經(jīng)皮冷消融治療局部進(jìn)展性胰腺癌的可行性

牛立志 李海波 文衛(wèi)鋒 胡勇 吳炳輝 梁冰 李蓉蓉 周亮 王靜 楊大明 徐克成

·論著·

經(jīng)皮冷消融治療局部進(jìn)展性胰腺癌的可行性

牛立志 李海波 文衛(wèi)鋒 胡勇 吳炳輝 梁冰 李蓉蓉 周亮 王靜 楊大明 徐克成

目的前瞻性觀察經(jīng)皮冷消融治療的不良反應(yīng)、腫瘤變化及近期療效，探討該技術(shù)治療局部進(jìn)展性胰腺癌的可行性。方法2008年9月至2009年9月共59例局部進(jìn)展性胰腺癌患者采用氬/氦為基礎(chǔ)的冷凍系統(tǒng)，在超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮冷消融治療。將冷凍探針插入胰腺腫塊的中心，做2次循環(huán)冷凍，每次冷凍5 min，溫度為-160℃，然后復(fù)溫，持續(xù)10 min。檢測(cè)治療前和治療后7 d的血清淀粉酶活性；冷消融后每4～6周行CT掃描評(píng)價(jià)腫瘤變化；應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率。結(jié)果59例患者共有76個(gè)活檢證實(shí)的腫瘤，位于胰頭部56個(gè)、胰體部7個(gè)、胰尾部13個(gè)。腫瘤中位大小4.5 cm，19例伴肝轉(zhuǎn)移。術(shù)后發(fā)生腹痛45例(76.3%)，發(fā)熱29例(49.2%)，血淀粉酶升高34例(57.6%)，嚴(yán)重并發(fā)癥(腹腔內(nèi)出血、胰漏、腸梗阻和冷凍探針針道轉(zhuǎn)移)5例(8.5%)，無(wú)冷消融相關(guān)性死亡。中位住院時(shí)間21 d。2例(3.4%)獲得完全緩解，23例(39.0%)獲得部分緩解，30例(50.8%)疾病穩(wěn)定， 4例(6.8%)疾病進(jìn)展。中位存活期8.4個(gè)月；3、6、12個(gè)月存活率分別為89.7%、61.1%和34.5%。結(jié)論超聲引導(dǎo)下的經(jīng)皮冷消融是一種安全可行的局部進(jìn)展性胰腺癌微創(chuàng)治療技術(shù)。

胰腺腫瘤； 冷凍療法； 冷凍消融術(shù)； 超聲成像

冷凍治療尤其經(jīng)皮冷消融，作為一項(xiàng)微創(chuàng)治療技術(shù)已愈來(lái)愈多地應(yīng)用于肝、腎、前列腺、肺和乳腺等實(shí)質(zhì)器官腫瘤的治療。用于胰腺癌治療的報(bào)告較少。Patiutko等[1]于1991年首次報(bào)道應(yīng)用冷凍聯(lián)合放療治療胰腺癌，2002年Kovach等[2]報(bào)告了不能切除性胰腺癌的冷凍治療效果，認(rèn)為冷凍可替代手術(shù)治療胰腺癌，但冷凍是在手術(shù)中進(jìn)行的。2008年我們首次報(bào)告經(jīng)皮冷消融治療局部進(jìn)展性胰腺癌，療效滿意[3]。為了進(jìn)一步確認(rèn)經(jīng)皮冷消融治療胰腺癌的可行性，從2008年9月起，我們前瞻性觀察了59例的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、病例選擇

2008年9月至2009年9月，我院收治73例活檢證實(shí)的胰腺癌患者，其中59例接受經(jīng)皮冷消融治療。男性35例，女性24例，中位年齡57歲(38～85歲)，入院前均接受過(guò)以吉西他濱或5-FU為基礎(chǔ)的化療，但未獲得改善或短期改善后加劇。這些患者符合下列條件：(1)腫瘤較大，伴腸系膜上動(dòng)脈和(或)腹腔干受累或后腹腔多個(gè)淋巴結(jié)腫大，無(wú)手術(shù)指征；(2)肝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)不超過(guò)3個(gè)，最大徑<5 cm；(3)全身狀態(tài)良好；(4)除肝外，無(wú)其他器官多發(fā)性轉(zhuǎn)移，無(wú)嚴(yán)重肝、腎功能不全，無(wú)凝血異常；(5)患者拒絕手術(shù)治療。治療者均獲患者書(shū)面同意，并經(jīng)復(fù)大腫瘤醫(yī)院人權(quán)研究委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、冷消融治療方法

設(shè)備采用氬氦冷凍系統(tǒng)(Endocare Inc.,Irvine,CA,USA)。冷凍監(jiān)測(cè)采用Aloka 5500超聲儀以及3.5MHz探頭(MP2477)和穿刺引導(dǎo)架(UST-9128)。根據(jù)腫瘤部位，患者取仰臥位或俯臥位。常規(guī)超聲檢查確定腫瘤部位，選擇探針進(jìn)入點(diǎn)。應(yīng)用的探針數(shù)取決于腫瘤大小，如腫瘤最大徑<3 cm，用1或2根；如>3 cm，常用3～4根?；颊呗樽砗螅趯?shí)時(shí)超聲引導(dǎo)下將1根或多根1.7 mm口徑的冷凍探針經(jīng)穿刺引導(dǎo)架插入胰腺腫塊的中心，并推進(jìn)探針頂端達(dá)腫塊遠(yuǎn)端內(nèi)測(cè)緣。多根探針彼此相距1 cm(圖1)。做2次循環(huán)冷凍，每次冷凍5 min，使探針尖端溫度降到-160℃，然后主動(dòng)復(fù)溫，持續(xù)10 min。冰球的形成采用超聲實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，冰球要覆蓋全部腫瘤和其周圍0.5 cm的正常組織。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶，采用另外的冷凍探針作右季肋間或季肋下穿刺進(jìn)行冷凍，但冷凍、復(fù)溫時(shí)間均為10 min。冷凍完成后，拔出探針，針孔填以浸有凝血素的明膠海綿以止血。術(shù)后2 h內(nèi)常規(guī)接受靜脈注射奧曲肽0.1 mg，繼以25 μg/h維持靜脈輸注，連續(xù)3 d，有腹痛者延長(zhǎng)至腹痛消失后12～24 h。冷消融治療后未接受放化療。

a：經(jīng)皮插入2根冷凍探針；b：超聲圖顯示探針進(jìn)入胰腺腫塊中心(低回聲區(qū))，其頂端抵達(dá)腫塊遠(yuǎn)端內(nèi)側(cè)緣；c：冷凍8 min后整個(gè)腫塊被冰球覆蓋

圖1經(jīng)皮經(jīng)腹冷消融過(guò)程

三、療效評(píng)定

治療前和治療后每天檢測(cè)血清淀粉酶水平，連續(xù)2周，或到正常為止。每4～6周行一次CT或PET-CT檢查。按WHO腫瘤客觀反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]判斷療效。存活期按Kaplan-Meier法計(jì)算[5]，組間比較采用log-rank試驗(yàn)，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié) 果

一、治療效果及并發(fā)癥

59例患者共有76個(gè)活檢證實(shí)的腫瘤，位于胰頭部56個(gè)、胰體部7個(gè)、胰尾部13個(gè)。CT測(cè)定的腫瘤中位最大徑為4.5 cm(3～6 cm)。19例伴肝轉(zhuǎn)移。無(wú)冷消融相關(guān)性死亡。術(shù)后發(fā)生腹痛45例(76.3%)，其中持續(xù)1～3 d 33例(55.9%)、4～7 d 9例(16.1%)、8～11 d 3例(5.1%)；發(fā)熱29例(49.2%)，其中39℃以上6例(10.2%)，一般持續(xù)3～4 d， 7 d內(nèi)均降至正常；血清淀粉酶升高34例(57.6%)，其中升高正常上限3倍以上者僅6例(10.2%)，22例(37.3%)在3 d以內(nèi)降至正常，7 d時(shí)僅3例輕度升高；急性胰腺炎3例(5.1%)，均為輕型，均在7 d內(nèi)康復(fù)。嚴(yán)重并發(fā)癥為術(shù)后24 h內(nèi)發(fā)生腹腔出血2例(3.4%)，腹腔引流血性液體分別為600 ml和1100 ml，均在3 d內(nèi)出血停止；術(shù)后14 h發(fā)生胰液外漏1例，給予非手術(shù)治療后痊愈；并發(fā)腸梗阻1例，給予胃液抽吸和禁食，48 h后梗阻消失，原因未明；治療后1個(gè)月出現(xiàn)上腹部穿刺點(diǎn)腹壁下腫塊1例，PET-CT顯示3 cm×2.5 cm腫塊，活檢證實(shí)為腺癌，考慮為冷消融針道轉(zhuǎn)移，給予局部冷消融治療，1個(gè)月后復(fù)查PET-CT，腫塊消失。

二、住院天數(shù)及存活率

患者住院中位天數(shù)為21 d(11～34 d)，出院后接受隨訪3～14個(gè)月，中位隨訪期7.5個(gè)月。腫瘤反應(yīng)呈完全緩解(CR)者2例(3.4%)，部分緩解(PR)者23例(39.0%)，疾病穩(wěn)定(SD)者30例(50.8%)，疾病進(jìn)展(PD)者4例(6.8%)。中位存活期8.4個(gè)月，3、6、12個(gè)月存活率分別為89.7%、61.1%和34.5%。40例不伴肝轉(zhuǎn)移和19例伴有肝轉(zhuǎn)移者的3、6、12個(gè)月存活率分別為92.4%、 84.2%、 62.1%和59.3%、 43.2%、 13.7%，相差顯著(P<0.05) 。

討 論

應(yīng)用冷消融技術(shù)局部選擇性破壞實(shí)質(zhì)性腫瘤，尤其肝腫瘤，業(yè)已成為重要的治療手段[6]。但與肝腫瘤周圍常有大容量正常堅(jiān)韌的肝實(shí)質(zhì)性組織不同，胰腺體積小，質(zhì)地脆嫩，冷凍胰腺有引起胰腺腺體破潰和傷及鄰近臟器的危險(xiǎn)，這種顧慮導(dǎo)致迄今冷消融未能普遍應(yīng)用于胰腺腫瘤的治療。

根據(jù)我們以往的治療經(jīng)驗(yàn)，在超聲或CT引導(dǎo)下冷凍一般不會(huì)傷及鄰近器官[7]。對(duì)于大血管，由于流動(dòng)血流的溫?zé)嶙饔?，除非直接插入血管?nèi)，冷凍一般亦不會(huì)引起大出血[8]。近年來(lái)我們主要采用1.7 mm口徑的超細(xì)冷凍探針，即使穿過(guò)胃或腸管，也不會(huì)引起器官破裂。我們的實(shí)驗(yàn)研究[9]同樣顯示，冷消融可引起界限清晰的靶點(diǎn)完全性壞死，未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，且胰腺組織冷凍至-110℃或至-160℃，持續(xù)時(shí)間5 min或10 min，引起的組織破壞是相似的，故冷凍持續(xù)時(shí)間選擇5 min。此外，冷凍后腫瘤抗原釋放，可激發(fā)“冷免疫”(cryoimmunity)，控制或消除殘存腫瘤組織[10]。

對(duì)于不能切除的局部進(jìn)展性胰腺癌，無(wú)論是5-FU抑或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療，均不能延長(zhǎng)患者存活期，中位存活期一般為8.3～10個(gè)月[11]。聯(lián)合化療亦未能延長(zhǎng)患者存活期[12-14]。本組療效雖然相當(dāng)于或略優(yōu)于化療的效果，但本組91.5%的患者系對(duì)以5-FU或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療無(wú)反應(yīng)或失敗者，故我們的治療結(jié)果應(yīng)該是令人鼓舞的。而且本組無(wú)治療相關(guān)性死亡，雖有5例出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但均未造成嚴(yán)重后果。因此，經(jīng)皮冷消融是一相對(duì)安全的微創(chuàng)技術(shù)。

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2010-03-01)

(本文編輯：呂芳萍)

Feasibilityandsafetyofpercutaneouscryoablationforlocallyadvancedpancreaticcancer

NIULi-zhi,LIHai-bo,WENWei-feng,HUYong,WUBing-hui,LIANGBing,LIRong-rong,ZHOULiang,WANGJing,YANGDa-ming,XUKe-cheng.

DepartmentofGastroenterology,FudaHospital，GuangzhouInstituteofBiomedicineandHealth,ChineseAcademyofSciences,Guangzhou510305,China

XUKe-cheng,Email:xukc@vip.163.com

ObjectiveTo observe the adverse reaction, tumor response and short term outcomes of percutaneous cryoablation for locally advanced pancreatic cancer, and investigate its feasibility.MethodsFifty-nine consecutive patients with locally advanced, unresectable pancreatic cancer underwent percutaneous cryoablation at our hospital from Sept. 2008 to Sept. 2009, were prospectively studied. Percutaneous cryoablation was performed with an argon/helium-based cryosurgical system under the guidance of ultrasound. Freezing probe was inserted into the center of pancreatic mass and two cycles of freezing were performed with each cycle for 5 min and temperature at -160℃, then the temperature was returned to normal for 10 min. Serum amylase was detected before operation and 1 to 7 days postoperatively. CT or PET-CT scanning was performed for evaluation of tumor response every 4 to 6 weeks after cryoablation. Survival was assessed by Kaplan-Meier method.Results59 patients had a total of 76 biopsy-proven tumors, which were located at the pancreas head (n=56), body (n=7), and tail (n=13). The median size of tumor was 4.5 cm (range 3～6 cm). Nineteen patients had liver metastases. Postoperative abdominal pain occurred in 45 cases (76.3%), fever occurred in 29 cases (49.2%) and elevation of serum amylase occurred in 34 cases (57.6%). Severe complications including intra-abdominal bleeding, pancreatic leaks, ileus, and metastasis by probe tract occurred in 5 cases (8.5%). There was no death associated with cryoablation. The median hospital stay was 21 days. 2 patients (3.4%) achieved complete response, 23 patients(39.0%) achieved partial response, 30patients (50.8%) had stable disease, 4 patients(6.8%) had progressive disease. The median survival was 8.4 months. The overall survival at 3, 6 and 12 months was 89.7%, 61.1% and 34.5%, respectively.ConclusionsUltrasound-guided percutaneous cryoablation appears to be a safe and feasible, minimally invasive technique for locally advanced pancreatic cancer.

Pancreatic neoplasms; Cryotherapy; Cryoablation; Ultrasonography imaging

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.001

510305 廣州，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院附屬?gòu)?fù)大醫(yī)院胃腸科(牛立志、李海波、文衛(wèi)鋒、胡勇、吳炳輝、李蓉蓉、王靜、徐克成)；廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院冷凍治療中心(牛立志、梁冰、李蓉蓉、周亮、楊大明、徐克成)

徐克成，Email:xukc@vip.163.com