l-薄荷醇的合成研究進(jìn)展

鄭昌戈，劉煊業(yè)，喻曉蔚，徐 巖

（1 江南大學(xué)化學(xué)與材料工程學(xué)院，江蘇 無錫 214000；2 江南大學(xué)生物工程學(xué)院，江蘇 無錫 214000）

進(jìn)展與述評

l-薄荷醇的合成研究進(jìn)展

鄭昌戈1，劉煊業(yè)1，喻曉蔚2，徐 巖2

（1江南大學(xué)化學(xué)與材料工程學(xué)院，江蘇 無錫 214000；2江南大學(xué)生物工程學(xué)院，江蘇 無錫 214000）

介紹了l-薄荷醇的性質(zhì)、應(yīng)用與最近幾年國內(nèi)市場對l-薄荷醇的需求情況。著重闡述了4條l-薄荷醇合成路線及其研究進(jìn)展。4條路線分別是：經(jīng)由香茅醛、經(jīng)由l-薄荷酮、經(jīng)胡薄荷酮和經(jīng)百里酚合成l-薄荷醇，香茅醛、l-薄荷酮、胡薄荷酮和百里酚在路線中可作為起始原料或中間產(chǎn)物。其中，以月桂烯經(jīng)香茅醛合成l-薄荷醇以及由百里酚直接合成l-薄荷醇的路線，目前已實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。l-薄荷醇的合成大多需要以天然產(chǎn)物為原料，價格較高。而以百里酚等石化產(chǎn)品為原料的合成路線雖較短，但得到的異構(gòu)體較多，l-薄荷醇的收率相對較低。松節(jié)油作為可再資源，來源廣泛，價廉易得，以其為原料的合成路線將具有的潛在的應(yīng)用價值。

l-薄荷醇；合成；蒎烯；松節(jié)油

薄荷醇，俗名薄荷腦，學(xué)名 5-甲基-2-異丙基-環(huán)己醇，具有3個手性中心，因而有8種立體異構(gòu)體。在 8種異構(gòu)體（圖 1）中，l-薄荷醇除具有新鮮透發(fā)帶刺激性的甜味，還有強(qiáng)烈的清涼作用，工業(yè)價值最大[1]。由于l-薄荷醇獨特的香味和很強(qiáng)的清涼作用，它在食品、飲料、日用化工、化妝品、香煙、醫(yī)藥中被廣泛應(yīng)用[2]。傳統(tǒng)的l-薄荷醇來源于薄荷的提取物——薄荷油。在薄荷油中，l-薄荷醇的含量為62%～87%，此外，還含有薄荷酮、異薄荷酮、胡薄荷酮、胡椒酮、胡椒烯酮等[3]。

近年來國內(nèi)市場對薄荷醇的需要日益增長。據(jù)中國薄荷業(yè)協(xié)會介紹，2006年以后，國內(nèi)薄荷產(chǎn)業(yè)開始快速發(fā)展，連續(xù)4年的市場供給增長率在100%以上，但是依然無法滿足國內(nèi)的市場需求[4]。2007年中國薄荷腦的進(jìn)口量是上一年的 2倍，由 3738噸上漲到 7247噸[5]。2009年國內(nèi)薄荷市場需求在100億元左右[4]。由于天然提取的薄荷醇的已無法滿足市場日益旺盛的需求，開發(fā)新的合成方法生產(chǎn)l-薄荷醇的經(jīng)濟(jì)意義日漸增大。

圖1 薄荷醇的8種異構(gòu)體

1 經(jīng)由香茅醛合成l-薄荷醇

1.1 由香茅醛直接合成l-薄荷醇

香茅油又稱香草油，由香茅的全草經(jīng)蒸汽蒸餾得到，主要成分是香茅醛、香葉醇和香茅醇。國內(nèi)香茅油的產(chǎn)量從2003年的2000噸降至2006年的500噸[6]。目前香茅油的價格約為每千克 150元。香茅醛是我國南方廣西、福建等地生產(chǎn)的檸檬桉葉油和香茅油等植物精油的主要成分之一[7]。香茅油中含有 30%～40%的d-香茅醛 1。通過亞硫酸氫鈉加成或減壓分餾，將d-香茅醛1從香茅油中分離出來后，經(jīng)路易絲酸催化環(huán)化反應(yīng)生成異胡薄荷醇 2，再經(jīng)催化加氫、精餾、冷凍、結(jié)晶，即得l-薄荷醇3（圖 2）。也可由d-香茅醛直接一步制備l-薄荷醇，Nie等[8]以Zr-beta & 5% Ni為催化劑還原香茅醛，在氫氣壓力為2 MPa條件下，反應(yīng)22 h，l-薄荷醇的收率為83%。Rocha等[9]在35 bar的氫氣壓力下，使用5% Pd-PW催化香茅醛，l-薄荷醇收率為75.4%～78.2%。相對而言，由d-香茅醛經(jīng)異胡薄荷醇得到l-薄荷醇的方法較為成熟，產(chǎn)率較高。由d-香茅醛直接一步制備l-薄荷醇的產(chǎn)率還有進(jìn)一步提升的空間。

圖2 由香茅醛合成l-薄荷醇

1.2 經(jīng)香茅醛合成l-薄荷醇

由于天然香茅醛產(chǎn)量有限，因此通常是由其它來源廣泛的天然產(chǎn)物先制備香茅醛，再經(jīng)香茅醛合成得到l-薄荷醇。由月桂烯、松節(jié)油為原料合成香茅醛進(jìn)而合成l-薄荷醇的途徑見圖3。

1.2.1 以月桂烯為原料

圖3 由月桂烯、d-檸檬烯、松節(jié)油為原料合成香茅醛進(jìn)而合成l-薄荷醇

月桂烯存在于月桂油、馬鞭草油、忽布油等精油中。但月桂烯主要來源于松節(jié)油的熱異構(gòu)[10]。高砂公司生產(chǎn)l-薄荷醇合成路線為：以月桂烯4為原料，與二乙基胺基鋰反應(yīng)得到N,N-二乙基香葉基胺5；5在配合物BINAP-Ru（Ⅱ）不對稱催化加氫條件下得到香茅醛烯胺6；6酸解得到香茅醛（圖3）；香茅醛經(jīng)路易斯酸催化下經(jīng)關(guān)環(huán)反應(yīng)生成異胡薄荷醇，最后經(jīng)加氫反應(yīng)還原得到l-薄荷醇[11]。

1.2.2 以d-檸檬烯為原料

d-檸檬烯7廣泛存在于天然植物中，它是除α-蒎烯外，分布最廣的萜烯。d-檸檬烯主要存在于柑桔油、檸檬油、甜橙油、白檸檬油、青檸檬油、柚子油，佛手油和欖香樹脂等精油中[12]。

第一步，d-檸檬烯經(jīng)氧化生成異薄荷二烯酮8。Zhao等[13]開發(fā)出將化合物的烯丙位氧化為羰基的PhI(OAc)2、t-BuOOH催化體系，溶劑為乙醚，溫度0～20 ℃，反應(yīng)5～12 h，收率可達(dá)到85%。Shing等[14]以Mn3O(OAc)9為催化劑，t-BuOOH為助催化劑，反應(yīng)溫度 30～40 ℃，烯酮的收率最高可達(dá)到99%。但缺點是反應(yīng)時間較長，約40 h。Breton等[15]則以 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO）、2,6-二甲基吡啶為催化體系，其烯烴氧化為烯酮的收率可達(dá)到96%。第二步，8還原生成l-異胡薄荷醇。Yadav等[16]使用面包酵母還原異薄荷二烯酮得到l-異胡薄荷醇，反應(yīng) 14 h，轉(zhuǎn)化率為50%，ee值達(dá) 90%。第三步，l-異胡薄荷醇經(jīng)加氫還原得到l-薄荷醇（圖4）。

此合成路線簡潔，原料價廉易得，有較高的工業(yè)應(yīng)用價值。

1.2.3 以松節(jié)油為原料

松節(jié)油是世界上產(chǎn)量最大、價格最便宜的精油。我國每年可產(chǎn)約8萬噸松節(jié)油和60萬噸松香，居世界第一位[17]。松節(jié)油的主要組分是α-蒎烯和β-蒎烯，兩者的總含量通常都在90%以上[18]。

第一步，蒎烯9，10經(jīng)加氫還原生成蒎烷11。由于順式蒎烷比反式蒎烷容易發(fā)生熱異構(gòu)反應(yīng)而生成二氫月桂烯，因而產(chǎn)物中順式蒎烷的比例應(yīng)盡可能高。Sun等[19]使用催化劑 NiP/α-Al2O3還原蒎烯，反應(yīng)溫度為150 ℃，氫氣壓力400 psig[1 psig= 68194.8 Pa (表壓)]，轉(zhuǎn)化率近100%，其中順式蒎烷∶反式蒎烷≈28∶1。徐之雒等[20]用硼化鎳還原α-蒎烯，轉(zhuǎn)化率近 100%，順式蒎烷的選擇性為 98.3%。第二步，通過蒎烷的熱異構(gòu)反應(yīng)得到二氫月桂烯。Lemee等[21]報道在900 ℃和0.05 mmHg（1 mmHg=133.322 Pa）的壓力條件下，以SiO2裂解管裂解順式蒎烷，二氫月桂烯的收率為82%。第三步，將11氧化為香茅醛12。Brown等[22]報道，通過烯烴與硼化試劑的反應(yīng)生成烷基硼，再使用氯鉻酸吡啶鎓鹽氧化烷基硼得到醛，最高收率為 89%。據(jù) Yates[23]報道，用N-甲基-N-氧化嗎啉（TPAP-NMO）氧化烷基硼生成醛酮的收率最高可達(dá)98%。第四步，12經(jīng)還原反應(yīng)關(guān)環(huán)生成13（圖4）。13的混合物經(jīng)酶分離可得到l-薄荷醇。

圖4 由l-薄荷酮合成l-薄荷醇

目前對這條路線的研究有很多。此路線的優(yōu)點是，其各個步驟的收率較高，原料價格低廉。缺點是有約一半的d-薄荷醇副產(chǎn)物。

2 經(jīng)由l-薄荷酮合成l-薄荷醇

2.1 由l-薄荷酮直接合成l-薄荷醇

l-薄荷酮與l-薄荷醇結(jié)構(gòu)相近，作為起始原料一直被用于合成l-薄荷醇。在天然薄荷油中，l-薄荷酮14的含量通常為30%。將14溶于無水乙醚或無水乙醇使之還原，或經(jīng)金屬鈉液氨溶液還原，即生成l-薄荷醇與d-異薄荷醇的混合物。由堿金屬還原l-薄荷酮和d-異薄荷酮，l-薄荷醇的選擇性可達(dá)98.6%[24]。Bahia 等[25]以 Al-isopropoxydiisobutylalane為催化劑，二氯甲烷為溶劑，還原得到薄荷酮，薄荷醇的收率為 77%，其中 99%的羥基為平伏鍵。Ravichandran等[26]使用硼氫化鈉和β-環(huán)糊精還原左旋薄荷酮，l-薄荷醇的收率為81.7%（圖4）。

2.2 經(jīng)l-薄荷酮合成l-薄荷醇

2.2.1 以β-水芹烯為原料

β-水芹烯15在檜屬和松屬植物中含量較多，在水芹和灌木柴胡中也有存在，我國某些松樹如濕地松、云南松松脂單萜中β-水芹烯水芹烯含量可達(dá)10%。美國巴哈馬加勒比松松節(jié)油中β-水芹烯含量高達(dá)50%～60%。

美國原SCM化學(xué)品公司，開發(fā)出一條從β-水芹烯生產(chǎn)l-薄荷醇的工藝路線，β-水芹烯先經(jīng)氯化氫加成，而后在乙酸鹽中進(jìn)行烯丙基重排反應(yīng)，生成乙酸對孟烯-1-醇酯17，再經(jīng)皂化和氧化生成（-）-胡椒酮18，然后18經(jīng)氧化生成（-）-薄荷酮19（圖5），最后經(jīng)還原反應(yīng)生產(chǎn)l-薄荷醇（圖 5）[27]。此路線合成步驟太長，目前不具備經(jīng)濟(jì)意義。β-水芹烯通過氯化氫加成也生成 16，而后可由本文下述

圖5 經(jīng)l-薄荷酮合成l-薄荷醇

2.2.2節(jié)中Ohloff的方法合成l-薄荷醇。

2.2.2 以α-水芹烯為原料

α-水芹烯20（圖5）廣泛存在于多種揮發(fā)油中，如桉樹油、大茴香油、小茴香油、肉桂葉油、橙皮油、肉豆蔻、胡椒、當(dāng)歸、百里香、月桂油、欖香油和松節(jié)油等。α-水芹烯常用作溶劑。

Ohloff等報道通過氯化氫對α-水芹烯的加成生成水芹烯氫氯化物21，再使用不穩(wěn)定的鉻酸酯氧化水芹烯氫氯化物，得到辣薄荷酮22（圖5）[27]。而后使用手性催化劑將22還原得到l-薄荷酮，再由本文前述2.2.1節(jié)中的方法即可到的l-薄荷醇。Maux等[28]報道用 HRuCl(TBPC)2還原消旋的辣薄荷酮等，得到ee值為43.5%的左旋薄荷酮。

3 經(jīng)胡薄荷酮合成l-薄荷醇

圖6 經(jīng)胡薄荷酮合成l-薄荷醇

異亞丙基丙酮 24和丁烯酮 25為石化工業(yè)產(chǎn)品。異松油烯28是生產(chǎn)松油醇時的副產(chǎn)物，通過精制獲得。此路線（圖 6）合成l-薄荷醇可使用異亞丙基丙酮24和丁烯酮25為原料，也可使用天然物異松油烯 28為原料。前者方法為，使用過量的異亞丙基丙酮和丁烯酮，經(jīng)濃堿催化縮合得到胡薄荷烯酮26。陳旭敏等報道以BaO為催化劑，通過異亞丙基丙酮與丁烯酮的反應(yīng)，可得到胡薄荷烯酮[24]。后者方法可以參見前述1.2.2中的d-檸檬烯的氧化反應(yīng)進(jìn)展。兩者路線的第二步為胡薄荷烯酮生成（+）-胡薄荷酮27（圖6）。Ohshima等[29]報道以Rh(cod)2OTf- DTBM-SEGPHOS為催化劑，不對稱催化還原胡薄荷烯酮，（+）-胡薄荷酮的收率為85.2%，ee值為98%，底物與催化劑比值為50000∶1。而后用[RuCl2(PPh3)2(propanediamine)]還原（+）-胡薄荷酮，得到（-）-胡薄荷醇，收率為 98%，底物與催化劑比值為19900∶1。最后用[Ru(OCOPh)2(dppe)]還原（-）-胡薄荷醇得到l-薄荷醇，收率為 95%。Moglie等[30]報道以四氫呋喃為溶劑，在室溫下，用FeCl2·4H2O、鋰和 4,4’-di-tert-butylbiphenyl 組合催化還原右旋胡薄荷酮，一步反應(yīng)生成l-薄荷醇，收率為75%。以異亞丙基丙酮和丁烯酮為原料合成l-薄荷醇，充分地利用了化工原料，符合當(dāng)前化工發(fā)展的趨勢，經(jīng)濟(jì)潛力巨大。

4 經(jīng)百里酚合成l-薄荷醇

4.1 以工業(yè)品間甲苯酚為原料

間甲苯酚 29主要來源于煤焦油、頁巖焦油、木焦油和石油裂解焦油。此路線（圖 7）由德之馨公司開發(fā)，是以間甲苯酚為原料，在路易斯酸催化條件下，與丙烯反應(yīng)生成百里酚30，再經(jīng)加氫還原，得到含 8種手性異構(gòu)體的薄荷醇混合物31。通過精餾分離得到d,l-薄荷醇后，經(jīng)酯化，重結(jié)晶，分離得到d,l-薄荷醇酯，再經(jīng)分離還原得到l-薄荷醇[24]。

圖7 經(jīng)百里酚合成l-薄荷醇

該路線中各步反應(yīng)也有新的進(jìn)展。Amandi等[31]報道以γ-Al2O3為催化劑，通過29與異丙醇的反應(yīng)生成百里酚，百里酚的收率為72%。Shanmugapriya等[32]報道在 300℃條件下，使用中孔分子篩Al-MCM-41（Si/Al = 55和 104）作催化劑，通過29與乙酸異丙酯的反應(yīng)生成百里酚，29的轉(zhuǎn)化率為80.9%，其中百里酚的選擇性為83.7%。Ravi等[33]報道使用β-環(huán)糊精和銠/氧化鋁催化百里酚加氫還原，d,l-薄荷醇的選擇性為81.7%。

4.2 以α-蒎烯為原料經(jīng)間甲苯酚合成

松節(jié)油中α-蒎烯的含量通常為60%～90%。該路線第一步為，通過α-蒎烯的氧化反應(yīng)生成馬鞭烯酮33。Allal等[34]以CuCl2為催化劑，反應(yīng)溫度為80℃，在通氧氣的條件下，使用叔丁基過氧化氫，氧化α-蒎烯生成馬鞭烯酮，收率為 78%。此步的氧化方法見本文前述 1.2.2中d-檸檬烯的氧化進(jìn)展。第二步，馬鞭烯酮的熱異構(gòu)。張衛(wèi)民[35]報道使用3?微球，在270 ℃條件下裂解馬鞭烯酮，百里酚的收率為65.3%（圖7）。后續(xù)步驟同本文4.1節(jié)。

5 其 它

也可由α-水芹烯34（圖8）氧化為烯酮35，再還原為薄荷醇異構(gòu)體，但目前還沒有完整路線的報道。

圖8 α-水芹烯經(jīng)氧化與還原反應(yīng)合成l-薄荷醇

6 展 望

我國植物資源豐富，種植有大量的松樹、柑桔樹、檸檬樹和橙樹，因而蒎烯和檸檬烯每年的產(chǎn)量都非常大。設(shè)計開發(fā)利用這些可再生資源生產(chǎn)精細(xì)化學(xué)品是當(dāng)前化學(xué)工業(yè)發(fā)展的重要方向，環(huán)境和經(jīng)濟(jì)意義重大。蒎烯和檸檬烯與薄荷醇的結(jié)構(gòu)有相似的結(jié)構(gòu)單元，開發(fā)以蒎烯和檸檬烯為原料合成l-薄荷醇的路線具有非常好的理論和現(xiàn)實意義。

由于l-薄荷醇有3個手性中心，l-薄荷醇的合成可能會涉及到手性中心的轉(zhuǎn)化，也將更多的涉及到手性技術(shù)和酶催化分離技術(shù)。目前大部分的手性催化劑還過于昂貴，因而開發(fā)出高效、價廉的手性催化劑也將是今后的研究重點。

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Progress in synthesis ofl-menthol

ZHENG Changge1，LIU Xuanye1，YU Xiaowei2，XU Yan2
（1School of Chemical and Materials Engineering，Jiangnan University，Wuxi 214000，Jiangsu，China；2School of Biotechnology，Jiangnan University，Wuxi 214122，Jiangsu，China）

The properties，applications and recent market demand ofl-menthol are reviewed. Recent advances of four synthetic routes ofl-menthol are presented. These routes start from citronellal，l-menthone，pulegone and thymol respectively. The one from citronella or thymol is already industrialized.l-menthol synthesis usually starts from inexpensive natural products. The one from thymol has the least step number，but suffers from more isomers and lower yield ofl-menthol.Synthesis ofl-menthol from cheap and renewable turpentine shows the potential in industrial application.

l-menthol；synthesis；pinene；turpentine

TQ 65

A

1000–6613（2011）10–2276–06

2010-11-24；修改稿日期2011-06-16。

國家高科技發(fā)展計劃（2008AA10Z304）。

及聯(lián)系人：鄭昌戈，男，博士，副教授。E-mail cgzheng@jiangnan.edu.cn。