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    低氧細(xì)胞應(yīng)激的HIF-1信號(hào)通路

    2011-10-22 10:28:25王蘋蘋孔繁平陳學(xué)群杜繼曾綜述
    關(guān)鍵詞:亞基低氧調(diào)節(jié)

    王蘋蘋,孔繁平,陳學(xué)群,杜繼曾 綜述

    (浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系,浙江 杭州 310058)

    氧是機(jī)體進(jìn)行新陳代謝的必需物質(zhì),缺氧對(duì)機(jī)體和細(xì)胞是一種強(qiáng)烈的應(yīng)激。細(xì)胞通過氧感受器和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路特異地調(diào)節(jié)某些基因或蛋白的表達(dá)來適應(yīng)低氧[1]。HIF-1α是哺乳動(dòng)物維持氧平衡最主要的調(diào)節(jié)因子。近10年來,低氧研究主要集中在HIF-1α介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控方面。低氧可以增加HIF-1的穩(wěn)定性,促進(jìn)HIF-1與低氧反應(yīng)元件(hypoxia response element,HRE)的結(jié)合,從而誘導(dǎo)低氧靶基因的激活。此外,HIF通路和其它信號(hào)通路間也存在交叉調(diào)節(jié),形成了細(xì)胞低氧應(yīng)答的特異性和多樣性。

    1 低氧誘導(dǎo)因子HIF-1

    1.1 HIF-1的基本結(jié)構(gòu) HIF-1是由分子量為120 kD的 HIF-1α和分子量為91-94 kD的HIF-1β或稱芳香烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator,ARNT)2種亞基組成的異源二聚體[2],2亞基均屬于basic helix-loop-helix(bHLH)/PER-ARNT-SIM(PAS)家族蛋白[3],N 末端均含有 bHLH/PAS同源區(qū)。bHLH區(qū)和N末端PAS中間區(qū)對(duì)于二聚化以及與靶基因的結(jié)合必不可少。HIF-1α亞基的中部有一個(gè)氧依賴降解結(jié)構(gòu)域(oxygen dependent degradation domain,ODDD);C 端是反式激活區(qū),包括2個(gè)反式激活域(transactivation domain,TAD)即 TAD-N(amino acids 531-575)和TAD-C(amino acids 786-826);2個(gè)TAD序列間的區(qū)域?yàn)橐种平Y(jié)構(gòu)域(inhibitory domain,ID;amino acids 576-785),抑制TAD的轉(zhuǎn)錄激活[4]。

    HIF-α 亞基包括 HIF-1α、HIF-2α 和 HIF-3α,這3種HIF-α的亞型都由氧來調(diào)節(jié)其蛋白的穩(wěn)定性,在低氧條件下可以與HIF-1β結(jié)合調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。HIF-1α和HIF-2α在結(jié)構(gòu)上有48%的氨基酸序列是相同的,能識(shí)別同樣的DNA結(jié)合區(qū),但各自又有獨(dú)特的生物學(xué)效應(yīng)。有研究表明,HIF-2α參與長(zhǎng)期慢性的低氧反應(yīng),而 HIF-1α 則與急性低氧反應(yīng)有關(guān)[5]。HIF-3α不誘導(dǎo)激活 HIF的靶基因,大鼠HIF-3α有1個(gè)僅包含bHLH和PAS區(qū)的IPAS蛋白(inhibitory PAS domain protein),IPAS對(duì)HIF調(diào)節(jié)的基因表達(dá)可能起負(fù)反饋抑制作用,IPAS可以和HIF-1α結(jié)合形成沒有功能的二聚體,這個(gè)二聚體在細(xì)胞核內(nèi)不能與靶基因的低氧反應(yīng)元件結(jié)合,形成了一種細(xì)胞特異或環(huán)境特異的應(yīng)對(duì)低氧的策略[6]。

    1.2 HIF-1α蛋白的功能調(diào)節(jié) HIF-1α位于細(xì)胞質(zhì)中,在常氧下極易降解,半衰期不足5 min;但在低氧下HIF-1α穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性都顯著增加,其主要有2條氧依賴的途徑調(diào)節(jié)HIF-1α蛋白穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性:①FIH-1(factor-inhibiting HIF-1)是一種氧依賴性酶,可將HIF-1α C末端反式激活結(jié)構(gòu)域內(nèi)803位的天冬氨酸殘基羥基化,阻止HIF-1α與轉(zhuǎn)錄輔助激活因子CBP(CREB-binding protein)/p300結(jié)合,從而抑制 HIF-1α 的轉(zhuǎn)錄激活功能[7]。②脯氨酸羥化酶(prolyl hydroxylase,PHDs)也是氧依賴性酶,可以使HIF-1α的564位(HIF-2α的531位)和402位的脯氨酸殘基被羥基化,然后腫瘤抑制蛋白(von hippel-lindau protein,pVHL)與 HIF-1α亞基的 ODDD結(jié)合,募集多種泛素蛋白,共同組成泛素連接蛋白酶復(fù)合體,使HIF-1α亞基泛素化,并經(jīng)泛素連接蛋白酶復(fù)合體途徑降解[8]。不同組織中PHDs的表達(dá)不同,與不同HIF蛋白的親和力也不盡相同,這可能導(dǎo)致了低氧應(yīng)答的多樣性。在低氧下,PHDs和FIH-1的活性被抑制,HIF-1α不被降解,導(dǎo)致胞內(nèi)蛋白水平迅速增加。在HIF-1α蛋白C末端有核定位信號(hào)(NLS),輔助HIF-1α蛋白快速和核孔蛋白結(jié)合入核。HIF-1β在缺氧及正常細(xì)胞的胞漿和核中均存在,其與HIF-1α的N末端激活域結(jié)合,形成二聚體后與CBP/p300結(jié)合開始轉(zhuǎn)錄。

    HIF-1α在轉(zhuǎn)錄后可被 SUMO(small ubiquitin-like modifier)修飾,這是一個(gè)被SUMO特異性連接酶催化和被SUMO特異性蛋白酶(SENPs)逆轉(zhuǎn)的動(dòng)態(tài)過程。這些生理過程現(xiàn)在并未研究清楚,有些報(bào)道也有矛盾之處。HIF-1α活性的增加和抑制都有報(bào)道,而且低氧可以增加 HIF-1α 的 SUMO 修飾[9],而 SUMO 修飾能通過脯氨酸殘基的羥基化來增強(qiáng)HIF-1α和VHL的結(jié)合,導(dǎo)致HIF-1α的泛素化降解。相反,SENPs參與的HIF-1α去SUMO修飾可以避免其在低氧下被降解[9]。HIF-1β同樣能被SUMO修飾,調(diào)節(jié)與其它蛋白的關(guān)系[10]。但是,這種SUMO修飾對(duì)HIF-1β和HIF-α蛋白的相互作用機(jī)制目前尚不清楚。

    最近,研究者發(fā)現(xiàn)了很多可以調(diào)節(jié)HIF-1α活性的蛋白質(zhì)和小分子物質(zhì)。HIF-1α可以被NO介導(dǎo)的亞硝基化修飾,從而增強(qiáng)常氧條件下的蛋白穩(wěn)定性和活性[11]。熱休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp90)可以氧依賴的結(jié)合在HIF-1α的PAS區(qū),阻止HIF-1α的泛素化降解。RACK1(receptor for activated protein C kinase 1)與Hsp90競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合在HIF-1α的PAS結(jié)構(gòu)域,從而增加 HIF-1α的降解。17-AAG(17-allylaminogeldanamycin)是 Hsp90的抑制物,它可以阻斷Hsp90與HIF-1α的結(jié)合,促進(jìn)RACK1的結(jié)合,激活HIF-1α泛素化降解[12]。

    2 低氧反應(yīng)元件HRE

    HRE是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)節(jié)元件,由保守的HIF-1結(jié)合位點(diǎn)(HIF-1 binding site,HBS)A/GCGTG和高度可變的旁側(cè)序列組成[13]。HIF-1α亞基穩(wěn)定后向核內(nèi)轉(zhuǎn)移,與β亞基二聚化形成HIF-1結(jié)合在低氧反應(yīng)元件HRE上。與HIF通路調(diào)控相比,目前對(duì)HRE序列的特征了解還很少,只知道在低氧轉(zhuǎn)錄激活作用中HRE是最小的一個(gè)順式調(diào)節(jié)元件[14]。100多個(gè)研究表明,在有功能的HBS序列中特定核苷酸有特定的位置,也就是說HBS的核心序列呈現(xiàn)非隨機(jī)性,不一定就是 N(-3)N(-2)A/G(-1)C(1)G(2)T(3)G(4)。A在-1位置的概率是4.5倍,而T出現(xiàn)在 -3位置的概率是4.2倍[13]。有一些研究報(bào)道了HRE序列與它調(diào)控功能之間的關(guān)系,比如突變分析-2位置發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)作用按 T>G>C的順序下降。回文序列CACGTG之所以低氧誘導(dǎo)作用低可能是該序列競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合了一些抑制因子,如HIF-1β的同源二聚體。內(nèi)皮素1(endothelin-1,ET-1)的 HRE AACGTG的低反應(yīng)性也認(rèn)為HBS序列-2位置的核苷酸有重要關(guān)系[16]。

    血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游大約1 kb的5'側(cè)翼區(qū)域有286 bp的HRE。HRE區(qū)域內(nèi)存在HBS 5'ATCGTGGG3'和HIF-1結(jié)合的輔助序列(HIF-1 ancillary sequence,HAS)5'CACAG3'[16]。兩者是低氧 VEGF 轉(zhuǎn)錄激活的順式作用元件,調(diào)控VEGF在低氧條件下的轉(zhuǎn)錄。EPO基因的3'端上存在一個(gè)低氧反應(yīng)元件,HIF-1識(shí)別5'-TACGTGCT-3',特異性地結(jié)合在這個(gè)反應(yīng)元件上,調(diào)節(jié)EPO基因在低氧下的轉(zhuǎn)錄水平[3]。最近的研究發(fā)現(xiàn),人類肝癌細(xì)胞(HepG2)轉(zhuǎn)染含有類胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1(insulin-like growth factor binding protein,IGFBP-1)調(diào)控區(qū),分別暴露于20% 和1% 氧濃度24 h,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIF-1結(jié)合在斑馬魚胚胎的IGFBP-1基因調(diào)控區(qū)的HBS上。-1086/-1090處的 HBS 3'-ACGTG-5'和 -1099/-1103處HAS 3'-CAGGT-5'對(duì)于低氧誘導(dǎo)IGFBP-1的表達(dá)都是重要的[17]。HAS位于HRE上游8 bp處,在HIF-1誘導(dǎo)斑馬魚IGFBP-1的激活中是必不可少的。HAS并不是直接與HIF-1作用的,也不影響它鄰近HRE與HIF-1的結(jié)合。常氧條件存在一種核蛋白與HAS相結(jié)合,而這種物質(zhì)以及它的作用目前尚不清楚。但是,在鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中HRE是由2個(gè)鄰近的HBSs形成,在各種糖分解的酶以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體中HRE是由鄰近2或3個(gè)HBSs組成的[18]。

    一個(gè)HBS是必要的,但是不足以激活低氧反應(yīng),高度可變的旁側(cè)序列結(jié)合其它不一定與低氧有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子,使HRE調(diào)節(jié)達(dá)到頂峰,這對(duì)于增強(qiáng)低氧反應(yīng)或形成HRE的細(xì)胞特異性有重要作用[8]。在乳酸脫氫酶 A(lactate dehydrogenase A,LDHA)基因的HRE中有轉(zhuǎn)錄激活因子1和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白-1(ATF-1/CREB-1)的結(jié)合位點(diǎn)[19]。GATA 結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子2(GATA-binding transcription factor-2,GATA-2)和AP-1元件對(duì)于ET-1的高表達(dá)是必要的[20]。VEGF基因HRE中發(fā)現(xiàn)AP-1的結(jié)合位點(diǎn),在EPO基因HRE中有肝細(xì)胞核因子4(hepatic nuclear factor 4,HNF-4)的結(jié)合位點(diǎn)[21]。HRE的多樣性可能增強(qiáng)了低氧反應(yīng)性和不同組織的反應(yīng)特異性,豐富了靶基因的多樣性[18]。

    3 HIF-1在不同疾病中的作用

    HIF-1通過激活靶基因的轉(zhuǎn)錄,在低氧相關(guān)的生理狀態(tài)和病理過程中發(fā)揮作用,目前已知有70多種基因受HIF-1調(diào)節(jié)[22]。

    3.1 HIF-1在缺血誘導(dǎo)的血管生成中的作用 HIF-1的活性對(duì)于組織缺血后的恢復(fù)是十分必要的。HIF-1可以上調(diào)與血管系統(tǒng)相關(guān)蛋白的基因表達(dá),如促進(jìn)血管生成的VEGF及其受體;使血管收縮的物質(zhì),如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、ET-1 和血紅素氧化酶1(heme oxygenase-1,HO-1)等來增加血流,降低缺血損傷。在HIF-1α基因敲除的股動(dòng)脈結(jié)扎模型中,發(fā)現(xiàn)VEGF等血管生長(zhǎng)因子沒有被激活,缺血后再灌注能力降低[23]。在其它的損傷模型中也發(fā)現(xiàn),HIF-1α的促血管生成作用,包括心肌肥大、心肌梗塞、傷口愈合和視網(wǎng)膜血管再生等模型[24-26],而 HIF-2α在這些模型中的促血管生成作用并不明顯[27]。這些結(jié)果表明,HIFα尤其是HIF-1α在缺血組織中介導(dǎo)促血管生成的作用。此外,在胚胎發(fā)育中,HIF-1對(duì)胚胎血管系統(tǒng)的建立和發(fā)育也至關(guān)重要[28]。

    3.2 HIF-1在缺血后細(xì)胞代謝中的作用 在動(dòng)脈粥樣硬化疾病中,心臟、腦和肌肉這些組織都可能處于缺血狀態(tài),HIF-1的激活對(duì)它們適應(yīng)缺血起關(guān)鍵作用。HIF-1參與重建細(xì)胞代謝途徑來實(shí)現(xiàn)對(duì)心臟和腦組織的保護(hù)。因?yàn)檠踝鳛榫€粒體呼吸電子傳遞鏈的受體,低氧適應(yīng)的關(guān)鍵是將代謝途徑轉(zhuǎn)到非氧化的碳代謝和ATP產(chǎn)生途徑,如糖酵解。HIF能啟動(dòng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和LDHA來介導(dǎo)這個(gè)通路的轉(zhuǎn)換。HIF-1的另一個(gè)靶基因丙酮酸脫氫酶激酶1(pyruvate dehydrogenase kinase-1,PDK1)編碼的 PDK蛋白可以抑制乙酰輔酶A的合成,阻斷三羧酸循環(huán),降低氧消耗[29]。HIF-1缺失的細(xì)胞在低氧后ATP產(chǎn)量降低,產(chǎn)生更多的氧自由基,促使其凋亡[29]。最近的研究顯示,HIF-1的激活還能影響磷酸戊糖途徑[30],這條途徑能將糖酵解的中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為合成核苷酸的重要原料5-磷酸核糖。這些研究結(jié)果表明,HIF-1依賴的代謝通路的轉(zhuǎn)換,能促進(jìn)細(xì)胞在低氧下存活,而且HIF-1將葡萄糖代謝轉(zhuǎn)換成RNA和DNA合成所需的一個(gè)步驟,這對(duì)于低氧腫瘤細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)可能有重要意義。

    3.3 HIF-1在癌癥發(fā)生中的作用 腫瘤細(xì)胞的快速增殖導(dǎo)致血液供應(yīng)不足使腫瘤細(xì)胞經(jīng)常處于低氧環(huán)境,所以腫瘤組織中HIF通常高表達(dá)[32]。此外還有一些非低氧依賴激活HIF的途徑,比如在腎癌細(xì)胞中VHL的突變,在結(jié)腸癌中Wnt通路的突變導(dǎo)致 HIF穩(wěn)定性的提高[32]。研究顯示,HIF調(diào)節(jié)的不同靶基因在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程都有關(guān)鍵作用,包括增殖(Myc家族、IGF家族)、血管生長(zhǎng)(VEGF、EPO)、凋亡/自噬(BNIP3、NIX)、代謝(PDK1、LDHA)、DNA損傷(GADD45A)、胞內(nèi)基質(zhì)重構(gòu)(MMP1、LOX)、細(xì)胞遷移和逃逸(CXCR4)[32]。然而,不同的HIFα亞基在腫瘤發(fā)生中有不同的功能,在VHL敲除的細(xì)胞研究中顯示,可能是HIF-2α而不是HIF-1α對(duì)于腫瘤發(fā)生是必需的[32],一種可能的解釋是 HIF-1α 抑制了 Myc的功能[33]。另外,低氧HIF-1α能與p53結(jié)合,誘導(dǎo)p53的穩(wěn)定和細(xì)胞凋亡[34]。相反,HIF-2α間接抑制p53的活性而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射和化學(xué)物質(zhì)的抵抗[35]。目前以HIF為靶點(diǎn)的研究給癌癥治療提供了新的策略。

    3.4 HIF-1在細(xì)胞自噬中的作用 低氧(氧濃度<3%)和缺氧(氧濃度<0.1%)都能誘導(dǎo)細(xì)胞的自噬甚至是凋亡,然而這兩種情形有不同的分子機(jī)制。低氧引起的自噬是HIF依賴的途徑,而缺氧引起的自噬則是非HIF依賴的途徑[36-37]。在低氧下(氧濃度1% ~3%),HIF 激活BNIP3和NIX(BNIP3L)的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而抑制Beclin1和Bcl-2的功能[38],導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。另外,位于線粒體外膜的NIX表達(dá)WXXL基序,其被LC3識(shí)別并結(jié)合,導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生自噬。BNIP3的轉(zhuǎn)錄還可以被轉(zhuǎn)錄因子FOXO3激活,而FOXO3和HIF共同被Sirt1所調(diào)節(jié)[39]。

    3.5 HIF-1在炎癥反應(yīng)中的作用 發(fā)生炎癥的時(shí)候,局部血管通透性增強(qiáng),導(dǎo)致更多的免疫細(xì)胞到達(dá)炎癥部位。因?yàn)檠鳒p慢,炎癥細(xì)胞和抗原耗氧量增加導(dǎo)致炎癥部位形成局部低氧環(huán)境。在關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈硬化和自身免疫性疾病患者的相應(yīng)炎癥部位都發(fā)現(xiàn)了低氧環(huán)境和HIF的激活[40]。免疫細(xì)胞對(duì)低氧的應(yīng)答和 NF-κB信號(hào)通路密切相關(guān)。在巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和一些非免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),HIF可以激活NF-κB[40]。低氧可以抑制 PHD1的活性,導(dǎo)致IKK的激活,進(jìn)而磷酸化IκB,解離出的NF-κB導(dǎo)致下游基因的轉(zhuǎn)錄激活,如炎癥因子[41]。在巨噬細(xì)胞中NF-κB直接調(diào)節(jié)HIF-1α的轉(zhuǎn)錄。缺乏IKK的巨噬細(xì)胞即使在低氧下也不能形成穩(wěn)定的HIF-1α蛋白,但是,只有NF-κB的激活同樣不能使HIF-1α穩(wěn)定,這些結(jié)果顯示,HIF-1α的激活需要NF-κB和低氧的共同調(diào)節(jié)。而HIF-2α 在低氧下的激活則不需要 IKK[42]。缺乏HIF-1的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出遷移能力降低,吞噬細(xì)菌能力減弱,炎性細(xì)胞因子的分泌降低。

    3.6 HIF-1在機(jī)體系統(tǒng)性低氧中的作用 除了上述病理狀態(tài)下的低氧或缺氧,HIFα在機(jī)體的生理低氧狀態(tài)中也發(fā)揮重要作用,如進(jìn)入高原或者劇烈運(yùn)動(dòng)后,造血器官通過增加紅細(xì)胞數(shù)目來增加血液的攜氧能力,而這個(gè)過程是由HIFα的靶基因EPO所介導(dǎo)的[43-44]。人和小鼠上的研究表明,成年個(gè)體EPO水平和造血能力受PHD-2/VHL/HIF-2α通路調(diào)節(jié)。家族性紅細(xì)胞增多癥是一種血紅蛋白和紅細(xì)胞異常增多的遺傳病,研究表明,這種疾病是由于VHL發(fā)生突變使HIF-1α不能在常氧下降解,從而激活EPO導(dǎo)致的[44]。最近,關(guān)于世居高原的藏族人和漢族人的基因組研究發(fā)現(xiàn)了PHD-2/VHL/HIF-2α 通路的進(jìn)化[45-47],等位基因 SNP的顯著差異發(fā)生在PHD-2和HIF-2α基因上,或者是靠近這些基因的位置。由此推測(cè),藏族人的PHD-2和HIF-2α受到青藏高原物理環(huán)境的選擇壓力而產(chǎn)生了突變,賦予藏人適應(yīng)青藏高原的能力。最直接的表現(xiàn)就是藏族人對(duì)慢性高原病有強(qiáng)的抵抗力,而慢性高原病的發(fā)生與低氧靶基因EPO介導(dǎo)的造血能力提高有關(guān)。青藏高原動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠的比較研究發(fā)現(xiàn),低氧激活小鼠肝臟HIF-1α高表達(dá),但沒有激活高原屬兔和根田鼠肝臟HIF-1α表達(dá),而低氧靶基因IGF-1、IGFBP-1和LDH轉(zhuǎn)錄展示出“多模式化”調(diào)節(jié)方式[48],高原動(dòng)物青海湖裸鯉HIF-1α進(jìn)化速率分析發(fā)現(xiàn),低溫因素對(duì)HIF-1α進(jìn)化的影響大于低氧因素對(duì)其影響,其靶基因Glut1的轉(zhuǎn)錄受低氧調(diào)節(jié),表現(xiàn)出組織特異性差異,在低氧下腦和肝臟Glut1 mRNA表達(dá)明顯比肌肉和心臟低[49]。

    圖1 低氧信號(hào)通路和Notch、Myc信號(hào)通路的交叉調(diào)節(jié)Fig.1 Hypoxia signaling pathways crosstalk with Notch and Myc pathways

    4 HIF信號(hào)通路和其它信號(hào)通路的相互調(diào)節(jié)

    信號(hào)通路的相互調(diào)節(jié)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn),也是細(xì)胞對(duì)不同的外部信號(hào)應(yīng)答的重要方式。研究表明,Myc和Notch信號(hào)通路對(duì)低氧反應(yīng)通路有調(diào)節(jié)作用(圖1)。Myc轉(zhuǎn)錄因子家族在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡和代謝中有關(guān)鍵作用。Myc基因的過度表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增殖[50]。Myc和細(xì)胞低氧反應(yīng)的相互調(diào)節(jié)通路至少有3條。首先,低氧激活HIF-1α后通過下調(diào)Myc靶基因抑制 Myc,導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯[51]。第二,HIF-1α參與低氧抑制的細(xì)胞周期及DNA修復(fù)相關(guān)的基因表達(dá),通過在Myc激活的啟動(dòng)子區(qū)競(jìng)爭(zhēng)MYC的結(jié)合位點(diǎn),從而抑制MYC的反式激活[52]。第三,低氧依賴的MXI1激活可能負(fù)性調(diào)節(jié)MYC[53]。MXI1是一個(gè)潛在的腫瘤抑制因子,通過與轉(zhuǎn)錄抑制蛋白及MYC的伴侶分子MAX相互作用來抑制MYC,從而抑制MYC-MAX異二聚體復(fù)合物表達(dá)。HIF-1α和HIF-2α都可以誘導(dǎo)MXI1抑制MYC的活性。HIF-2α還可以與MAX作用,激活MYC基因的轉(zhuǎn)錄活性,從而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)[33]。

    低氧的細(xì)胞反應(yīng)和Notch通路的相互調(diào)節(jié)同樣復(fù)雜,并且存在于多個(gè)層次。首先,低氧通過上調(diào)Notch配體DLL1和DLL4轉(zhuǎn)錄水平,增強(qiáng)Notch信號(hào)[54]。其次,HIF-1α 和 Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(Notch ICD)之間可以發(fā)生直接作用。HIF-1α被募集到Notch ICD的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物上,結(jié)合Notch相應(yīng)的啟動(dòng)子來激活Notch靶基因[52]。HIF-1α和 Notch ICD的相互作用可能是低氧穩(wěn)定Notch ICD的基礎(chǔ)。第三,F(xiàn)IH-1不僅使HIF-1α羥基化也使Notch ICD羥基化[55]。FIH-1抑制 Notch信號(hào),相比于 HIF-1α,F(xiàn)IH-1更容易與Notch ICD結(jié)合,因此影響了FIH-1介導(dǎo)的 HIF-1α 轉(zhuǎn)錄活性的抑制[56]。

    綜上所述,低氧可以出現(xiàn)在很多生理和病理過程中,HIF-1在細(xì)胞、組織和器官的低氧損傷和適應(yīng)過程中有關(guān)鍵的調(diào)控作用。目前很多研究針對(duì)HIF-1蛋白穩(wěn)定性的調(diào)節(jié),關(guān)于HIF-α蛋白質(zhì)翻譯后修飾如何影響DNA結(jié)合、轉(zhuǎn)錄以及與其它相關(guān)蛋白間的相互作用,以及低氧信號(hào)轉(zhuǎn)錄的精確過程尚待進(jìn)一步研究。

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