中成藥聯(lián)合核苷類似物治療對乙肝后肝硬化患者癌變時間和5年癌變率的影響

賈云飛 楊晉翔 王憲波 賈玉 陳澤慧 邢恩龍 王瑞瑞

?

中成藥聯(lián)合核苷類似物治療對乙肝后肝硬化患者癌變時間和5年癌變率的影響

賈云飛 楊晉翔 王憲波 賈玉 陳澤慧 邢恩龍 王瑞瑞

目的 探討中成藥聯(lián)合核苷類似物治療對乙肝后肝硬化患者癌變時間和5年癌變率的影響，并探討該療法對不同CU-HCC風(fēng)險分級和不同臨床分期患者癌變時間和5年癌變率的影響。方法 回顧性分析北京地壇醫(yī)院2008年7月至2010年12月的乙肝后肝硬化病例513例，將中成藥治療作為一種暴露因素，按照患者接受中成藥治療的暴露程度不同分為治療組(中成藥聯(lián)合核苷類似物)222例和對照組(核苷類似物)291例，比較兩組患者治療6月后的肝功能復(fù)常率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，整體比較兩組患者的癌變時間和5年癌變率，以CU-HCC風(fēng)險分級為分層因素比較兩組患者在不同風(fēng)險層的癌變時間和5年癌變率，以臨床分期為分層因素比較兩組患者在代償期和失代償期的癌變時間和5年癌變率。觀察終點為確診肝癌或隨訪達到5年。結(jié)果 (1)治療組治療6月后肝功能復(fù)常率高于對照組(P<0.05)。(2)治療組平均癌變時間晚于對照組，5年癌變率治療組(26.6%)低于對照組(33.7%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(3)治療組在高風(fēng)險層的平均癌變時間晚于對照組，5年癌變率治療組(28.3%)低于對照組(36.6%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(4)治療組在代償期的平均癌變時間晚于對照組，5年癌變率治療組(18.3%)低于對照組(33.1%)，差異有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論 與單純核苷類似物治療相比，中成藥聯(lián)合核苷類似物治療可能有助于促進肝功能恢復(fù)、延緩乙肝肝硬化患者的癌變時間和減少5年癌變率，并且其延緩和減少肝癌發(fā)生的效果可能在治療高肝癌風(fēng)險層和代償期患者時比較有優(yōu)勢。

乙肝后肝硬化； 中成藥； 核苷類似物； 治療； 肝癌

慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)(全文簡稱“慢乙肝”)是嚴重威脅人類健康的疾病，目前全球范圍內(nèi)的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染者超過3.5億人[1]。隨著慢乙肝的病程進展，可以發(fā)生肝硬化和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。其中大多數(shù)慢乙肝患者都是在乙肝肝硬化的基礎(chǔ)上進一步發(fā)展成肝癌。慢乙肝、乙肝后肝硬化與肝癌的因果關(guān)系已得到公認[2]。

中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化由來已久，中藥復(fù)方制劑能夠延緩肝硬化進程，甚至逆轉(zhuǎn)早期肝硬化[3-4]，從而阻止或延緩肝硬化向肝癌發(fā)展的進程。肝硬化是慢性病程，根據(jù)中醫(yī)“丸者，緩也”的制劑原則，中成藥較中藥湯劑更適于本病的治療。目前，臨床上有多種用治乙肝肝硬化的中成藥，能夠滿足辨證選藥的需求。安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、扶正化瘀膠囊、和絡(luò)舒肝片等都是臨床常用的治療肝硬化中成藥。

本研究回顧性分析北京地壇醫(yī)院2008年7月至2010年12月的乙肝后肝硬化病例513例，探討中成藥聯(lián)合核苷類似物治療對延緩乙肝肝硬化患者癌變時間和減少肝癌發(fā)生率的效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

納入2008年7月至2010年12月在北京地壇醫(yī)院收治的乙肝后肝硬化病例共513例，其中男性357例(69.6%)，女性156例(30.4%)，中位年齡55.0歲。采用回顧性研究的方法，將中成藥治療作為一種暴露因素，按照患者接受中成藥治療的暴露程度不同分為中西醫(yī)結(jié)合隊列(治療組)和西醫(yī)隊列(對照組)，兩組年齡、性別、基線肝功能指標和HBV DNA水平等一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)北京地壇醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

乙肝后肝硬化：按照《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年更新版)[5]的標準進行診斷和臨床分期。

肝癌：按照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》(2011年版)[6]的標準診斷。

1.3 篩選標準

納入標準：(1)根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》[5]，既往有慢乙肝病史或HBsAg陽性持續(xù)6個月以上，HBV DNA持續(xù)陽性，并且組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化證據(jù)；(2)初次抗病毒治療或再次抗病毒治療但就診前半年內(nèi)未使用抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑；(3)年齡≥18歲。

排除標準：(1)肝衰竭期患者和初診時已確診肝癌者；(2)合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒等嗜肝病毒，或巨細胞病毒、EB病毒、人類免疫缺陷病毒等非嗜肝病毒感染者；(3)合并酒精性肝病、膽汁瘀積性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝炎、遺傳代謝性肝病、寄生蟲感染性肝病等其他肝臟相關(guān)疾病者；(4)妊娠或哺乳期患者；(5)抗病毒治療前半年內(nèi)使用過抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑者；(6)臨床資料不完整者；(7)在觀察終點前失訪者。

1.4 治療方案

對照組：予核苷類似物口服抗病毒治療(拉米夫定100 mg，一天一次，阿德福韋酯10 mg，一天一次，恩替卡韋0.5 mg，一天一次，替比夫定600 mg，一天一次)，包括單獨、聯(lián)合或序貫治療，長期持續(xù)用藥，配合護肝、對癥及支持治療等常規(guī)綜合治療。

治療組：在上述西藥治療基礎(chǔ)上，以扶正祛邪、攻補兼施為治療大法，根據(jù)中醫(yī)辨證加用以下中成藥的一種口服：肝脾兩虛、瘀熱互結(jié)證，口服安絡(luò)化纖丸(森隆藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20010098)，每天兩次，每次6 g；瘀血阻絡(luò)、氣血虧虛，兼熱毒未盡證，口服復(fù)方鱉甲軟肝片(內(nèi)蒙古福瑞中蒙藥科技股份有限公司，國藥準字Z19991011)，每天三次，每次2 g；瘀血阻絡(luò)、肝腎不足證，口服扶正化瘀膠囊(上海黃海制藥有限責(zé)任公司，國藥準字Z20020074)，每天三次，每次1.5 g；氣滯血瘀、肝腎不足，兼濕熱內(nèi)蘊證，口服和絡(luò)舒肝片(北京華神制藥有限公司，國藥準字Z20055081)，每天三次，每次2.2 g。中成藥均以6個月為1療程，至少連續(xù)服用1療程，本組患者累計服用中成藥時間最短12個月，最長60個月，中位服藥時間為33個月。

1.5 觀察時間點

觀察起點為患者治療開始時間，近期療效的觀察點為6月末，觀察終點為確診肝癌或隨訪時間達到5年。

1.6 觀察指標

(1)兩組患者6個月時ALT、TBil、ALB等肝功能指標復(fù)常率及HBV DNA陰轉(zhuǎn)率(近期療效)。(2)兩組患者的癌變時間和5年癌變率(結(jié)局)。癌變時間為治療開始時間至癌變或隨訪結(jié)束時間，其中隨訪結(jié)束者為截尾數(shù)據(jù)。(3)兩組患者在不同CU-HCC風(fēng)險層的癌變時間和5年癌變率；兩組患者在不同臨床分期(代償期/失代償期)的癌變時間和5年癌變率。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

運用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析，用Epidate 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，由雙人分別錄入，并進行一致性檢驗。兩組間肝功能復(fù)常率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率的比較采用2檢驗。兩組癌變時間、癌變率的比較采用Kaplan-Meier生存分析，并用Log-rank檢驗進行癌變率曲線的比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝功能復(fù)常率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較

治療6個月后，治療組ALT、TBil、ALB復(fù)常率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 乙肝后肝硬化患者治療后肝功能復(fù)常和HBV DNA陰轉(zhuǎn)比較

注： 與對照組比較，aP<0.05。

2.2 兩組患者癌變時間和5年癌變率比較

治療組的平均癌變時間晚于對照組，5年癌變率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2，兩組癌變率隨時間變化曲線見圖1。

表2 乙肝后肝硬化患者癌變時間和5年癌變?nèi)藬?shù)比較(K-M法)

注： 與對照組比較，aP<0.05。

圖1 乙肝后肝硬化患者癌變率隨時間變化曲線比較(Log-rank)

2.3 兩組患者在不同風(fēng)險分級的癌變時間和5年癌變率比較

用CU-HCC風(fēng)險評分系統(tǒng)將患者分為中風(fēng)險和高風(fēng)險患者(CU-HCC模型用于評估慢乙肝患者的肝癌風(fēng)險，分為低、中、高3個層級，其中乙肝肝硬化患者包括中、高兩個級別)。以CU-HCC風(fēng)險分級作為分層因素對兩組患者癌變時間和癌變率進行Kaplan-Meier生存分析。兩組患者在中風(fēng)險層的癌變時間和5年癌變率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組在高風(fēng)險層的平均癌變時間晚于對照組，5年癌變率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 乙肝后肝硬化患者在不同風(fēng)險分級癌變時間和5年癌變?nèi)藬?shù)比較(K-M法)

注： 與對照組比較，aP>0.05。

2.4 兩組患者在不同臨床分期的癌變時間和5年癌變率比較

以臨床分期作為分層因素對兩組患者癌變時間和癌變率進行Kaplan-Meier生存分析。治療組在代償期的平均癌變時間晚于對照組，5年癌變率低于對照組，差異有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者在失代償期的癌變時間和5年癌變率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 乙肝后肝硬化患者在不同臨床分期癌變時間和5年癌變?nèi)藬?shù)比較(K-M法)

注： 與對照組比較，aP<0.01。

3 討論

肝癌是乙肝后肝硬化病情發(fā)展的最終階段[5]，乙肝肝硬化患者肝癌年發(fā)生率為3%～6%[7]。通過長期持續(xù)的抗病毒治療抑制乙肝病毒復(fù)制，可以延緩肝硬化患者的癌變時間，降低肝癌的發(fā)生率[8]。但是，單純抗病毒治療并不能完全阻止肝硬化進展為肝癌，臨床上一些患者即使經(jīng)治療HBsAg消失，仍然可能發(fā)展為肝癌[9]。中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化由來已久，相關(guān)文獻[10]表明，中藥復(fù)方制劑能夠延緩肝硬化進展，甚至逆轉(zhuǎn)早期肝硬化，從而減少或延緩患者肝癌結(jié)局的發(fā)生。

以往文獻關(guān)于西醫(yī)抗病毒治療對乙肝肝硬化患者癌變率影響的報道很多，而對中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療本病的研究，則大多數(shù)是針對近、中期療效，觀察治療若干療程后肝功能、肝纖維化和病毒學(xué)指標以及臨床癥狀和肝脾形態(tài)等的改善情況，針對遠期預(yù)后尤其是癌變時間、癌變率的研究相對較少[11-13]。然而乙肝后肝硬化目前尚沒有完全根治的方法，無論是肝功能、肝纖維化等指標的好轉(zhuǎn)，還是臨床癥狀等的改善，都不是治療的終點，延緩和減少肝癌的發(fā)生始終是本病的重要治療目標之一[5]。

CU-HCC模型是基于醫(yī)院收集的慢乙肝患者建立的肝癌風(fēng)險評分系統(tǒng)，能用治療前的基線數(shù)據(jù)評估患者的5年或10年肝癌風(fēng)險，根據(jù)評分值將慢乙肝患者的肝癌風(fēng)險分為低、中、高3個層級，其中乙肝肝硬化患者包括中風(fēng)險和高風(fēng)險兩個級別[14]。用CU-HCC模型量化患者的癌變風(fēng)險并分級，有助于探討不同治療方案對不同癌變危險度患者群預(yù)后的影響。

本研究采用回顧性隊列研究方法，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療有一定的促進肝功能恢復(fù)作用，并且通過分析治療組和對照組2個隊列對乙肝肝硬化患者癌變時間和5年癌變率的影響，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療可能有助于延緩患者的癌變時間和減少5年癌變率。以CU-HCC風(fēng)險分級和臨床分期作為分層因素進一步分析還發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合療法在CU-HCC高風(fēng)險層和代償期患者中，延緩癌變時間和減少癌變率的效果可能比西藥治療更明顯。本研究可以為臨床上用中西醫(yī)結(jié)合方案來延緩與減少患者肝癌發(fā)病時，選擇合適的治療對象與治療時機提供一定參考，可以考慮用CU-HCC模型評估肝癌風(fēng)險較高的患者在核苷類似物基礎(chǔ)上聯(lián)合中成藥以延緩或減少肝癌發(fā)生，同時提示代償期可能是中西醫(yī)結(jié)合方案參與治療以延緩或減少肝癌發(fā)生的相對較好時機，但這一結(jié)果還需要進一步的多中心前瞻性隊列驗證。

總之，本研究提示中成藥聯(lián)合核苷類似物治療肝癌高風(fēng)險層和代償期乙肝肝硬化患者在延緩癌變時間和減少癌變率方面可能比單純核苷類似物治療具有優(yōu)勢，對目前中西醫(yī)結(jié)合治療乙肝肝硬化患者遠期預(yù)后研究較少的現(xiàn)狀作了一定補充，能夠為臨床上選擇或調(diào)整治療措施來延緩和減少患者肝癌結(jié)局的發(fā)生提供參考依據(jù)，具有一定的臨床實際價值。但是，本研究重點觀察遠期預(yù)后，由于回顧性研究的條件限制，對近期療效的觀察項目較少；本研究作為單中心研究，樣本量相對偏少，病例選擇上有可能存在偏倚，尚需要在后續(xù)研究中建立大樣本、多中心的前瞻性隊列進一步驗證。

[1] Liaw Y F, Chu C M. Hepatitis B virus infection[J].The Lancet,2009,373(9663):582-592.

[2] 吳孟超.肝臟外科學(xué)[M].2版.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)文獻出版社,上海科技教育出版社,2000:310.

[3] 左琳琳.中藥聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝后肝硬化患者血清中ALT、AST以及AST/ALT變化[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2016,(9):193-195.

[4] 黃靈躍,施維群,孟慶宇.復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化的現(xiàn)狀及展望[J].江西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2015,(4):97-99，107.

[5] 王貴強,王福生,成軍,等.慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].臨床肝膽病雜志,2015,31(12):1941-1960.

[6] 中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(11):1141-1159.

[7] Chen Y C, Chu C M, Yeh C T, et al. Natural course following the onset of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B: a long-term follow-up study[J].Hepatology international,2007,1(1):267-273.

[8] Singal A K, Salameh H, Kuo Y F, et al.Meta-analysis: the impact of oral anti-viral agents on the incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B[J].Alimentary pharmacology & therapeutics,2013,38(2):98-106.

[9] Chu C M, Liaw Y F. Hepatitis B surface antigen seroclearance during chronic HBV infection[J].Antivir Ther,2010,15(2):133-143.

[10] 王憲波,孫樂.肝纖維化的中西醫(yī)結(jié)合診治[J].臨床肝膽病雜志,2015,(1):38-41.

[11] 李延玲,翟玉峰,張懷宏.抗病毒療法對慢性乙型肝炎患者肝癌發(fā)病的影響[J].世界華人消化雜志,2014,(35):5516-5520.

[12] 張沖.抗病毒治療對失代償肝硬化患者生存時間及肝癌發(fā)生的影響[J].肝臟,2016,21(11):931-933.

[13] 劉瑤,吳同玉.中醫(yī)治療乙肝肝硬化的研究近況[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2013,(6):823-825.

[14] Yuen M F, Tanaka Y, Fong D Y T, et al.Independent risk factors and predictive score for the development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B[J].Journal of hepatology,2009,50(1):80-88.

(本文編輯： 禹佳)

100029 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院[賈云飛(博士研究生)、賈玉、陳澤慧、邢恩龍、王瑞瑞];北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院脾胃病科(楊晉翔)；北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合一科(王憲波)

賈云飛(1988- )，2014級在讀博士研究生。研究方向：中醫(yī)脾胃肝膽病。E-mail:jia880907@qq.com

楊晉翔(1957- )，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：中醫(yī)脾胃肝膽病。E-mail:yjx571102@163.com

R512.6+2

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.07.032

2016-03-07)