晚期結(jié)直腸癌的藥物治療進(jìn)展

秦叔逵 張永杰 王杰軍

1 解放軍南京八一醫(yī)院全軍腫瘤中心 2 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科

結(jié)直腸癌是全球高發(fā)和常見(jiàn)的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅全人類(lèi)的生命健康。我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。1991～2005年，我國(guó)結(jié)直腸癌死亡率年均增加4.7%；2005年時(shí)，我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別達(dá)17.2萬(wàn)和9.9萬(wàn)。在新增的患者中，約50%會(huì)發(fā)展至晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC），嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間，如果不采取積極有效的治療，這些晚期患者的自然生存期僅為5～6個(gè)月。

欣喜的是，隨著多學(xué)科規(guī)范化綜合治療水平的提高，mCRC的療效取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，中位總生存期（mOS）已可延長(zhǎng)至30個(gè)月或以上。本文即針對(duì)mCRC的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)闡述，以期對(duì)臨床醫(yī)師的藥物選擇有重要參考價(jià)值。

1 化療藥物進(jìn)展

1.1 臨床常用化療藥物和方案

化療是mCRC的主要治療手段之一。目前臨床常用化療藥物包括氟尿嘧啶類(lèi)、伊立替康（CPT-11）和奧沙利鉑（OXA）。氟尿嘧啶類(lèi)藥物主要有5-氟尿嘧啶（5-FU）和卡培他濱（希羅達(dá)）。

5-FU是一種核苷類(lèi)似物，通過(guò)抑制胸核苷酸合成酶（TS），抑制DNA合成，干擾RNA合成。

卡培他濱是新一代氟尿嘧啶前體口服藥物，其本身無(wú)細(xì)胞毒活性，口服后以完整的分子形式被吸收，主要在肝臟和腫瘤組織中轉(zhuǎn)化為5'-脫氧-5-氟尿苷（5'-DFUR），繼而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的胸苷磷酸化酶（TP）的作用下轉(zhuǎn)化為5-FU。鑒于TP在腫瘤組織中的濃度較高，而在正常組織中含量很低，因此卡培他濱具有特有的腫瘤內(nèi)激活機(jī)制。

CPT-11是喜樹(shù)堿的半合成衍生物，主要通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（Topo-Ⅰ），破壞DNA結(jié)構(gòu)，阻礙DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，其作用機(jī)制不同于氟尿嘧啶類(lèi)藥物。

OXA是第三代鉑類(lèi)抗癌藥，通過(guò)產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。OXA單藥對(duì)結(jié)直腸癌的療效比較弱，但與氟尿嘧啶類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)，可明顯地協(xié)同增效。

隨著卡培他濱、CPT-11和OXA的廣泛應(yīng)用，mCRC化療方案有了多樣化選擇。一般而言，采用不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合化療的療效明顯優(yōu)于單藥化療。對(duì)于耐藥的mCRC患者，主張以聯(lián)合化療為主，常用的有卡培他濱＋OXA（XELOX）、5-FU/亞葉酸鈣（LV）＋OXA（FLOFOX）、5-FU/LV＋CPT-11（FOLFIRI）和卡培他濱＋CPT-11（XELIRI）等方案。

在這些方案中，XELOX方案因OXA可上調(diào)TP酶，與卡培他濱具有協(xié)同增效作用，因而是治療mCRC的優(yōu)選方案；FOLFOX為5-FU/LV聯(lián)合OXA的一系列方案，國(guó)內(nèi)、外醫(yī)師臨床應(yīng)用較廣的有FOLFOX4、FOLFOX6、mFOLFOX6和FOLFOX7方案；關(guān)于FOLFIRI方案，GERCOR研究表明其與FOLFOX方案的療效相似，毒性作用雖有差異，但患者可耐受；CPT-11與卡培他濱聯(lián)合也具有協(xié)同增效作用，兩藥組成的XELIRI方案是mCRC的又一有效方案，但需要注意防治腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.2 氟尿嘧啶類(lèi)藥物是聯(lián)合化療方案的基礎(chǔ)藥物

在mCRC的聯(lián)合方案中，氟尿嘧啶類(lèi)藥物是基礎(chǔ)。

5-FU是最早的氟尿嘧啶類(lèi)藥物，在20世紀(jì)50年代即被引入結(jié)直腸癌化療，單藥治療的有效率約14%。在20世紀(jì)80年代末，5-FU聯(lián)合LV顯著改善了療效，使mCRC的治療有效率（RR）達(dá)21%，mOS從10.5個(gè)月延長(zhǎng)至11.7個(gè)月。

新一代口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物卡培他濱由于腫瘤內(nèi)激活機(jī)制，具有高效、低毒和口服方便的特點(diǎn)，使mCRC的預(yù)后得到了進(jìn)一步改善。

兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究表明，卡培他濱單藥治療mCRC的有效率高于5-FU/LV（26% vs.17%，P＜0.000 2）。除了手足皮膚反應(yīng)（HFS）外，其他毒性反應(yīng)如腹瀉、口腔炎、惡心、脫發(fā)和3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率均顯著低于5-FU/LV，同時(shí)患者也更少住院?？ㄅ嗨麨I引起的HFS雖然較常見(jiàn)，但一般較輕微，不會(huì)危及生命。

此外，治療中患者發(fā)生HFS預(yù)示療效更優(yōu)。AIO KPK-0104研究和海涅曼（Heinemann）等的研究表明，發(fā)生HFS患者的完全緩解率（CR）、疾病控制率（DCR）、3年無(wú)病生存（DFS）率和5年生存率均高于未發(fā)生者；同時(shí)，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）和mOS也延長(zhǎng)。相比其他不良反應(yīng)，HFS可控制、易于處理和可逆轉(zhuǎn)，臨床上適當(dāng)調(diào)整卡培他濱劑量，就可有效地減輕HFS的嚴(yán)重程度，且不影響療效。

1.3 在mCRC的治療中，XELOX方案已成為mCRC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案

在mCRC的治療中，卡培他濱是否能取代5-FU/LV是近年的研究熱點(diǎn)。

N O 1 6 9 6 6Ⅲ期臨床研究評(píng)估了X E L O X和FOLFOX4方案及其分別聯(lián)合貝伐珠單抗（Bev）一線治療mCRC的療效。結(jié)果顯示，XELOX的客觀緩解率（ORR）、mPFS和mOS均與FOLFOX4方案相當(dāng)，XELOX方案的mOS為18.8個(gè)月，F(xiàn)OLFOX4方案為17.7個(gè)月，無(wú)顯著差異；兩種化療方案分別聯(lián)合Bev后的mPFS和mOS亦相似（圖1，2），提示XELOX方案的療效至少不劣于FOLFOX4方案。在安全性方面，XELOX方案組的3/4級(jí)血液學(xué)毒性和靜脈血栓發(fā)生率較低，總體安全性好，患者可耐受。此外，與FOLFOX4方案相比，XELOX方案明顯減少了靜脈輸液時(shí)間、就診次數(shù)和出行距離，成本效益比優(yōu)于FOLFOX4。因此認(rèn)為XELOX可在mCRC一線治療中作為FOLFOX4方案的替代治療選擇。

ML16987研究亦表明，XELOX方案一線治療mCRC的ORR、mPFS和mOS均不劣于FOLFOX6方案；除了HFS外，其他毒性反應(yīng)的發(fā)生率均低于FOLFOX6方案。

NO16967研究進(jìn)一步評(píng)估了XELOX方案和FOLFOX方案在mCRC二線治療中的療效和安全性。結(jié)果顯示，XELOX作為mCRC二線治療方案的療效不劣于FOLFOX方案，且血液學(xué)毒性作用更少，使用更加安全方便，減少了患者因病治療的時(shí)間，提高了生活質(zhì)量。

由于XELOX方案具有高效、安全、方便的多個(gè)特點(diǎn)，可替代FOLFOX方案，業(yè)已成為mCRC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

國(guó)家衛(wèi)生部頒發(fā)的《結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2010版）》已推薦XELOX方案作為可耐受化療的mCRC患者的一線和二線治療方案，且對(duì)于不能耐受聯(lián)合化療的患者，推薦卡培他濱單藥治療。

最新版的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）結(jié)腸癌和直腸癌臨床實(shí)踐指南（2012版）亦推薦XELOX方案用于早期和晚期結(jié)直腸癌的治療。

1.4 XELIRI可作為mCRC治療的另一種方案選擇

GERCOR C97-3研究采用交叉設(shè)計(jì)，比較了5-氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸鈣（LV）＋伊立替康（CPT-11）（FOLFIRI方案）或5-FU/LV＋奧沙利鉑（OXA）（FOLFOX6方案）的療效和安全性。結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFIRI方案的緩解率（RR）、中位至進(jìn)展時(shí)間（mTTP）和中位總生存期（mOS）相似；不良反應(yīng)方面，F(xiàn)OLFIRI方案主要是消化道毒性作用和脫發(fā)，而FOLFOX6方案的不良反應(yīng)主要是神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用和中性粒細(xì)胞減少，證實(shí)兩種方案均可為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）一線治療的選擇。此后多項(xiàng)比較了這兩種方案的研究亦得出了相似結(jié)果。

ACCORD13研究比較了卡培他濱＋CPT-11（XELIRI方案）或5-FU/LV＋CPT-11（FOLFIRI方案）聯(lián)合貝伐珠單抗（Bev）治療mCRC的療效。結(jié)果顯示，兩種方案的mOS、中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）和客觀緩解率（ORR）相似，但XELIRI方案的血液學(xué)毒性作用更低。

阿方索（Garcia Alfonso）等的研究也表明，采用XELIRI方案化療時(shí)需改變治療計(jì)劃和方案的患者比例較低，患者依從性較高。因此，XELIRI不失為mCRC治療的又一種選擇方案。

法爾科內(nèi)（Falcone）等的一項(xiàng)GONOⅢ期臨床研究比較了5-FU/LV＋CPT-11＋OXA（FOLFOXIRI）三藥方案與FOLFIRI兩藥方案一線治療mCRC的療效。結(jié)果顯示，三藥方案的ORR顯著高于兩藥方案（66% vs.41%），且三藥方案的可切除率、mPFS和mOS均顯著優(yōu)于兩藥方案，mOS分別為22.6個(gè)月和16.7個(gè)月。

2 靶向藥物進(jìn)展

在靶向藥物的聯(lián)合化療藥物中，卡培他濱是最佳選擇

近年來(lái)，分子靶向治療越來(lái)越引人注目。隨著B(niǎo)ev和西妥昔單抗等的問(wèn)世和廣泛應(yīng)用，mCRC的治療進(jìn)入了新的靶向治療時(shí)代。

Bev是一種重組的人源化和人鼠嵌合的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的單克隆抗體，能特異性與VEGF結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和新生血管生成，控制和延緩腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。2004年，赫維茨（Hurwitz）等的研究顯示Bev聯(lián)合5-FU/LV＋CPT-11（IFL方案）治療mCRC的療效有顯著提高，引起了臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。2006年的TREE研究表明，改良FOLFOX6方案、靜脈推注5-FU/LV＋OXA（bFOL方案）和卡培他濱＋OXA（CapOX方案）分別聯(lián)合Bev后，與三種化療方案單用相比，不但提高了ORR，還明顯延長(zhǎng)了mOS，達(dá)到23.7個(gè)月，而毒性反應(yīng)可耐受。NO16966研究亦顯示，卡培他濱＋OXA（XELOX）FOLFOX聯(lián)合Bev方案較XELOX/FOLFOX方案更具生存優(yōu)勢(shì)，聯(lián)合組的mPFS和mOS分別達(dá)到9.4個(gè)月和21.3個(gè)月。

西妥昔單抗是特異性針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的IgG1單克隆抗體，對(duì)EGFR具有高度親和力，因此可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、血管形成和轉(zhuǎn)移。SAKK研究表明，XELOX聯(lián)合西妥昔單抗方案治療mCRC較單純XELOX方案的療效更顯著，患者的ORR從14%提高至41%，mOS從16.5個(gè)月延長(zhǎng)至20.5個(gè)月。AIO KRK-0104研究探討了卡培他濱＋CPT-11（CapIRI方案）或CapOX方案聯(lián)合西妥昔單抗治療mCRC的療效，結(jié)果顯示兩組的ORR分別達(dá)46%和48%。通過(guò)CRYSTAL研究的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，只有KRAS野生型患者才能從西妥昔單抗治療中獲益。因此，目前認(rèn)為KRAS基因突變狀態(tài)是西妥昔單抗治療mCRC的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。

由于分子靶向藥物的加入，使得mCRC患者的生存期進(jìn)一步明顯改善，mOS可達(dá)24個(gè)月。但是，分子靶向藥物須聯(lián)合合適的化療藥物或方案才能獲得更好的臨床獲益，因此選擇基礎(chǔ)化療藥物或方案至關(guān)重要，許多學(xué)者認(rèn)為，卡培他濱的優(yōu)良特性為聯(lián)合分子靶向藥物治療mCRC提供了最佳選擇。

3 維持治療藥物和方案選擇

卡培他濱因高效低毒，成為維持治療的優(yōu)選藥物

一直以來(lái)，臨床上對(duì)包括mCRC在內(nèi)的晚期惡性腫瘤主張連續(xù)化療直至患者不能耐受，即“生命不息，化療不止”?；熎陂g由于毒性作用積累和體質(zhì)變差，患者的生活質(zhì)量不斷下降，使得許多患者懼怕化療，甚至認(rèn)為“化療化療，一化就了”。然而，OPTIMOX1和OPTIMOX2研究改變了這種情況，促使傳統(tǒng)持續(xù)治療理念轉(zhuǎn)向?qū)嵤┻m當(dāng)?shù)摹熬S持治療”和“打打停停（Stop and Go）”策略。

OPTIMOX1研究中，在給予患者FOLFOX7方案連續(xù)化療6個(gè)周期后，改用5-FU/LV維持12個(gè)周期，再以FOLFOX7方案治療6周期。結(jié)果顯示，與常規(guī)應(yīng)用FOLFOX4持續(xù)化療至腫瘤進(jìn)展或不能耐受組相比，維持治療既改善了連續(xù)應(yīng)用OXA帶來(lái)的神經(jīng)感覺(jué)異常等不良反應(yīng)，又達(dá)到了延長(zhǎng)生存期的目的。

OPTIMOX2研究進(jìn)一步對(duì)間歇治療和維持治療兩種方式進(jìn)行了比較。在FOLFOX7方案治療后，間歇治療組徹底停止化療，而維持治療組以5-FU/LV維持治療，兩組均在疾病進(jìn)展后再予FOLFOX7方案治療。結(jié)果顯示，維持治療組的中位疾病控制期（mDDC）和mPFS顯著延長(zhǎng)，而毒性反應(yīng)未明顯增加，提示維持治療比完全中斷化療更為合適。總體來(lái)說(shuō)，F(xiàn)OLFOX間歇性治療或采用5-FU/LV維持治療可減少累積毒性，而療效仍可保持不變。

雖然維持治療具有良好的有效性和耐受性，但在一線治療mCRC達(dá)到最大緩解后，采用何種藥物進(jìn)行維持治療最佳仍需進(jìn)一步探討。

佩西利（Petrioli）等的一項(xiàng)研究應(yīng)用FOLFOX4方案治療mCRC患者，繼以卡培他濱維持治療，待疾病進(jìn)展后再用FOLFOX4方案。結(jié)果顯示，卡培他濱維持治療與OPTIMOX2研究中應(yīng)用5-FU/LV維持治療的療效相似，但毒性作用更少。

XelQuali研究以mCRC患者為對(duì)象，在XELOX方案化療4個(gè)周期后，對(duì)達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD）以上療效的患者以卡培他濱維持治療至腫瘤進(jìn)展。結(jié)果顯示，所有患者的mPFS為6.7個(gè)月，而維持治療患者可達(dá)8.1個(gè)月。所有患者的mOS為20.5個(gè)月，而維持治療患者長(zhǎng)達(dá)23.1個(gè)月。在卡培他濱維持治療階段，1～2級(jí)不良反應(yīng)以及3級(jí)神經(jīng)毒性作用、腹瀉和嗜睡的發(fā)生率均顯著降低。

MCRO研究探討了分子靶向藥物在維持治療中的作用。研究中，mCRC患者分別接受XELOX＋Bev持續(xù)治療或XELOX＋Bev治療6周期后繼以Bev單藥維持至腫瘤進(jìn)展。結(jié)果顯示，經(jīng)XELOX＋Bev誘導(dǎo)治療后繼以Bev維持治療組患者的療效并不劣于XELOX＋Bev持續(xù)治療組，而毒性作用較低。

由此可見(jiàn)，分子靶向藥物和化療藥物均可用于一線維持治療，以獲得最大的臨床獲益?；熕幬镏?-FU的血漿半衰期很短，需持續(xù)靜脈給藥，不良反應(yīng)也較多?？ㄅ嗨麨I由于安全性好，使用方便，且效價(jià)比較高，應(yīng)是目前維持治療的優(yōu)選藥物。

4 小結(jié)

化療是mCRC的主要治療手段。對(duì)于能耐受聯(lián)合化療的患者，XELOX可替代FOLFOX成為mCRC的一線治療方案。分子靶向藥物的加入和“打打停停”策略的應(yīng)用，進(jìn)一步改善了mCRC患者的生存。

作為新一代口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物，卡培他濱因高效、安全和便利，已成為mCRC治療的最基本藥物。此外，在聯(lián)合分子靶向藥物或進(jìn)行一線后維持治療領(lǐng)域，卡培他濱將發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，為mCRC患者帶來(lái)新希望，值得重視和積極推廣應(yīng)用。

目前，醫(yī)學(xué)治療已進(jìn)入基因組學(xué)的新時(shí)代，推動(dòng)了個(gè)體化的診斷和治療進(jìn)步。氟尿嘧啶類(lèi)藥物代謝相關(guān)基因的遺傳多態(tài)性與其有效性和毒性作用密切相關(guān)。比如雙氫嘧啶脫氫酶（DPD）是5-FU分解代謝的最主要限速酶，其活性的高低直接決定5-FU的失活；而胸核苷酸合成酶（TS）是5-FU的目標(biāo)靶酶，活性的高低直接與5-FU的敏感性相關(guān)。因此，檢測(cè)腫瘤組織的DPD和TS活性，有助于制定氟尿嘧啶類(lèi)藥物合理的個(gè)體化治療和整體計(jì)劃。