鮮振宇, 王 磊, 任東林, 陳典克, 刁德昌, 宋順心, 黃清華, 汪建平
(中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院胃腸病研究所, 廣東 廣州 510655)
ERK5基因-322G/T多態(tài)性與散發(fā)性結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系
鮮振宇, 王 磊, 任東林, 陳典克, 刁德昌, 宋順心, 黃清華, 汪建平△
(中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院胃腸病研究所, 廣東 廣州 510655)
目的探討有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路ERK5基因-322G/T(rs3866958)單核苷酸多態(tài)性與中國華南地區(qū)散發(fā)性結(jié)直腸癌(CRC)易感性的關(guān)系。方法采用Taqman-MGB熒光探針法檢測華南地區(qū)835例腸癌和908例正常對照的ERK5基因-322G/T單個核苷酸的多態(tài)性。結(jié)果ERK5基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)-322G/T等位基因在結(jié)直腸癌患者和健康對照人群中分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05),但在BMI≥24 kg/m2的肥胖人群中-322G/T的分布差異顯著,與GG基因型相比,GT、TT基因型攜帶者的CRC發(fā)病風(fēng)險下降42.4%(OR=0.576, 95%CI0.413-0.804,Plt;0.01)。結(jié)論ERK5基因-322G/T單核苷酸多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病無明顯相關(guān)性,但可顯著降低肥胖患者發(fā)病風(fēng)險;-322T基因型是中國南方人群散發(fā)性結(jié)直腸癌肥胖患者的獨(dú)立保護(hù)因素。
結(jié)直腸腫瘤; 細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 5; 多態(tài)性,單核苷酸
結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是最常見的消化道惡性腫瘤之一。近年來隨著食物結(jié)構(gòu)和生活方式的改變,我國的結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率呈逐年上升的趨勢[1],已超越胃癌成為我國第二大癌癥。結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,現(xiàn)一般認(rèn)為其發(fā)病是環(huán)境因素(飲食習(xí)慣、腸道細(xì)菌等)與內(nèi)在因素(基因變異、癌前病變)相互作用的一個復(fù)雜而漫長的過程。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)標(biāo)記(主要指基因組單個核苷酸水平上的變異引起的DNA序列多態(tài)性)是否會引起基因蛋白表達(dá)差異甚至導(dǎo)致疾病日益受到重視。近年來,隨著大量的SNP位點(diǎn)的檢出,其與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展、化療耐藥性及預(yù)后等方面的相關(guān)性日益受到關(guān)注。
絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是一個多基因家族,能被各種細(xì)胞外信號激活[2]。通過MAPK信號通路級聯(lián)反應(yīng),外部環(huán)境信號被傳遞到細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核內(nèi),引起細(xì)胞合成相應(yīng)的蛋白從而對外環(huán)境的變化作出反應(yīng)。目前在哺乳動物細(xì)胞中已鑒定出4條MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路:細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 1/2(extracellular signal- regulated kinase1/2,ERK1/2)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、 p38 MAPK和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶5 (extracellular signal-regulated kinase,ERK5)。ERK5是其中最新的一條通路,是MAPK家族的重要組成部分。國外已有文獻(xiàn)報道ERK5通路與乳腺癌、肝癌、肺癌及前列腺癌、良性前列腺增生癥等疾病的相關(guān)性,但尚未有ERK5基因 SNP與結(jié)直腸癌關(guān)聯(lián)性的報道。所以本研究擬采用 Taqman -MGB熒光探針法首次探討ERK5基因-322G/T單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)與結(jié)直腸癌的相關(guān)性。
1材料
1.1主要儀器與試劑 ABI7500實(shí)時定量熒光PCR儀(ABI,No. 275004365);ABI 3730 DNA測序儀(ABI)。Taqman Universal PCR Master Mix(ABI);血液基因組抽提試劑盒(北京天根生化科技公司);1×TE緩沖液(1 mmol/L Tris-HCl, 1 mmol/L EDTA,pH 8.0);測序引物由上海Invitrogen合成;2×GoTaq Master Mix (Promega);PCR引物純化試劑盒(Promega)。
1.2病人資料 病例組選自2002年7月-2010年2月在廣州6個臨床中心就診的835例結(jié)直腸癌患者,均經(jīng)組織病理學(xué)確診,病例組對象納入標(biāo)準(zhǔn)包括:華南地區(qū)漢族人群,無血緣關(guān)系。剔除標(biāo)準(zhǔn)為家族性腺瘤性息肉病和遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌。對照組為同時期同一地區(qū)無血緣關(guān)系的健康體檢人群,均為漢族,共908例,對照組與病例組按年齡(±5歲)和性別上相匹配。所有參與實(shí)驗者均簽署知情同意書,并獲中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。
2方法
2.1基因組DNA提取 按常規(guī)蛋白酶K消化、苯酚/氯仿抽提、乙醇沉淀法提取外周血白細(xì)胞基因組DNA,pH 8.0 TE溶解,-20 ℃保存。部分DNA按照實(shí)驗要求濃度稀釋至10 mg/L,-4 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>
2.2多態(tài)性位點(diǎn)的選擇 根據(jù)GenBank單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(http://www.ncbi. nlm.nih.gov) Hap-map、GenBank提供的數(shù)據(jù)庫信息,凡亞裔人群中已報道的ERK5等位基因頻率gt;0.05的均可入選。最終我們選擇了-322G/T(rs3866958)作為我們的研究位點(diǎn)。
2.3TaqMan-MGB探針法基因分型 ABI公司7500實(shí)時定量熒光PCR儀進(jìn)行檢測。-322G/T位點(diǎn)等位基因G對應(yīng)FAM 熒光基團(tuán),T對應(yīng)VIC 熒光基團(tuán)。FAM 或VIC 熒光明顯上升代表檢測的樣本基因型為其對應(yīng)基因的純合子,而FAM和VIC熒光同步升則樣本為雜合基因型,見圖1。采用合成引物序列:上游引物5’-GAATGTGTCATCCCCGGTAG-3’,下游引物5’-CCTTTCCTTCCAGCTCACAG-3’ 。每次PCR擴(kuò)增均設(shè)立陰性對照(除未加入DNA模板外,其他加入試劑與待檢測標(biāo)本相同)。20 μL PCR 反應(yīng)體系包括:PCR Mix 0 μL,上、游引物及探針Mix 2 μL,DNA模板:1 μL,ROX 0.04 μL,3 d水 7 μL 。PCR反應(yīng)循環(huán)條件(ABI 7500實(shí)時熒光PCR儀):95 ℃預(yù)變性10 min,使AmpliTaq Gold? DNA聚合酶活化,然后95 ℃ 15 s,60 ℃ 60 s,55個循環(huán)。反應(yīng)結(jié)束由ABI 7500實(shí)時熒光PCR等位基因辨別系統(tǒng)對樣本進(jìn)行分型。分成GG、GT、TT型,結(jié)果由2位不知道病例或?qū)φ辗纸M情況的實(shí)驗者判斷。在實(shí)驗時設(shè)已知基因型的樣本為陽性對照,并隨機(jī)抽取10%的樣本加以驗證,結(jié)果100%吻合。
3統(tǒng)計學(xué)處理
在被納入本研究以前的時間里吸煙總量達(dá)100支者定義為“有”吸煙史,否則為“無”吸煙史。在入組本研究前每周至少飲酒1次、持續(xù)時間不少于1年者,定義為“有”飲酒史,反之定義為“無”飲酒史。采用基因計數(shù)法計算各多態(tài)等位基因頻率和基因型頻率。以擬合優(yōu)度2檢驗進(jìn)行哈迪-溫伯格平衡(Hardy-weinberg equilibrium,HWE)檢驗。病例組和對照組基本信息和基因型分布的比較采用2檢驗?;蚨鄳B(tài)性與結(jié)直腸癌的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度采用校正優(yōu)勢比(adjusted odds ratio,adjusted,)及其95 %可信區(qū)間(95% confidence interval,CI)進(jìn)行描述。數(shù)據(jù)采用非條件Logistic回歸模型計算各基因型與結(jié)直腸癌風(fēng)險的相關(guān)性。采用相乘模型來判斷基因-環(huán)境之間是否存在交互,同時采用似然比檢驗來分析總的交互模型是否有意義。全部統(tǒng)計分析均在SPSS 9.13.0軟件中進(jìn)行。
Figure 1. The curves of genotypes detected by TaqMan-MGB fluorescence probe methods. A:fluorescent curves of GG genotype;B:fluorescent curves of GT genotype;C:fluorescent curves of TT genotype;D:auto allelic discriminaion by ABI7500 system.
1研究對象的一般情況
結(jié)直腸癌組與健康對照組比較,年齡、性別分布無差異,Pgt;0.05,吸煙、飲酒、癌癥家族史、體重指數(shù)分布有明顯差異,Plt;0.05,見表1。
2-322G/T與結(jié)直腸癌罹患風(fēng)險關(guān)系
-322 G/T多態(tài)性位點(diǎn)基因型在病例組與對照組頻數(shù)分布特征見表2。對照組基因型頻率符合哈迪-溫伯格平衡規(guī)律(Pgt;0.05),通過對對照組與病例組各基因型進(jìn)行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)各基因型分布無顯著差異(Pgt;0.05),因此尚不能認(rèn)為ERK5基因-322G/T(rs3866958)多態(tài)性位點(diǎn)與結(jié)直腸癌發(fā)病存在關(guān)聯(lián)性。
3-322G/T位點(diǎn)各基因型在肥胖患者中的分布
我們進(jìn)一步按年齡、性別、吸煙、飲酒、癌癥家族史和體重指數(shù)分成亞組,在年齡、性別、吸煙、飲酒和癌癥家族史各亞組中,GG與GT+TT基因型分布無顯著差異(Pgt;0.05)。在以體重指數(shù)BMI進(jìn)行分層分析時,在BMI≥24 kg/m2的肥胖者中,病例組與對照組GG與GT+TT基因型分布差異顯著(Plt;0.01,OR=0.576 ,95%CI0.413-0.804 ) ,見表3。這說明在肥胖者中,ERK5基因-322G/T(rs3866958)多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病可能有關(guān)聯(lián)。
表1 CRC組與對照組多種混淆因素頻率比較
4-322G/T與BMI的交互作用
我們通過Logistic回歸模型以乘法效應(yīng)進(jìn)一步分層分析各基因型與性別、年齡、吸煙、飲酒、BMI、腫瘤家族史等環(huán)境暴露因素的交互作用,見表3,發(fā)現(xiàn)BMI與 -322 G/T位點(diǎn)基因型存在交互作用(Plt;0.01)。這提示BMI≥24 kg/m2與 -322 G/T位點(diǎn)多態(tài)性在促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展上存在交互作用。
表2 ERK5-322G/T基因型頻數(shù)分布與散發(fā)性結(jié)直腸癌風(fēng)險的關(guān)系
表3 以所選變量分層分析ERK5-322G/T基因型與散發(fā)性結(jié)直腸癌關(guān)系
結(jié)直腸癌是我國常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚未完全闡明,現(xiàn)一般認(rèn)為其發(fā)病是易感人群受環(huán)境的有害因素長期作用的結(jié)果,此過程涉及到多步驟、多階段及多基因的改變[3, 4]。
MEK5-ERK5 是MAPK信號通路中最新的一條通路。細(xì)胞外的各種刺激因素-應(yīng)激、高滲透壓、生長因子、絲裂原等可以激活MAPKKK(MEKK3或MEKK2) ,依次激活MAPKK(MEK5) , 然后激活ERK5[5],導(dǎo)致相應(yīng)蛋白表達(dá)的變化,從而引起細(xì)胞生長、增殖、分化等生物效應(yīng)。1995年2個研究團(tuán)隊[6, 7]分離鑒定出了ERK5蛋白,并證實(shí)了MEK5與ERK5之間結(jié)合的高度特異性,MEK5是ERK5唯一的上游激酶,即使在MEK5過表達(dá)的情況下也不激活MAPK家族其它成員[6, 8]。小鼠ERK5基因由6個外顯子和5個內(nèi)含子組成,長度5.6 kb,選擇性剪接內(nèi)含子1和/或2可產(chǎn)生3個亞型:a、b、c,ERK5b和ERK5c均沒有蛋白激酶活性,但可以通過MEF2C蛋白阻斷MEK5和ERK5介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活動[9]。人類ERK5基因位于17P11.2,編碼816個氨基酸構(gòu)成的120 kD蛋白[10]。該蛋白有C端尾巴,長度幾乎是其它MAPK家族成員的2倍,而它的獨(dú)特性也就在于它的C端尾巴。研究發(fā)現(xiàn),C端尾巴有自主抑制功能,ERK5通過磷酸化C端尾巴,能自動激活C端尾巴的活性[11]。MEK5-ERK5級聯(lián)的作用底物主要為MEF2C(myocyte enhancing factor-2C)[12],MEF2A和MEF2D也是ERK5的下游作用靶點(diǎn),但對MEF2B沒有作用。ERK5介導(dǎo)的MEF2A和MEF2D的磷酸化對EGF誘導(dǎo)的c-Jun基因表達(dá)起到非常重要的作用[13]。高濃度的PD98059、U0126和PD184352可以起到抑制ERK5 MAPK通路的作用。
現(xiàn)有研究證實(shí),癌基因ras、cot、src等可以激活ERK5,從而影響細(xì)胞的生長、增殖等效應(yīng)[14-16]。在腫瘤細(xì)胞中,ERK5的激活可導(dǎo)致一些蛋白激酶受體(如:ErbB家族)表達(dá)上調(diào),而與腫瘤預(yù)后差、無病生存期短、腫瘤進(jìn)展及藥物耐受有關(guān)。Esparís-Ogando等[7]在對人類腫瘤細(xì)胞系中的ERK5進(jìn)行分析后,發(fā)現(xiàn)了呈持續(xù)激活狀態(tài)的ERK5與活化形式的ErbB2、ErbB3、ErbB4,而在人乳腺癌細(xì)胞中,ERK5信號通路可以通過ErbB依賴的機(jī)制傳遞加速生長信號。Mehta等[18]通過研究發(fā)現(xiàn)MEK5-ERK5級聯(lián)與前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。Carvajal-Vergara等[19]發(fā)現(xiàn)在多發(fā)性骨髓瘤分離細(xì)胞中白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6)可以激活ERK5,ERK5的顯性負(fù)性形式可以限制骨髓瘤細(xì)胞的增殖,并使細(xì)胞對誘導(dǎo)凋亡的藥物敏感。Hayashi等[20]通過對黑色素瘤的腫瘤血管的發(fā)展進(jìn)行研究后,認(rèn)為VEGF及FGF介導(dǎo)的腫瘤血管形成均需要ERK5通路的參與。
本實(shí)驗首次對ERK5 SNP與CRC的相關(guān)性進(jìn)行了研究,我們通過多中心、大樣本的病例對照研究發(fā)現(xiàn)ERK5-322G/T(rs3866958)多態(tài)性位點(diǎn)與中國華南地區(qū)人群CRC發(fā)病風(fēng)險無明顯相關(guān)性。提示在普通人群中,ERK5 -322G/T單獨(dú)作用并不能增加CRC的發(fā)病風(fēng)險。從表1可以看出,病例組與對照組在年齡、性別因素的分布上差異無顯著(Pgt;0.05),而在吸煙、飲酒、癌癥家族史及BMI的分布上差異顯著(Plt;0.05)。這也印證了在普通人群中,吸煙、飲酒、癌癥家族史及肥胖是結(jié)直腸癌發(fā)病高危因素的結(jié)論。我們進(jìn)一步按年齡、性別、吸煙、飲酒、癌癥家族史和體重指數(shù)(BMI)等暴露因素進(jìn)行分層分析,發(fā)現(xiàn)在BMI≥24 kg/m2亞組中,GG與GT+TT基因型分布差異顯著(OR=0.576,95%CI0.413-0.804),-322G/T與BMI≥24 kg/m2存在交互作用。說明在肥胖患者中,-322G/T單獨(dú)作用可明顯降低其發(fā)病風(fēng)險,與GG基因型相比,GT、TT基因型攜帶者的CRC發(fā)病風(fēng)險下降42.4%,-322T是中國南方肥胖人群罹患結(jié)直腸癌的保護(hù)因素。其可能的解釋為-322T變異基因型影響了ERK5的正常功能,從而使其喪失了促進(jìn)Erb B等蛋白表達(dá)上調(diào)的能力,無法促進(jìn)腫瘤血管形成,失去對癌基因的應(yīng)答,而肥胖人群存在的胰島素抵抗加強(qiáng)了這些作用,所以該SNP位點(diǎn)可顯著降低肥胖人群的罹患風(fēng)險。這也可能為我們在肥胖人群(BMI≥24 kg/m2)中防治結(jié)直腸癌提供一個新的藥物作用靶點(diǎn)。在其它各亞組分層分析中,各基因型分布無明顯差異,也不存在交互作用,說明在不同年齡段、吸煙、飲酒、家族史等特定人群中,-322G/T多態(tài)性并不能降低各亞組特定人群的發(fā)病風(fēng)險,這可能與吸煙、飲酒等有害因素及癌癥家族史背景使得該人群失去了-322G/T的保護(hù)作用。
綜上所述,ERK5 MAPK信號通路與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān),本試驗研究的-322G/T(rs3866958)位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性單獨(dú)作用尚不能認(rèn)為可增加中國南方人群罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險,但在BMI≥24 kg/m2的肥胖人群中,-322G/T單獨(dú)作用可明顯降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險,可能為我們在肥胖人群中防治CRC提供新的治療靶點(diǎn),但具體作用機(jī)制及可能產(chǎn)生的效益需要更進(jìn)一步深入的研究。本研究由于樣本量不夠大且不是以人群為基礎(chǔ)的研究,可能存在研究對象的選擇偏倚。該位點(diǎn)為何可降低肥胖人群的患病風(fēng)險,尚需進(jìn)一步的研究。但本實(shí)驗畢竟是關(guān)于ERK5 SNP與結(jié)直腸癌關(guān)系的最早的實(shí)驗之一,必將為后來研究者提供一定的參考與借鑒價值。
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AssociationbetweenERK5-322G/Tpolymorphismandgeneticsusceptibilitytosporadiccolorectalcancer
XIAN Zhen-yu, WANG Lei, REN Dong-lin, CHEN Dian-ke, DIAO De-chang, SONG Shun-xin, HUANG Qing-hua, WANG Jian-ping
(InstituteofGastroenterology,TheSixthAffiliatedHospital,SunYet-senUniversity,Guangzhou510655,China.E-mail:wangjpgz@yahoo.com.cn)
AIM: To investigate the correlation between extracellular signal-regulated kinase 5 (ERK5) -322G/T polymorphism (rs3866958) and the susceptibility to sporadic colorectal cancer (CRC) in southern Chinese population.METHODSERK5 -322G/T genotypes were determined by Taqman-MGB probes in 835 CRC cases and 908 healthy controls.RESULTSNo significance ofERK5 -322G/T genotype distribution between CRC patients and controls was observed, but -322G/T decreased the susceptibility to CRC in fat people whose BMI was ≥ 24 kg/m2. Compared to GG genotypes, the carriers with GT and TT genotypes had a significant decrease in the risk of CRC(OR=0.576,95%CI0.413-0.804,Plt;0.01).CONCLUSIONERK5 -322G/T polymorphism (rs3866958) has no significant relevance with sporadic CRC susceptibility, but decrease, the risk of CRC in people with fatness. The T variant genotype is an independent protective factor against sporadic CRC of overweight patients in southern Chinese population.
Colorectal neoplasms; Extracellular signal-regulated kinase 5; Polymorphism,single nucleotide
1000-4718(2011)04-0699-06
R735.3
A
10.3969/j.issn.1000-4718.2011.04.015
2010-10-08
2011-02-16
△通訊作者 Tel:020-38785499;E-mail:wangjpgz@yahoo.com.cn