術(shù)后疼痛分子機(jī)理研究進(jìn)展

王云 岳云

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院麻醉科

外科手術(shù)引起的組織損傷性疼痛占臨床各類急性疼痛的44%，是外科病人最常見的癥狀，是臨床最緊迫和最需要得到治療的一類疼痛。目前臨床上用于治療手術(shù)后急性疼痛的藥物主要是阿片類藥物、神經(jīng)傳導(dǎo)阻斷藥如利多卡因以及非甾體類抗炎藥等。阿片類藥物可引起惡心嘔吐、呼吸抑制、瘙癢、尿潴留、痛覺過敏、藥物耐受等副作用；神經(jīng)傳導(dǎo)阻斷藥可引起肢體麻木、抑制肌力恢復(fù)，延遲病人下床活動等缺點；而非甾體類藥物對胃腸道和凝血功能有明顯的影響。這些藥物副作用嚴(yán)重影響了術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的療效發(fā)揮，給臨床醫(yī)生的合理用藥帶來困難和挑戰(zhàn)。目前仍有高達(dá)70%的手術(shù)患者對術(shù)后鎮(zhèn)痛療效不滿意，相當(dāng)一部分患者因不能耐受副作用而拒絕和中斷鎮(zhèn)痛治療。由于術(shù)后鎮(zhèn)痛的不完善，有25%～55%的術(shù)后急性疼痛轉(zhuǎn)化為慢性疼痛，延續(xù)數(shù)月或數(shù)年，甚至導(dǎo)致殘障，給家庭和社會帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[1]。由于手術(shù)后疼痛在病因?qū)W上不同于福爾馬林或辣椒素注射誘發(fā)的炎性疼痛，也不同于神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病理性痛，因此術(shù)后疼痛對鎮(zhèn)痛治療的反應(yīng)也不同于炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛。例如，術(shù)后痛動物模型對脊髓NMDA受體阻斷劑、脊髓非NMDA受體阻斷劑和脊髓嘌呤受體拮抗劑的反應(yīng)明顯不同于其它模型。因此將術(shù)后痛作為不同于神經(jīng)病理性痛和炎性痛的特殊類型疼痛加以深入研究，揭示其發(fā)生發(fā)展的機(jī)理，并基于其機(jī)理發(fā)展針對新靶點的新型高效能、低副作用的鎮(zhèn)痛藥物，對有效地進(jìn)行圍手術(shù)期疼痛管理十分必要。

1 術(shù)后疼痛動物模型及痛行為

皮膚和深層組織在手術(shù)損傷后會發(fā)生靜息痛和觸壓痛。為了了解切口痛的機(jī)理，Kawamata等將志愿者前臂掌面做一小切口，檢測感覺的變化。在這些志愿者中，靜息痛在切皮后兩小時減輕并消失，而切口處對機(jī)械性刺激的痛覺反應(yīng)仍維持?jǐn)?shù)天（初級機(jī)械性痛覺過敏）[2]。Brennan[3]等建立的大鼠足掌面切口痛動物模型已為業(yè)內(nèi)廣為認(rèn)可，該模型是在大鼠的后足爪的掌面做一切口，通常在吸入麻醉劑下無菌消毒后采用皮刀片在后足掌面做一1 cm長縱向切口深及皮下筋膜，起始部位離后跟近端0.5 cm，向腳趾方向延伸，用鑷子提起皮下的屈肌并縱向切開，然后將該肌肉送回原位，用尼龍線縫合切口以減少對縫合材料的炎癥反應(yīng)，在術(shù)后第二天拆線。從麻醉中蘇醒和恢復(fù)后，將之放于以前適應(yīng)的籠子里，再次適應(yīng)15～20分鐘后，就可以進(jìn)行行為學(xué)的檢測。

理想的術(shù)后疼痛動物模型的疼痛行為應(yīng)與臨床術(shù)后疼痛行為的變化相一致。在大鼠足底切口痛模型中，大鼠通常在手術(shù)后數(shù)天不用術(shù)爪負(fù)重?？刹捎没诤笞ξ恢玫睦塾嬏弁丛u分量化這種保護(hù)性行為。與炎性疼痛模型相比，除在麻醉蘇醒期和恢復(fù)早期外，足底切口痛模型大鼠很少出現(xiàn)炎性疼痛大鼠出現(xiàn)的非誘發(fā)性患肢退縮抖動、舌舔等行為，表明切口痛刺激在強(qiáng)度上明顯低于化學(xué)刺激物。累計疼痛評分評價非誘發(fā)性疼痛反應(yīng)，但它也可部分受機(jī)械性痛覺敏化的影響。累計疼痛評分與術(shù)后患者的靜息痛相關(guān)。機(jī)械刺激切口引起初級機(jī)械性痛覺過敏，是初級傳入感覺纖維激活所導(dǎo)致的夸大的反應(yīng)。采用von Frey細(xì)絲接觸切口處，可對初級機(jī)械性痛覺過敏進(jìn)行量化。von Frey細(xì)絲刺激下，手術(shù)足的機(jī)械退縮閾值中位數(shù)從術(shù)前的522 mN減少到術(shù)后2小時、1、2、3天的25、54、61和119 mN。接下來的3天，閾值進(jìn)一步向術(shù)前值恢復(fù)。而假手術(shù)組刺激閾值不下降。重要的是，機(jī)械刺激退縮閾值的變化相對于累計疼痛評分可維持較長時間，且大鼠患足機(jī)械刺激退縮閾值隨時間的變化過程與Kawamata等報道的健康志愿者切口痛十分類似。在術(shù)后患者或志愿者也可出現(xiàn)靜息痛消失而機(jī)械刺激性疼痛持續(xù)的行為學(xué)變化。

使用術(shù)后疼痛動物模型比進(jìn)行臨床研究有更多的優(yōu)點。臨床研究主要測量兩、三個參數(shù)的變化如靜息時疼痛評分、活動時疼痛評分和阿片類藥物使用量等，與臨床研究相比，動物模型的參數(shù)如熱敏潛伏期和機(jī)械性痛覺過敏閾值等更容易控制。研究表明，足底術(shù)后疼痛動物模型與臨床術(shù)后疼痛表現(xiàn)高度相關(guān)。臨床術(shù)后疼痛的癥狀與動物模型上相應(yīng)的測量指標(biāo)的對應(yīng)關(guān)系見表1。

2 術(shù)后外周和中樞痛覺敏化

組織損傷可以導(dǎo)致傷害感受系統(tǒng)出現(xiàn)兩種反應(yīng)，即外周敏化和中樞敏化。外周敏化是初級傳入纖維的變化引起的，表現(xiàn)為：對刺激反應(yīng)閾值的下降、對閾上刺激反應(yīng)增強(qiáng)、自主活動增強(qiáng)、感受野（刺激可誘發(fā)傳入神經(jīng)纖維動作電位的區(qū)域）的擴(kuò)大。實驗表明外周傷害性感受器很容易對溫度刺激產(chǎn)生敏化，然而外周傷害性感受器對機(jī)械性刺激的敏化（與手術(shù)后機(jī)械性痛覺過敏有關(guān)）卻很難證實。因此，許多學(xué)者推測外周敏化可能在術(shù)后疼痛的機(jī)械性痛覺過敏中不扮演主要角色。外周傷害性刺激的傳入能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛傳遞神經(jīng)元的反應(yīng)，稱為中樞敏化。損傷區(qū)域以外的刺激也可誘發(fā)脊髓背角的興奮性反應(yīng)增加。外周敏化導(dǎo)致初級痛覺過敏，表現(xiàn)為對來自損傷區(qū)域的刺激產(chǎn)生夸大的疼痛反應(yīng)。中樞敏化導(dǎo)致次級痛覺過敏，表現(xiàn)為損傷區(qū)域外的刺激也能產(chǎn)生明顯的疼痛反應(yīng)。

2.1 外周痛覺敏化的機(jī)理

外周傷害感受器是理想的研究急性疼痛機(jī)理的靶點。初級傳入纖維的外周敏化的特點是反應(yīng)閾值的降低、對閾上刺激反應(yīng)幅度增加和自發(fā)活動的增加。有研究記錄了支配大鼠后足底面的機(jī)械敏感性傳入纖維在切開前和切開后45分鐘的情況，Aδ纖維在手術(shù)后沒有敏化，僅僅26%的機(jī)械刺激敏感性Aδ纖維和C纖維出現(xiàn)敏化，而41%的機(jī)械刺激不敏感性Aδ纖維和C纖維出現(xiàn)敏化[4]。手術(shù)切口的另一個主要效應(yīng)是傳入纖維感受野的擴(kuò)大，尤其是機(jī)械刺激不敏感性纖維的感受野。另一項研究中，Pogatzki[5]等研究了支配大鼠后爪無毛皮膚的Aδ纖維和C纖維在手術(shù)切開后1天的機(jī)械反應(yīng)特性，他們在手術(shù)后1天從左脛神經(jīng)辨別出67根單一的傳入纖維，通過電刺激確認(rèn)Aδ纖維和C纖維，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在手術(shù)切開組有39%的纖維有自發(fā)活動，頻率在0.03～39.3個脈沖/秒之間，而在假手術(shù)組沒有自發(fā)活動，手術(shù)切開后傷害性初級傳入纖維持續(xù)的活動可能是導(dǎo)致保護(hù)性行為反應(yīng)的原因。手術(shù)切開組Aδ纖維反應(yīng)閾值中位數(shù)低于假手術(shù)組主要因為機(jī)械非敏化傳入纖維較少的緣故。兩組C纖維反應(yīng)閾值中位數(shù)類似。在手術(shù)切開后1天，Aδ和C纖維的感受范圍擴(kuò)大。Aδ和C纖維的自發(fā)活動不僅可以解釋非誘發(fā)性疼痛行為而且可以通過在中樞擴(kuò)大反應(yīng)來參與機(jī)械性痛覺過敏的形成。

表1 臨床術(shù)后疼痛癥狀與動物模型上測量指標(biāo)的相應(yīng)關(guān)系

神經(jīng)生長因子（NGF）在切口痛外周敏化中有重要作用。Banik[6]等發(fā)現(xiàn)，足掌切口處皮膚NGF的表達(dá)在手術(shù)后4 h、1天、2天和5天明顯增高，但在切口同側(cè)脛神經(jīng)和L4～L6背根節(jié)的表達(dá)沒有變化，腹腔給予NGF單克隆抗體能抑制保護(hù)性痛行為評分和熱痛覺過敏。乳酸能促進(jìn)傷害性感受器對低pH的反應(yīng)導(dǎo)致缺血性疼痛，Kim[7]等發(fā)現(xiàn)大鼠患側(cè)切口區(qū)乳酸濃度明顯高于對側(cè)，有助于術(shù)后疼痛的發(fā)生發(fā)展。外周組織熱敏辣椒素受體TRPV1也參與切口痛的產(chǎn)生，但術(shù)前皮內(nèi)注射高濃度的辣椒素卻能減少術(shù)后熱痛潛伏期和機(jī)械性疼痛閾值[8-9]。補(bǔ)體系統(tǒng)也有助于切開痛外周敏化。外科手術(shù)組織損傷激活補(bǔ)體，產(chǎn)生炎癥，補(bǔ)體C3a和C5a可以敏化皮下傷害性感受器，促進(jìn)切口外周敏化[10-11]。

2.2 中樞痛覺敏化的機(jī)理

組織損傷后疼痛也與中樞神經(jīng)元興奮性的可塑性變化相關(guān)，電生理學(xué)研究已經(jīng)證實組織損傷能導(dǎo)致脊髓中樞敏化，因此減輕術(shù)后疼痛的一個策略是抑制脊髓背角神經(jīng)元敏化的發(fā)展。Pogatzki[12]等在研究中使用機(jī)械刺激分辨接受麻醉大鼠后掌信號傳入的背角神經(jīng)元，基于它們對刷和掐的反應(yīng)又分為廣動力范圍（WDR）和高閾值（HT）神經(jīng)元。WDR神經(jīng)元對刷和掐均有反應(yīng)，而HT神經(jīng)元僅對掐有反應(yīng)。在所有WDR和HT神經(jīng)元，手術(shù)切開后背景活動均增加，并在約40%的神經(jīng)元保持最少1小時。WDR神經(jīng)元在手術(shù)切開后的行為學(xué)測試中對能產(chǎn)生退縮反應(yīng)的弱細(xì)絲有反應(yīng)。手術(shù)切開后，在一些神經(jīng)元還可觀察到刺激-反應(yīng)功能的增強(qiáng)。這些對脊髓背角神經(jīng)元活動的研究表明，手術(shù)切開刺激可激活背角神經(jīng)元細(xì)胞，產(chǎn)生中樞敏化。外周傳入纖維激活所驅(qū)動的WDR和HT神經(jīng)元背景活動增加是術(shù)后持續(xù)性非誘發(fā)疼痛行為（保護(hù)性行為）的電生理學(xué)證據(jù)。由于在行為學(xué)測試中HT神經(jīng)元閾值并不減小到可以產(chǎn)生退縮反應(yīng)的程度，說明WDR神經(jīng)元很可能涉及行為學(xué)實驗中所觀察到的退縮反應(yīng)閾值減小的機(jī)理。

興奮性氨基酸及其受體系統(tǒng)在脊髓中樞痛覺敏化中有重要作用。離子型氨基酸受體包括NMDA受體和非NMDA受體，非NMDA受體又包括AMPA受體和KA受體；研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)給予非NMDA受體拮抗劑可抑制術(shù)后保護(hù)性疼痛行為，還可使機(jī)械性痛覺過敏反應(yīng)閾值恢復(fù)至術(shù)前水平。令人驚奇的是，在手術(shù)后疼痛動物模型，鞘內(nèi)應(yīng)用NMDA受體拮抗劑MK-801對術(shù)后疼痛動物的疼痛行為變化沒有作用，說明該模型大鼠的持續(xù)性疼痛行為和機(jī)械性痛覺過敏并不依賴于脊髓NMDA受體[13-16]。 近年來，一系列鞘內(nèi)及硬膜外應(yīng)用AMPA受體拮抗劑的研究進(jìn)一步確認(rèn)了脊髓背角AMPA受體在手術(shù)后疼痛脊髓中樞敏化中的重要作用[16-18]。由于AMPA受體拮抗劑和NMDA受體拮抗劑一樣，具有不可接受的藥物副作用，其臨床應(yīng)用前景堪憂。令人欣喜的是，通過對海馬和小腦AMPA受體的研究，人們已發(fā)現(xiàn)AMPA受體亞基GluR1和GluR2具有獨(dú)特的功能調(diào)節(jié)機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)提示有可能在不阻斷AMPA受體離子通道的情況下，通過干擾AMPA受體亞基功能調(diào)節(jié)的若干環(huán)節(jié)抑制AMPA受體的功能，從而避免AMPA受體拮抗劑的副作用，為相關(guān)疾病的治療及新藥發(fā)明開辟新思路。免疫組化和原位雜交研究表明，AMPA受體GluR1亞基在脊髓背角淺層（I-II層）有大量的表達(dá)，而GluR2亞基主要表達(dá)在脊髓背角II層內(nèi)側(cè)。既然AMPA受體亞基在脊髓背角疼痛相關(guān)板層有表達(dá)，說明AMPA受體的功能調(diào)節(jié)可能在脊髓背角水平參與疼痛的發(fā)生和發(fā)展。近年來的研究表明，AMPA受體功能調(diào)節(jié)機(jī)制（重要絲氨酸位點磷酸化、磷酸化驅(qū)動的GluR1和GluR2轉(zhuǎn)運(yùn)、GluR1和GluR2與伙伴蛋白的相互作用、Stargazin中介的AMPA受體突觸靶向等）在炎性疼痛或神經(jīng)病理性疼痛的脊髓中樞敏化中扮演重要作用[19]。Hartmann[20]等采用基因敲除小鼠證實，GluR1基因敲除小鼠脊髓神經(jīng)元AMPA受體通道密度降低，對Ca2+通透性下降，對急性炎性痛覺過敏反應(yīng)減弱，而GluR2基因敲除小鼠脊髓AMPA受體對Ca2+通透性增加，對急性炎性痛覺過敏反應(yīng)增強(qiáng)，提示脊髓背角AMPA受體組分變化影響AMPA受體的功能。本研究組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在手術(shù)后疼痛模型，手術(shù)同側(cè)脊髓背角AMPA受體GluR1-Serine-831位點磷酸化水平出現(xiàn)特征性動態(tài)變化，并且平行于疼痛行為的變化，令人驚奇的是， AMPA受體GluR1-Serine-845位點磷酸化水平卻沒有變化，提示AMPA受體GluR1-Serine-831位點磷酸化，而不是GluR1-Serine-845位點磷酸化參與手術(shù)后疼痛過程[21]。脊髓背角AMPA受體在術(shù)后疼痛中的完整功能調(diào)節(jié)機(jī)制尚需深入研究。

脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活在術(shù)后疼痛中有重要作用。Obata[22]等發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24小時內(nèi)可發(fā)生脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，并在術(shù)后第3天激活程度達(dá)峰值，膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑能劑量依賴性地減少機(jī)械性痛覺過敏。提示脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞也可作為術(shù)后疼痛治療的重要靶點。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，脊髓大麻素受體2激動劑，能抑制術(shù)后脊髓膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛，說明脊髓大麻素受體2也參與脊髓痛覺敏化的發(fā)展[23]。

3 阿片類鎮(zhèn)痛藥誘發(fā)的術(shù)后痛覺敏化

研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)中使用阿片類藥物尤其是短效的瑞芬太尼后，患者蘇醒期躁動發(fā)生率高，術(shù)后出現(xiàn)痛覺過敏，對鎮(zhèn)痛藥的需求量明顯增加。因此闡明阿片類藥物導(dǎo)致痛覺過敏（opioid-induced hyperalgesia，OIH）的分子機(jī)制探討其治療策略，對圍術(shù)期疼痛管理十分重要。很多研究提供了OIH的證據(jù)：（1）連續(xù)7 天給予大鼠嗎啡鞘內(nèi)注射，在后爪退縮實驗中基礎(chǔ)痛閾降低；（2）皮下注射芬太尼的實驗中，基礎(chǔ)痛閾有類似降低，基礎(chǔ)痛閾降低持續(xù)到停止注射芬太尼后的第5 天；（3）給大鼠重復(fù)使用海洛因也可觀察到痛覺過敏現(xiàn)象；（4）通過皮下微量注射泵連續(xù)給予大鼠6 天嗎啡后，觀察到熱痛覺敏化和機(jī)械性痛覺超敏。這些動物實驗研究說明：使用阿片不僅可以導(dǎo)致阿片類藥物抗傷害感受作用缺失（耐受），而且可以使傷害性感受系統(tǒng)活化（敏化），即OIH。研究證實，OIH的發(fā)生與NMDA受體相關(guān)，因為NMDA受體拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)OIH。PKCγ基因敲除鼠和CaMKII基因突變（Knock-in）鼠在應(yīng)用阿片后不出現(xiàn)OIH現(xiàn)象，被認(rèn)為NMDA受體激活后導(dǎo)致細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流通過激活PKCγ和CaMKII，后者進(jìn)一步參與OIH的發(fā)生[24-25]。NMDA受體也通過下游的神經(jīng)型一氧化氮合成酶（nNOS）-NO-cGMP信號級聯(lián)參與阿片耐受和痛敏，非選擇性NOS抑制劑L-NAME可以明顯抑制阿片耐受形成。氯胺酮是非競爭性NMDA 受體阻滯劑，術(shù)中靜脈給予亞麻醉劑量的氯胺酮可以緩解術(shù)后切口痛覺敏化。因此，NMDA 受體阻滯劑氯胺酮治療OIH 成為可能，但是NMDA 受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，生理功能多樣，NMDA 受體的阻滯將干擾機(jī)體多種正常的生理功能。如氯胺酮易引起患者精神障礙等副作用而導(dǎo)致其臨床使用受到限制。因此，治療OIH 的NMDA 受體干擾劑應(yīng)該是只針對開放通道的非競爭性低親和力抑制劑，既能預(yù)防NMDA 受體病理狀態(tài)的過度激活，又不影響正常的生理功能。隨著細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)NMDA受體通過下游多種信號級聯(lián)參與不同的生理和病理機(jī)制。因此，如能選擇性干擾NMDA受體下游與OIH相關(guān)的信號通路上的重要分子，可能為OIH的防治提供新途徑，即在不干擾NMDA受體重要生理功能的前提下抑制OIH的發(fā)生。臨床麻醉中，大多數(shù)全身麻醉中都需要合并使用阿片類藥物，因此在治療術(shù)后疼痛中，麻醉醫(yī)師應(yīng)充分分析疼痛的性質(zhì)，是組織損傷性疼痛還是阿片誘發(fā)的痛覺過敏，還是混合性的，其分子機(jī)制是不一樣的。

4 術(shù)后急性疼痛向慢性疼痛的轉(zhuǎn)化

研究表明，25%～55%的術(shù)后急性疼痛可轉(zhuǎn)化為慢性疼痛，延續(xù)數(shù)月或數(shù)年，甚至導(dǎo)致殘障，給家庭和社會帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。因此，研究術(shù)后急性疼痛向慢性疼痛轉(zhuǎn)化的機(jī)理，分析其臨床風(fēng)險和易感因素，建立有效的預(yù)測方法，對于避免術(shù)后慢性疼痛十分重要。以往的許多研究把急性疼痛嚴(yán)重程度作為術(shù)后急性痛向慢性疼痛轉(zhuǎn)化的重要風(fēng)險因素。但近期研究提出了爭議，因為研究發(fā)現(xiàn)許多有嚴(yán)重術(shù)后急性疼痛的患者并沒有發(fā)展成慢性疼痛。從性質(zhì)上講，許多患者術(shù)后慢性疼痛包含神經(jīng)病理性疼痛成分。例如，疝氣手術(shù)、開胸手術(shù)和乳腺擴(kuò)大根治術(shù)術(shù)后易出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛。免疫炎癥可能與術(shù)后慢性疼痛神經(jīng)病理性成分相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，肺移植開胸手術(shù)患者的術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率明顯低于肺癌開胸手術(shù)患者（5% vs.＞40%），提示免疫反應(yīng)可能在術(shù)后慢性疼痛神經(jīng)病理性成分的發(fā)展中有重要作用，免疫抑制治療可作為開胸手術(shù)術(shù)后慢性神經(jīng)病理性疼痛的重要預(yù)防策略[26]。Nissenbaum[27]等人在動物實驗及臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，Stargazin基因單核苷酸多態(tài)性與術(shù)后慢性神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展相關(guān)，這為臨床及時發(fā)現(xiàn)術(shù)后慢性疼痛易感人群提供了有力幫助。由于Stargazin蛋白是AMPA受體轉(zhuǎn)運(yùn)的輔助蛋白，因此可推測AMPA受體可能參與術(shù)后急性痛向慢性疼痛的轉(zhuǎn)化。

5 展望

未來有關(guān)圍術(shù)期疼痛研究的重點在于進(jìn)一步闡明術(shù)后疼痛的外周和中樞機(jī)制，基于其機(jī)理開發(fā)新型靶向性鎮(zhèn)痛藥物；進(jìn)一步闡明阿片類藥物引起的痛覺過敏的機(jī)制與術(shù)后疼痛機(jī)制的相互交叉關(guān)系，發(fā)現(xiàn)若干共享靶分子，為開發(fā)新型高效能藥物提供依據(jù)。進(jìn)一步闡明術(shù)后急性疼痛轉(zhuǎn)化為慢性疼痛的分子機(jī)理，尤其是免疫炎癥機(jī)制在其中的作用。

[1] Perkins FM, Kehlet H.Chronic pain as an outcome of surgery.A review of predictive factors[J].Anesthesiology, 2000, 93: 1123-1133.

[2] Kawamata M, Watanabe H, Nishikawa K, et al.Different mechanisms for development and maintenance of experimental incision-induced hyperalgesia in human skin[J].Anesthesiology, 2002, 97: 550-559.

[3] Brennan TJ, Vandermeulen E, Gebhart GF.Characterization of a rat model of incisional pain[J].Pain, 1996, 64: 493-501.

[4] Hamalainen MM, Gebhart GF, Brennan TJ.Acute effect of an incision on mechano-sensitive afferents in the plantar rat hindpaw[J].J Neurophysiology, 2002, 87: 712-720.

[5] Pogatzki EM, Gebhart GF, Brennan TJ.Characterization of A delta and C fibers innervating the plantar rat hindpaw one day after an incision[J].J Neurophysiology, 2002, 87: 721-731.

[6] Banik RK, Subieta AR, Wu C, et al.Increased nerve growth factor after rat plantar incision contributes to guarding behavior and heat hyperalgesia[J].Pain, 2005, 117(1-2): 68-76.

[7] Kim TJ, Freml L, Park SS, et al.Lactate concentrations in incisions indicate ischemic-like conditions may contribute to postoperative pain[J].J Pain, 2007, 8(1): 59-66.

[8] Wu C, Gavva NR, Brennan TJ.Effect of AMG0347, a transient receptor potential type V1 receptor antagonist, and morphine on pain behavior after plantar incision[J].Anesthesiology, 2008, 108(6): 1100-1108.

[9] Banik RK, Brennan TJ.Trpv1 mediates spontaneous firing and heat sensitization of cutaneous primary afferents after plantar incision[J].Pain,2009, 141(1-2): 41-51.

[10] Jang JH, Clark JD, Li X, et al.Nociceptive sensitization by complement C5a and C3a in mouse[J].Pain, 2010, 148(2): 343-352.

[11] Jang JH, Liang D, Kido K, et al.Increased local concentration of complement C5a contributes to incisional pain in mice[J].J Neuroinflammation, 2011, 8: 80.

[12] Pogatzki EM, Vandermeulen EP, Brennan TJ.Effect of plantar local anesthetic injection on dorsal horn neuron activity and pain behaviors caused by incision[J].Pain, 2002, 97: 151-161.

[13] Zahn PK, Brennan TJ.Lack of effect of intrathecal NMDA receptor antagonists in a rat model for postoperative pain[J].Anesthesiology,1998, 88: 143-156.

[14] Zahn PK, Umali EF, Brennan TJ.Intrathecal non-NMDA excitatory amino acid receptor antagonists inhibit pain behaviors in a rat model of postoperative pain[J].Pain, 1998, 74: 213-224.

[15] Zahn PK, Brennan TJ.Intrathecal metabotropic glutamate receptor antagonists do not decrease mechanical hyperalgesia in a rat model of postoperative pain[J].Anesth Analg, 1998, 87: 1354-1359.

[16] Zahn PK, Pogatzki-Zahn EM, Brennan TJ.Spinal administration of MK-801 and NBQX demonstrateds NMDA-independent dorsal horn sensitization in incisional pain[J].Pain, 2005, 114: 499-510.

[17] Lee HJ, Pogatzki-Zahn EM, Brennan TJ.The effect of the AMPA/kainite receptor antagonist LY293558 in a rat model of postoperative pain[J].J Pain, 2006, 7: 768-777.

[18] Jin HC, Keller AJ, Jung JK, et al.Epidural tezampanel, an AMPA/kainite receptor antagonist, produces postoperative analgesia in rats[J].Anesth Analg, 2007, 105: 1152-1159.

[19] Wang Y, Wu J, Wu Z, et al.Regulation of AMPA receptors in spinal nociception[J].Mol Pain, 2010, 6: 5.

[20] Hartmann B, Ahmadi S, Heppenstall PA, et al.The AMPA receptor subunits GluR-A and GluR-B reciprocally modulate spinal synaptic plasticity and inflammatory pain[J].Neuron, 2004, 44: 637-650.

[21] Wang Y, Mu Y, Wu J, et al.Differential roles of phosphorylated AMPA receptor GluR1 subunits at Serine-831 and Serine-845 sites in spinal cord dorsal horn in a rat model of postoperative pain[J].Neurochem Res,2011, 36: 170-176.

[22] Obata H, Eisenach JC, Hussain H, et al.Spinal glial activation contributes to postoperative mechanical hypersensitivity in the rat[J].J Pain, 2006,7(11): 816-822.

[23] Romero-Sandoval A, Eisenach JC.Spinal cannabinoid receptor type 2 activation reduces hypersensitivity and spinal cord glial activation after paw incision[J].Anesthesiology, 2007, 106(4): 787-794.

[24] Celerier E, Simonnet G, Maldonado R.Prevention of fentanyl-induced delayed pronociceptive effects in mice lacking the protein kinase Cgamma gene[J].Neuropharmacology, 2010, 46: 264-272.

[25] Chen Y, Yang C, Wang Z.Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase II alpha is required for the initiation and maintenance of opioid-induced hyperalgesia[J].The Journal of Neuroscience, 2010, 30: 38-46.

[26] Lavand’homme.The progression from acute to chronic pain[J].Current Opinion in Anesthesiology, 2011, 24: 545-550.

[27] Nissenbaum J, Devor M, Seltzer Z, et al.Susceptibility to chronic pain following nerve injury is genetically affected by CACNG2[J].Genome Res, 2010, 20(9): 1180-1190.