,J=4.5 Hz, 1H， CH), 2.23(s, 3H, CH3), 1.44～1.45(d,J=4.5 Hz, 3H， CH3);13C NMRδ: 166.10, 159.97, 150.81, 133.45, 132.49, 128.90, 127.11, 124.05, 123.34, 120.23, 64.78, 23.25, 16.40。

2 結(jié)果與討論

我們?cè)次墨I(xiàn)[11，12]方法來合成1和2，由于產(chǎn)率較低，產(chǎn)品的純化很麻煩；而如果把底物的量由文獻(xiàn)[11]報(bào)道的4 mmol擴(kuò)大到20 mmol，產(chǎn)率則急劇下降，基本上不能分離出產(chǎn)物。文獻(xiàn)[12]方法雖然產(chǎn)率較高(4→1或2的產(chǎn)率為80%)，但對(duì)4的純度要求較高。

經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，如果用三乙胺作為堿，利用過量的乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮與純度較高的4反應(yīng)，4的轉(zhuǎn)化基本上是定量的；而粗品4直接與過量的乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮反應(yīng)合成1或2，則兩步總產(chǎn)率高達(dá)66%。

在2經(jīng)硼氫化鈉還原合成5的反應(yīng)中，我們先嘗試在甲醇中反應(yīng)，但產(chǎn)物比較復(fù)雜，經(jīng)過不斷摸索，發(fā)現(xiàn)用混合溶劑[V(甲醇) ∶V(THF)=1 ∶10]效果最好，TLC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)幾乎只有一個(gè)新點(diǎn)生成；隨著反應(yīng)溶劑中甲醇用量的進(jìn)一步降低，會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)、底物反應(yīng)不完全；溶劑中甲醇的量增多則反應(yīng)產(chǎn)率降低，這可能是增加甲醇的量，會(huì)導(dǎo)致原料或產(chǎn)物發(fā)生開環(huán)。

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